顧雯靚 牛曉亞

民航總醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100123

痛風(fēng)是由于長期的高尿酸血癥致使單鈉尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)腔等軟組織間隙沉積引起的全身性炎癥疾病，病理基礎(chǔ)主要是嘌呤代謝紊亂和炎癥小體激活。其中痛風(fēng)急性發(fā)作期多表現(xiàn)為快速發(fā)生的嚴(yán)重疼痛和關(guān)節(jié)腫脹，多在6～12 h內(nèi)達到高峰，大多為晶體性炎癥反應(yīng)[1]。目前研究表明痛風(fēng)急性發(fā)作期的病理機制與機體免疫炎癥調(diào)節(jié)相關(guān)，包括炎癥小體介導(dǎo)的調(diào)控作用和炎性細(xì)胞因子的激活[2]。因此，阻斷炎癥因子的釋放對于痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療具有重要臨床意義。目前痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療以糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥或秋水仙堿為主，存在胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)中草藥提取物干預(yù)痛風(fēng)急性發(fā)作效果顯著，可彌補傳統(tǒng)西藥毒副作用大的缺陷[4]?，F(xiàn)本文對具有阻斷炎癥因子釋放作用的中草藥及其單藥提取物進行綜述，以期為臨床治療痛風(fēng)急性發(fā)作提供參考。

1 解表藥

1.1 葛根—葛根素

葛根為豆科植物野葛的干燥根，具有解肌退熱、透疹、生津止渴、升陽止瀉的功效。葛根素是豆科植物野葛或甘葛藤的主要活性成分，屬于異黃酮類化合物。動物實驗證實葛根素能夠抑制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(acute gouty arthritis，AGA)模型大鼠Toll樣受體4(TLR4)-核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)炎癥信號通路，減少關(guān)節(jié)腔中白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的釋放，使關(guān)節(jié)滑膜組織TLR4、NF-κB表達量減少，進而減輕大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)[5]。另有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，以葛根素為配體，以稀有金屬為配位中心，通過控制反應(yīng)條件設(shè)計合成葛根素-釓配合物和葛根素-釹配合物，這兩種物質(zhì)均對大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)腫脹具有抑制作用，其中葛根素-釓配合物能夠降低急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清、肝臟及滑膜中的前列腺素E2(PGE2)、IL-1β和TNF-α水平，抗炎作用強于葛根素。

2 清熱藥

2.1 黃芩—黃芩苷

黃芩是唇形科黃芩屬多年生草本植物，以根入藥，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎的功效。黃芩苷是從黃芩根中提取分離的一種黃酮類化合物，具有抑制黃嘌呤氧化酶活性、抗急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用。文學(xué)平等[8]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷各劑量組均對痛風(fēng)急性發(fā)作期大鼠的關(guān)節(jié)腫脹具有顯著抑制作用，其中黃芩苷高劑量組大鼠血清IL-1β、IL-18含量顯著降低，且組織病理學(xué)觀察顯示黃芩苷組和秋水仙堿組大鼠踝關(guān)節(jié)炎性細(xì)胞浸潤減少，提示黃芩苷有望成為抑制AGA的有效藥物。

2.2 土茯苓—土茯苓總黃酮

土茯苓為百合科植物光葉菝葜的干燥根莖，具有解毒除濕去熱、通利關(guān)節(jié)的功效。金曉敏等[9]研究發(fā)現(xiàn)土茯苓總黃酮提取物能夠顯著降低痛風(fēng)急性發(fā)作期小鼠踝關(guān)節(jié)的腫脹程度，并且能降低滑膜組織中IL-1β、IL-6、TNF-α的水平以及核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(ASC)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(caspase-1)等含量，進而得出土茯苓總黃酮具有抗痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎作用的結(jié)論，其作用機制與抑制NLRP3炎性小體軸有關(guān)。

2.3 黃花蒿—青蒿素

黃花蒿是雙子葉植物綱、菊科、蒿屬一年生草本植物，含揮發(fā)油，并含青蒿素、黃酮類化合物，具有清熱解暑、截瘧涼血的功效。從黃花蒿中提取的青蒿素已被證實是有效的抗瘧疾藥物。近年來有研究發(fā)現(xiàn)青蒿素在調(diào)節(jié)炎癥性疾病中具有重要作用。有學(xué)者采用單鈉尿酸鹽(MSU)晶體誘導(dǎo)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型，發(fā)現(xiàn)青蒿素所處理的巨噬細(xì)胞NLRP3、caspase-1和IL-1β表達明顯抑制，揭示青蒿素通過顯著抑制Nima相關(guān)蛋白激酶7(NEK7)在NLRP3通路中的激活達到減少炎癥活動的作用[10]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)青蒿素對脂多糖(LPS)和MSU晶體刺激的巨噬細(xì)胞內(nèi)K+的流出有抑制作用，其可抑制MSU晶體誘導(dǎo)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎小鼠的足踝腫脹。

