許嘯虎 王 志 鄭翠紅△

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院1中西醫(yī)結(jié)合科，2中西醫(yī)結(jié)合研究所，武漢 430030

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種以代謝和生殖障礙為特征的常見疾病，被認(rèn)為是無排卵性不孕的主要原因，影響著8%～13%的育齡期婦女[1]。PCOS患者的典型特征是月經(jīng)周期不規(guī)則、稀發(fā)排卵或無排卵和高雄激素血癥，其罹患心臟病、糖尿病和子宮內(nèi)膜癌等疾病的風(fēng)險更高[2]。由于PCOS病因及臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，發(fā)病機(jī)制尚未明確，缺乏單一有效的治療方法，因此關(guān)于PCOS的研究一直是生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的焦點(diǎn)。本學(xué)科在湖北省中醫(yī)大師黃光英教授帶領(lǐng)下，將補(bǔ)腎益氣活血法運(yùn)用于PCOS的臨床治療取得了滿意療效。近年來關(guān)于補(bǔ)腎活血法治療PCOS的相關(guān)研究日益增多，現(xiàn)本文將其作一概述，旨在給廣大從事PCOS臨床及科研工作的學(xué)者提供幫助。

1 PCOS與腎虛血瘀的關(guān)系

1.1 腎虛為本

腎為先天之本，中醫(yī)認(rèn)為人體內(nèi)各項(xiàng)生理機(jī)能的完成均需要腎氣的滋養(yǎng)，腎中精氣旺盛，充養(yǎng)五臟六腑，維持正常的生長發(fā)育。對于女性而言，腎與天癸、沖任二脈和胞宮的關(guān)系密不可分。如《素問·上古通天論》云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”。腎精充足，腎陰腎陽得以相互轉(zhuǎn)化，滋養(yǎng)天癸，沖任血海充盈，經(jīng)水應(yīng)期而至，女性正常生理周期得以持續(xù)。這充分說明了腎在女子月經(jīng)產(chǎn)生過程中的重要作用，因此《傅青主女科》有載“經(jīng)水出諸腎”，強(qiáng)調(diào)了女子月經(jīng)與腎的功能關(guān)系密切。

腎藏精，主生殖，為先天之本，即人體生長發(fā)育及生殖的根本。若腎中精氣虧虛，腎陰腎陽失衡，轉(zhuǎn)化不利，則會引起人體生長和生殖機(jī)能發(fā)育遲緩。如腎陰虧虛，沖任失養(yǎng)，血?？仗?，不能按時滿盈，則月經(jīng)過少或愆期；如腎陽不足，胞宮失于溫煦，氣化不足，胞脈失去濡養(yǎng)，或氣血凝滯則月經(jīng)遲至，或難以攝精成孕。而PCOS不孕最主要的原因是稀發(fā)排卵或無排卵，其核心機(jī)制是初級卵泡不能發(fā)育成優(yōu)勢卵泡或者卵泡膜過度增生形成卵泡閉鎖，卵子不能正常排出。而腎陰是卵泡生長發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)，能滋養(yǎng)孕卵促其生長成熟；腎陽是卵子排出的內(nèi)在動力，能鼓動卵子順利排出。因此可以說PCOS以腎虛為本[3]。

1.2 血瘀為標(biāo)

血瘀是由于各種原因?qū)е碌难哼\(yùn)行遲緩阻滯，或積結(jié)不行，或血液溢出脈管之外。女子以血為本，經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)均離不開氣血的充養(yǎng)和調(diào)護(hù)。血液運(yùn)行順暢，女子沖任二脈得養(yǎng)，則血海定期充盈，月經(jīng)如期而至。胞脈得到血液滋養(yǎng)，則能攝精成孕。PCOS患者多痰濕、氣郁或腎陽虧虛，容易引起氣血不和，血運(yùn)失常而成瘀。瘀血阻滯沖任二脈，影響胞宮、胞脈功能，便出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、量少、色暗、夾雜血塊、排卵不暢和不孕等，且B超檢查可見卵巢增大、皮質(zhì)增厚，符合血瘀證的病理特點(diǎn)[4]。清代醫(yī)家王清任針對血瘀證的病機(jī)特點(diǎn)，開拓性地運(yùn)用活血化瘀法則治療婦科疾病，創(chuàng)立了以少腹逐瘀湯為代表的活血化瘀方劑，至今仍運(yùn)用于PCOS的臨床治療；這也從側(cè)面說明了PCOS存在血瘀致病的因素。

