李玉姝

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是指甲狀腺腺體本身產(chǎn)生甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥。老年甲亢是指年齡≥60歲的甲亢病人，從病因構(gòu)成和流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、治療方案選擇到藥物治療的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)等方面均有不同于年輕病人的特殊之處。正確認(rèn)識(shí)老年甲亢的臨床特點(diǎn)有助于對(duì)這部分病人的精準(zhǔn)診治和管理。

1 病因和流行病學(xué)

甲亢的病因主要包括Graves病(Graves’disease, GD)、多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫(toxic multinodular goiter, TMNG)和甲狀腺高功能腺瘤(toxic adenomas, TA)。臨床甲亢的發(fā)病率和病因構(gòu)成隨年齡而變化，但在不同碘營養(yǎng)地區(qū)變化趨勢(shì)不同。碘充足地區(qū)，隨年齡增加甲亢發(fā)病率降低。GD仍是老年甲亢的主要病因，然而在碘缺乏地區(qū)TMNG比例顯著升高。

我國碘營養(yǎng)充足，31省市的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示：臨床甲亢和GD的患病率隨年齡增長(zhǎng)而顯著降低，60～69歲人群臨床甲亢和GD的患病率分別是0.65%和0.46%，≥70歲老年人臨床甲亢和GD的患病率分別是0.47%和0.28%，而<50歲年輕人甲亢和GD的患病率分別在0.8%和0.5%以上[1]。在碘缺乏人群中，臨床甲亢的發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，特別是在女性中，原因是老年人TMNG發(fā)病率增加[2]。將碘營養(yǎng)充足的冰島老年人與碘營養(yǎng)缺乏的丹麥日德蘭老年人進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)冰島低促甲狀腺素(TSH)病人所占比例不足1.0%，而丹麥人群低TSH病人比例為9.8%[3]。一些研究發(fā)現(xiàn)，TMNG是碘缺乏地區(qū)60歲以上人群中更常見的甲亢病因，比例達(dá)到28%～65%，而在40歲以下甲亢病人中占比僅5%～10%[4]。此外，老年人使用含碘造影劑、服用抗心律失常藥物胺碘酮等均可能導(dǎo)致甲亢風(fēng)險(xiǎn)增加，特別對(duì)于來自碘缺乏地區(qū)者、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人或甲狀腺自身免疫異常病人。

2 臨床特點(diǎn)

老年甲亢病人常起病隱匿，缺乏典型的高代謝癥候群，表現(xiàn)為“淡漠型甲亢”。主要表現(xiàn)為消瘦、肌肉無力、震顫、心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)(房顫)、收縮期高血壓、脈壓差增寬、心力衰竭(心衰)、神經(jīng)質(zhì)或神志淡漠、腹瀉、厭食等癥狀?，F(xiàn)有報(bào)道顯示，老年病人較年輕病人表現(xiàn)出的癥狀更少、更不明顯，更容易發(fā)生心血管并發(fā)癥。一項(xiàng)對(duì)880例≥50歲甲亢病人的調(diào)查顯示，體質(zhì)量減輕和房顫癥狀多見，而缺乏怕熱、震顫和焦慮等典型甲亢癥狀[5]。另一項(xiàng)納入3 049例臨床甲亢病人的橫斷面研究，對(duì)病人年齡、性別、甲亢病因和嚴(yán)重程度、癥狀持續(xù)時(shí)間、吸煙史等進(jìn)行多變量分析，結(jié)果≥5種癥狀的病人中，年齡>61歲的病人所占比例最低；除了體質(zhì)量減輕和氣短外，年齡增長(zhǎng)與其他大部分典型癥狀比值比降低相關(guān)，但是與房顫和Graves眼病(GO)的風(fēng)險(xiǎn)升高獨(dú)立相關(guān)[6]。

老年甲亢病人心血管并發(fā)癥顯著增加。丹麥一項(xiàng)針對(duì)1995～2011年間甲亢病人的病例對(duì)照分析顯示，持續(xù)6個(gè)月以上未治療的>65歲病人，即使控制了血糖、血脂和高血壓等其他風(fēng)險(xiǎn)后，發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)仍然顯著增加[7]。>60歲甲亢病人房顫的風(fēng)險(xiǎn)是同齡甲狀腺功能正常者的3倍。一項(xiàng)對(duì)50多萬成人的8年隨訪發(fā)現(xiàn)，>65歲甲狀腺毒癥病人累積房顫發(fā)生率達(dá)到13%，與非甲亢的房顫相比，甲亢房顫更容易導(dǎo)致栓塞性卒中[8]。此外，甲亢影響骨代謝及認(rèn)知功能。甲亢加快骨轉(zhuǎn)換，增加骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)。臨床甲亢還與注意力減退、情緒和知覺改變有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)>70歲社區(qū)居住男性中位隨訪時(shí)間5.9年的研究，發(fā)現(xiàn)基線時(shí)血清游離甲狀腺素(FT4)濃度升高增加新發(fā)癡呆風(fēng)險(xiǎn)[9]。Bauer等[10]系統(tǒng)分析了23項(xiàng)研究，其中14項(xiàng)研究證實(shí)60歲以上老人血清TSH水平降低與認(rèn)知障礙或癡呆癥相關(guān)，且沒有證據(jù)表明抗甲狀腺治療可以改善癡呆。