2.4 黃連—黃連堿

黃連為毛茛科、黃連屬多年生草本植物，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效。而黃連堿是中藥黃連的特征性成分。現(xiàn)代研究證實黃連堿具有抗炎作用。研究[11]發(fā)現(xiàn)黃連堿是最有效的caspase-1抑制劑，其通過抑制caspase-1阻斷NLRP3炎癥反應(yīng)活化發(fā)揮治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用。此外黃連堿還可通過阻斷NLRP3炎癥小體的激活，阻止LPS介導(dǎo)IL-1β的產(chǎn)生以及MSU誘導(dǎo)的小鼠足踝腫脹。

3 瀉下藥

3.1 大黃—大黃酸

大黃蓼科植物掌葉大黃、唐古特大黃或藥用大黃的根莖，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃的功效。大黃酸是中藥大黃的主要成分之一。大黃酸是雙醋瑞因的主要生物活性代謝物，已被批準(zhǔn)用于治療骨關(guān)節(jié)炎，具有良好的安全性。董曉琴[12]研究發(fā)現(xiàn)大黃酸能降低大鼠血清肌酐、尿素氮、尿酸和黃嘌呤氧化酶含量，并對IL-6、TNF-α和PEG2等炎癥因子具有抑制作用；同時大黃酸還能減輕果糖誘導(dǎo)的腎臟顯微結(jié)構(gòu)的改變和炎癥細(xì)胞的侵蝕。國外也有研究表明大黃酸具有抑制caspase-1蛋白酶活性和IL-1藥理活性的作用，其通過干擾NLRP3多蛋白復(fù)合物的形成，抑制caspase-1蛋白酶活性和IL-1的產(chǎn)生，進而發(fā)揮治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用[13]。

4 利水滲濕藥

4.1 萆薢—萆薢總皂苷

萆薢為薯蕷科植物綿萆薢及粉背薯蕷的干燥根莖，具有利濕去濁、祛風(fēng)除痹的功效。王璐等[14]研究發(fā)現(xiàn)萆薢總皂苷通過抑制NALP3炎性體的裝配與激活，達到抑制炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-18)分泌的目的，發(fā)揮防治痛風(fēng)的作用。李國鶯等[15]通過對尿酸鈉誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞TLR/NF-κB信號通路的研究發(fā)現(xiàn)，萆薢總皂苷可顯著下調(diào)炎癥因子TNF-α、IL-1β的分泌，使通路關(guān)鍵蛋白TLR4、髓樣分化因子88(MyD88)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的表達明顯降低。萆薢總皂苷還能通過下調(diào)TLR4、NF-κB及Pro-IL-1β mRNA的表達，減少TNF-α、IL-1β的分泌而發(fā)揮抗炎作用。

4.2 玉米須—玉米須黃酮提取物

玉米須為禾本科植物玉蜀黍的花柱和柱頭，具有利尿消腫、清肝利膽的功效。李萍等[16]發(fā)現(xiàn)玉米須黃酮提取物可減輕急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的關(guān)節(jié)腫脹，其高、中劑量組大鼠血清血尿酸、IL-1β水平均顯著低于模型組，說明玉米須黃酮提取物能夠通過抑制白細(xì)胞介素等炎癥因子的表達，調(diào)控炎癥信號通路，減輕水腫及炎性細(xì)胞浸潤，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的炎癥癥狀。律廣富等[17]通過用玉米須總黃酮提取物預(yù)防性干預(yù)尿酸鈉誘導(dǎo)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎新西蘭家兔發(fā)現(xiàn)，玉米須總黃酮高劑量組滑膜組織炎癥明顯減輕，滑膜充血、水腫及增生不明顯，且炎性細(xì)胞浸潤較少?？梢娪衩醉毧傸S酮提取物能夠發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，且對家兔急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有改善作用。林賀等[18]研究也發(fā)現(xiàn)玉米須黃酮提取物高、中劑量組對尿酸鈉誘導(dǎo)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的踝關(guān)節(jié)腫脹均有明顯的改善，且大鼠血漿IL-1β、IL-6、TNF-α、血漿細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)及基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP-1)等水平明顯降低，關(guān)節(jié)滑膜組織的病理改變明顯改善。以上實驗均提示玉米須黃酮提取物具有較好的抗痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用。