1.3 腎虛血瘀是PCOS的重要病機(jī)

腎藏精，主生殖，系胞脈，為氣血之根。血的生化有賴于腎中精氣的氣化，腎氣不足，癸水不充，血海空虛，則精血生化乏源而致血虛、血瘀；血的循行有賴于腎中元?dú)獾耐苿樱I氣虛則無力推動血行而停滯成瘀；腎陰虛則內(nèi)生虛熱，煎灼陰血而成瘀；腎陽虛則血脈失于溫通，血行遲滯而為瘀。而血瘀阻滯經(jīng)脈，又會反過來妨礙腎的功能，導(dǎo)致腎精不足，沖任虧虛，胞脈失養(yǎng)，卵子排出不暢，難以攝精成孕。腎虛與血瘀相互影響，虛實(shí)夾雜，臨床上PCOS臨床表現(xiàn)多有月經(jīng)后期、閉經(jīng)、腰膝酸軟、怕冷畏寒等腎虛癥狀，又多夾痰濕、氣郁、脾虛，容易引起氣機(jī)阻滯，血運(yùn)失常，久而成瘀，導(dǎo)致生殖功能下降。因此，可以說腎虛血瘀是PCOS的重要病機(jī)[5]。

1.4 補(bǔ)腎活血是防治PCOS的重要策略

補(bǔ)腎活血法是防治PCOS的重要原則，對此有研究收集了1983年—2013年文獻(xiàn)中治療PCOS的有效方劑共82首，利用軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘和分析，發(fā)現(xiàn)PCOS主要病機(jī)為腎虛血瘀，使用最多的前十位中藥依次為菟絲子、當(dāng)歸、茯苓、仙靈脾、香附、熟地、川芎、陳皮、丹參、枸杞[6]。其中熟地、仙靈脾、菟絲子、枸杞為補(bǔ)腎要藥，川芎、當(dāng)歸、丹參為活血化瘀要藥。另一項(xiàng)Meta分析檢索了2018年9月以前收錄的補(bǔ)腎活血中藥與克羅米芬比較治療PCOS導(dǎo)致不孕的臨床研究，系統(tǒng)評價了其安全性和有效性，結(jié)果顯示與克羅米芬相比，補(bǔ)腎活血中藥雖然在排卵率、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)分泌方面無明顯差異，但對于黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、睪酮(testosterone，T)、胰島素的分泌有改善作用，妊娠率也較克羅米芬有一定優(yōu)勢[7]。這些研究表明了針對PCOS腎虛血瘀的病機(jī)采用補(bǔ)腎活血法治療具有獨(dú)特療效。

2 補(bǔ)腎活血法治療PCOS的臨床研究

2.1 單方治療

丁永芬等[8]將157例PCOS患者隨機(jī)分為2組，觀察組于月經(jīng)第3天開始口服補(bǔ)腎活血方，對照組口服炔雌醇環(huán)丙孕酮，治療周期共6個月。結(jié)果顯示采用補(bǔ)腎活血方治療能夠明顯降低LH、FSH和T，治療總?cè)焉锫蕿?0.0%，有效率為90.0%，提示補(bǔ)腎活血方治療PCOS臨床療效確切。洪巖等[9]對PCOS導(dǎo)致排卵障礙性不孕的患者運(yùn)用補(bǔ)腎活血方藥進(jìn)行對比研究，以克羅米芬作為對照，觀察組從月經(jīng)第5天開始服用補(bǔ)腎活血促卵湯，1個療程包括3個月經(jīng)周期，共治療1～3個療程。結(jié)果顯示，與克羅米芬相比，補(bǔ)腎活血促卵湯治療后患者卵泡大小、排卵率、妊娠率和流產(chǎn)率得到明顯改善，說明采用補(bǔ)腎活血中藥對于PCOS排卵障礙性不孕有較好治療效果。徐玉慧[10]觀察補(bǔ)腎活血方治療PCOS臨床效果，以炔雌醇環(huán)丙孕酮片和克羅米芬治療作為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)補(bǔ)腎活血方治療后患者性激素水平、月經(jīng)周期正常率及妊娠成功率均優(yōu)于對照組。曾倩等[11]對42例腎虛血瘀證的PCOS排卵障礙性不孕患者給予補(bǔ)腎活血湯加減進(jìn)行治療，共治療3個療程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)補(bǔ)腎活血湯治療后，患者月經(jīng)周期、經(jīng)量、妊娠率及排卵率明顯好轉(zhuǎn)，子宮動脈及卵巢間質(zhì)動脈搏動指數(shù)(pulse index，PI)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)均明顯降低，說明補(bǔ)腎活血湯可以通過增強(qiáng)PCOS排卵障礙性不孕患者盆腔局部血流以提高妊娠率。王江魚等[12]運(yùn)用補(bǔ)腎活血方治療PCOS合并不孕患者，觀察其對卵巢顆粒細(xì)胞胰島素樣生長因子1受體(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R)mRNA的影響，結(jié)果顯示治療后患者性激素水平和中醫(yī)癥候積分明顯改善，IGF-1R mRNA水平提高，提示補(bǔ)腎活血方可能通過促進(jìn)IGF-1R表達(dá)防治PCOS。

2.2 中西藥聯(lián)合治療

逯克娜等[13]將90例PCOS患者隨機(jī)分為中藥治療組、中西藥治療組和對照組，觀察了補(bǔ)腎活血化痰方聯(lián)合達(dá)英-35和二甲雙胍的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)連續(xù)治療3個月經(jīng)周期后，患者LH、LH/FSH、T及血清瘦素水平明顯降低，且中西藥聯(lián)合治療對于T和瘦素的改善明顯優(yōu)于單純西藥治療。林寒梅等[14]同樣研究了補(bǔ)腎活血化痰中藥聯(lián)合達(dá)英-35、二甲雙胍對于PCOS患者脂代謝的改善狀況，發(fā)現(xiàn)中西藥聯(lián)合治療對于PCOS患者脂肪細(xì)胞因子的改善優(yōu)于單純使用中藥或西藥。李賀琦[15]將95例腎虛血瘀型PCOS患者分為對照組和觀察組，對照組予以枸櫞酸氯米芬膠囊，觀察組自月經(jīng)第5天開始給予補(bǔ)腎活血促排卵湯聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊，連續(xù)治療3個月經(jīng)周期。結(jié)果顯示補(bǔ)腎活血促排卵湯聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊可以改善腎虛血瘀型PCOS患者性激素水平，提高妊娠率。何薇薇等[16]選取137例PCOS患者為研究對象，對照組給予炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療，觀察組在此治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎活血方。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后2組患者性激素水平、胰島素抵抗得到明顯好轉(zhuǎn)，且觀察組TNF-α、IL-6和CRP水平明顯低于對照組，說明補(bǔ)腎活血方聯(lián)合西藥可改善PCOS患者性激素水平，降低炎癥因子水平。周建云[17]比較補(bǔ)腎活血方聯(lián)合二甲雙胍與炔雌醇環(huán)丙孕酮治療PCOS患者臨床療效，結(jié)果顯示中西藥聯(lián)合治療后患者血清TNF-α、CRP水平及超聲檢查顯著好轉(zhuǎn)，臨床療效優(yōu)于炔雌醇環(huán)丙孕酮。