5 活血藥

5.1 姜黃—姜黃素

姜黃為姜科植物姜黃的干燥根莖，具有破血行氣、通經(jīng)止痛的功效。姜黃素系從姜黃中提取的一種多酚類物質(zhì)?，F(xiàn)代研究已經(jīng)證實姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗感染等藥理活性，且毒性低、不良反應(yīng)少。目前研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠抑制IκBα(NF-κB的抑制蛋白)的降解，抑制NF-κB信號通路的激活，從而減少NF-κB信號通路下游的IL-1β、IL-6、TNF-α、環(huán)氧化酶-2(COX-2)、PGE2等炎癥因子的表達。同時姜黃素還可以通過抑制線粒體膜電位的降低、減少線粒體活性氧簇、抑制NLRP3炎癥反應(yīng)活性，保護THP-1及RAW264.7單核巨噬細(xì)胞免受MSU誘導(dǎo)的線粒體損傷。此外，腹腔注射姜黃素可減輕MSU晶體誘導(dǎo)的小鼠急性痛風(fēng)足及踝關(guān)節(jié)腫脹、減少炎性細(xì)胞浸潤并降低髓過氧化物酶(MPO)活性[19]。以上研究提示姜黃素可能有助于預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作。

6 祛風(fēng)濕藥

6.1 秦艽—秦艽醇提取物

秦艽為龍膽科植物秦艽、麻花秦艽、粗莖秦艽或秦艽的干燥根，具有祛風(fēng)濕、清濕熱、止痹痛的功效。已有研究表明，秦艽乙醇提取物能夠緩解大鼠關(guān)節(jié)炎組織損傷，降低炎癥反應(yīng)。楊彬等[20]通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)秦艽醇提取物各劑量組(0.5 g/kg、1 g/kg、2 g/kg)均可抑制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)水腫程度，并使血清TNF-ɑ、IL-1β、IL-6、丙二醛(MDA)水平均明顯降低，同時減少炎性細(xì)胞數(shù)量，升高超氧化物歧化酶(SOD)水平，下調(diào)踝關(guān)節(jié)組織中miR-34a、p53蛋白表達，上調(diào)Sirt1、Ac-p53蛋白表達，進而得出秦艽醇提取物可抑制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的結(jié)論。

6.2 虎杖—虎杖醇提取物

虎杖為蓼科、虎杖屬多年生草本植物的干燥根莖和根，具有利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛、止咳化痰的功效。馬天紅等[21]應(yīng)用虎杖醇提取物干預(yù)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型小鼠，發(fā)現(xiàn)虎杖醇提取物能夠明顯緩解小鼠踝關(guān)節(jié)腫脹度，并降低小鼠關(guān)節(jié)滑膜IL-1β、IL-6和TNF-α水平以及NLRP3/ASC/caspase-1軸的蛋白和mRNA表達。

7 補益藥

7.1 淫羊藿—淫羊藿苷

淫羊藿又名仙靈脾，為小檗科植物淫羊藿、三枝九葉草、柔毛淫羊藿或朝鮮淫羊藿的干燥葉，具有補腎陽、強筋骨、祛風(fēng)濕的功效。淫羊藿苷為淫羊藿的主要活性成分之一。李利生等[22]研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能減少急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠PGE2、TNF-α等炎癥介質(zhì)對血管內(nèi)皮細(xì)胞的刺激,緩解組織破壞和細(xì)胞損傷，還可抑制炎性介質(zhì)的合成及COX-2蛋白表達，改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠步態(tài)評分和關(guān)節(jié)腫脹。這提示淫羊藿苷可通過抑制由尿酸鹽結(jié)晶引起的炎癥反應(yīng)改善模型大鼠的急性痛風(fēng)癥狀。

8 小結(jié)與展望

中醫(yī)將痛風(fēng)歸屬于“痹癥”的范疇，并強調(diào)急性發(fā)作期的病理因素以風(fēng)、寒、濕、熱、瘀為主。因外感風(fēng)寒濕熱之邪，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)閉阻、脈絡(luò)不通而發(fā)為關(guān)節(jié)炎。因此痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療常以散寒、解熱、祛濕、化瘀為主，治療所用中藥也多圍繞清熱、祛濕、活血等范疇[23]。除了以上常見中藥及其提取物的研究，近年來還發(fā)現(xiàn)橙皮提取物(橙皮苷甲基查爾酮)[24]、綠茶提取物(表沒食子兒茶素沒食子酸酯)[25]以及白藜蘆醇[26]、芹菜籽水提取物[27]、石松乙醇提取物[28]、菊苣提取物[29]、西蘭花提取物[30]等均有抗炎作用，能在一定程度上抑制痛風(fēng)急性發(fā)作期的關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展以及中草藥分析提取技術(shù)的不斷突破，中藥及其提取物治療痛風(fēng)的機理將得到進一步明確，并將進一步提高中草藥及其提取物防治痛風(fēng)急性發(fā)作的臨床療效。