2.3 針?biāo)幝?lián)合治療

梁炳君等[18]篩選60例腎虛型PCOS患者進(jìn)行研究，比較補(bǔ)腎活血方結(jié)合針灸治療與枸櫞酸氯米芬的療效，發(fā)現(xiàn)針?biāo)幗Y(jié)合對于PCOS患者性激素水平、妊娠率及排卵率的改善均優(yōu)于單純西藥治療。彭艷麗等[19]運(yùn)用補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合電針治療PCOS不孕癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與枸櫞酸氯米芬相比，補(bǔ)腎活血方聯(lián)合針灸治療不僅明顯改善患者性激素及其受體水平，還顯著提高排卵率和妊娠率，降低早期流產(chǎn)率。桑海莉[20]將65名PCOS患者隨機(jī)分為2組，并以枸櫞酸氯米芬治療作為對照組，觀察組則在給予補(bǔ)腎活血膠囊基礎(chǔ)上于排卵期加針刺治療，結(jié)果顯示經(jīng)過連續(xù)6個月經(jīng)周期治療后，補(bǔ)腎活血膠囊配合針刺治療效果優(yōu)于單純西藥治療。

3 補(bǔ)腎活血法治療PCOS的機(jī)制研究

3.1 改善糖脂代謝與性激素分泌

倪曉容[21]觀察了補(bǔ)腎活血促排湯對于HCG/INS誘導(dǎo)PCOS大鼠的治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血促排方能降低PCOS大鼠血清睪酮和胰島素水平，改善模型大鼠異常雄激素和糖代謝。談?wù)滂さ萚22]研究了自擬補(bǔ)腎活血方對PCOS的作用機(jī)理，發(fā)現(xiàn)給予模型大鼠補(bǔ)腎活血方治療后，大鼠的體重、空腹血清胰島素、瘦素及睪酮水平均明顯改善。孫婉瑩等[23]觀察補(bǔ)腎活血顆粒對脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)誘導(dǎo)的PCOS模型大鼠血清性激素水平、血糖及胰島素的影響，結(jié)果顯示中藥能夠明顯降低LH、T、FSH、胰島素以及血清17羥孕酮(17-hydroxyprogesterone，17-OHP)水平。陳欣等[24]研究了補(bǔ)腎活血顆粒對DHEA誘導(dǎo)PCOS大鼠模型的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)補(bǔ)腎活血顆粒干預(yù)后，PCOS大鼠血清LH、FSH、T均下降，說明補(bǔ)腎活血顆?？赡芡ㄟ^改善卵巢激素分泌功能治療PCOS。

3.2 改善卵泡發(fā)育與促排卵

纖溶酶原激活物抑制因子-1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)與胰島素抵抗程度、高雄激素血癥有關(guān)，在PCOS的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。伍娟娟等[25]研究補(bǔ)腎活血方對于Bogovich法建立的PCOS模型大鼠卵巢局部PAI-1 mRNA表達(dá)的影響，結(jié)果顯示補(bǔ)腎活血方治療后模型大鼠卵巢局部PAI-1 mRNA表達(dá)降低，提示補(bǔ)腎活血方可能通過減少PAI-1表達(dá)發(fā)揮治療作用。付靈梅等[26]也通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方通過降低PCOS模型大鼠卵巢卵泡內(nèi)膜細(xì)胞環(huán)氧合酶-1(cyclooxygenase-1，COX-1)mRNA水平發(fā)揮對下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)作用，這可能是其促進(jìn)卵巢排卵的作用機(jī)制之一。此外，補(bǔ)腎活血方能抑制PCOS大鼠卵巢基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)、MMP-9的表達(dá)，而基質(zhì)金屬蛋白酶的過度表達(dá)正是卵巢排卵障礙的關(guān)鍵因素，提示補(bǔ)腎活血方通過降低MMP-2、9的表達(dá)改善PCOS排卵障礙[27]。賀冰等[28]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)腎活血方能降低PCOS大鼠局部血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)mRNA的表達(dá)，這可能是補(bǔ)腎活血方改善卵泡發(fā)育、促進(jìn)卵泡成熟并誘發(fā)排卵的機(jī)制之一。鄧芳等[29]用雄激素聯(lián)合hCG建立PCOS大鼠模型，觀察補(bǔ)腎活血方對卵巢形態(tài)學(xué)及內(nèi)分泌的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)中藥治療后大鼠血清FSH、E2水平升高，而LH、T水平降低，同時卵巢白膜、黃體及顆粒細(xì)胞層形態(tài)改善，說明補(bǔ)腎活血方對性激素分泌和卵巢形態(tài)具有調(diào)節(jié)作用。劉潤俠等[30]研究發(fā)現(xiàn)PCOS大鼠卵泡膜細(xì)胞對PAI-1具有高敏性及PAI-1活性的異常會導(dǎo)致雄激素合成過多，而補(bǔ)腎活血方能減少模型大鼠卵巢局部PAI-1的表達(dá)，降低血清T、LH和胰島素水平，進(jìn)而發(fā)揮治療作用。

3.3 改善慢性炎癥

陳欣等[31]應(yīng)用補(bǔ)腎活血方干預(yù)DHEA誘導(dǎo)的PCOS大鼠模型，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方能夠降低大鼠血清IL-18水平，并增加排卵，提示補(bǔ)腎活血方可能通過抑制慢性炎癥改善PCOS卵泡發(fā)育。PCOS存在慢性炎癥，表現(xiàn)為血清中TNF-α濃度升高，卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞凋亡顯著增多，劉藝等[32]以來曲唑誘導(dǎo)的PCOS大鼠模型為研究對象，通過TUNEL法和ELISA法觀察補(bǔ)腎活血中藥對卵巢顆粒細(xì)胞凋亡及血清TNF-α濃度的影響，結(jié)果顯示經(jīng)補(bǔ)腎活血中藥治療后，PCOS大鼠血清TNF-α濃度降低，顆粒細(xì)胞凋亡受到明顯抑制，說明補(bǔ)腎活血中藥可能通過改善慢性炎癥、抑制顆粒細(xì)胞凋亡進(jìn)而改善PCOS癥狀。

4 小結(jié)與展望

補(bǔ)腎活血法則是中醫(yī)治療腎虛血瘀證的根本大法，而腎虛血瘀證作為多種慢性疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)，在諸如骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，慢性腎臟病、阿爾茨海默病中均有體現(xiàn)。近些年來，補(bǔ)腎活血法則在婦產(chǎn)科疾病的防治中也顯示出獨(dú)特優(yōu)勢，這正是中醫(yī)“異病同治”理念的繼承與發(fā)展。而PCOS是臨床常見的生殖內(nèi)分泌疾病，也是導(dǎo)致育齡期婦女不孕的重要原因，因此目前關(guān)于補(bǔ)腎活血法治療PCOS的臨床與機(jī)制研究也日益增多。以上文獻(xiàn)綜述顯示，運(yùn)用補(bǔ)腎活血法治療PCOS療效確切，且中西藥或針?biāo)幝?lián)合治療效果更為明顯，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)糖脂代謝與性激素分泌，改善卵泡發(fā)育和慢性炎癥等有關(guān)。然而目前相關(guān)臨床研究多以案例報道、臨床觀察為主，缺乏高質(zhì)量隨機(jī)對照研究，且有關(guān)具體作用機(jī)制的研究也比較表淺，作用靶點(diǎn)的研究仍較薄弱，這都有待于今后在工作中進(jìn)一步加強(qiáng)。