老年病人甲亢危象發(fā)生率低于年輕病人，但是病死率高，臨床表現(xiàn)多為淡漠型危象，缺乏高熱、大汗癥狀，特征是極度虛弱和情緒冷漠、體溫升高不明顯，可發(fā)生充血性心衰、肝衰竭、腎衰竭、呼吸衰竭、腦梗死等多器官系統(tǒng)受累[11]。對(duì)于病情危重的老年病人，若有甲狀腺激素水平升高，可根據(jù)美國甲狀腺學(xué)會(huì)推薦的Burch-Wartofsky量表(BWPS)進(jìn)行甲亢危象評(píng)估，以便早期診斷、及時(shí)干預(yù)，降低死亡率。

3 診斷與鑒別診斷

臨床甲亢病人血清FT4和(或)游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)升高，血清TSH低于正常值(在第3代分析中通常<0.01 mIU/L)。很多研究證據(jù)顯示老年人TSH正常上限值升高，而下限無顯著變化，因此診斷老年甲亢的參考范圍與普通人群沒有區(qū)別[12]。

甲亢要與其他原因引起的甲狀腺毒癥鑒別，包括破壞性甲狀腺毒癥和服用外源性甲狀腺激素。促甲狀腺素受體抗體(TSH receptor antibody，TRAb)、吸碘率和甲狀腺核素掃描等化驗(yàn)和檢查可用于鑒別診斷。老年人常用的一些藥物可影響甲狀腺功能(甲功)，例如胺碘酮和鋰劑直接作用于甲狀腺；糖皮質(zhì)激素和多巴胺/左旋多巴影響垂體的TSH水平使之降低；肝素使甲狀腺素(T4)與甲狀腺素結(jié)合球蛋白結(jié)合，血清總甲狀腺素(TT4)檢測(cè)水平升高，以及心得安或胺碘酮影響T4向三碘甲狀腺原氨酸(T3)的轉(zhuǎn)化。這些復(fù)雜的變化使診斷老年甲亢時(shí)需謹(jǐn)慎鑒別。

4 老年甲亢的治療

鑒于甲狀腺激素對(duì)心臟、骨骼和認(rèn)知功能等機(jī)體各方面的負(fù)面影響，老年病人更需要積極治療。與普通甲亢病人同樣，針對(duì)老年甲亢病人也選用以下3種治療，即抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs，ATD)、131I(RAI)和手術(shù)治療。

程度較輕且無心臟并發(fā)癥的GD病病人首選ATD治療，回顧性分析和前瞻性研究均提示：相對(duì)于年輕病人，老年甲亢病人ATD治療緩解率高、復(fù)發(fā)率低[13]。但是為了避免甲亢復(fù)發(fā)對(duì)心血管的不良反應(yīng)，特別是對(duì)虛弱的老年病人，每日2.5～5 mg低劑量甲巰咪唑長(zhǎng)期維持治療能有效控制甲功，耐受性良好，較少發(fā)生不良反應(yīng)，尤其是在不能接受RAI治療或有甲狀腺手術(shù)禁忌證者[14]。伴有房顫或其他心臟損害、糖尿病者，盡早行RAI徹底治療，以防止甲亢復(fù)發(fā)。MNTG和TA幾乎不能通過ATD徹底治愈，停藥或減藥甲功會(huì)再次升高，首選RAI治療，并推薦較大劑量[15]。但對(duì)于生存期有限的老年MNTG病人，或者不能遵守輻射防護(hù)者可用ATD長(zhǎng)期維持治療。老年病人因年老體弱或合并重要臟器器質(zhì)性病變，常不能耐受手術(shù)，且手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)亦增加，僅當(dāng)巨大甲狀腺腫有壓迫癥狀、懷疑合并惡性結(jié)節(jié)或合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)時(shí)選擇手術(shù)治療。甲狀腺手術(shù)范圍宜盡可能徹底，避免甲亢或腫瘤復(fù)發(fā)。

粒細(xì)胞缺乏和肝毒性是ATD治療的兩大嚴(yán)重不良反應(yīng)，通常發(fā)生在開始治療后的3個(gè)月內(nèi)。粒細(xì)胞缺乏癥的年發(fā)病率為0.1%～0.3%。日本學(xué)者對(duì)累積30年的ATD治療病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的病人年齡更大，他巴唑(MMI)的平均劑量為25 mg/d[16]；英國的調(diào)查顯示，ATD導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏在>65歲老人中的致死率達(dá)13.8%，而在年輕人中是1.2%，發(fā)生粒細(xì)胞缺乏時(shí)卡比馬唑日均劑量為40 mg[17]。這些結(jié)果提示老年病人較年輕病人出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高、后果更嚴(yán)重，尤其在應(yīng)用較大劑量ATD時(shí)。ATD的肝毒性最常見的表現(xiàn)是肝炎，很少表現(xiàn)為急性肝衰竭，使用丙基硫氧嘧啶(PTU)更易出現(xiàn)急性肝衰竭。中國臺(tái)灣一項(xiàng)71 379例甲亢病人的研究顯示，ATD在>65歲老年人中更易出現(xiàn)肝毒性，且MMI和PTU的風(fēng)險(xiǎn)相似。MMI呈劑量依賴方式增加肝炎和黃疸的風(fēng)險(xiǎn)，每日服用>15 mg MMI的肝炎發(fā)生率是低劑量時(shí)的3倍[18]。因此，老年病人應(yīng)密切關(guān)注ATD的不良反應(yīng)，在ATD治療前和治療后應(yīng)定期檢查白細(xì)胞和肝功能，應(yīng)向病人進(jìn)行知情交代，對(duì)于有認(rèn)知障礙的老年病人應(yīng)與家屬或監(jiān)護(hù)人簽署書面知情同意書。鑒于老年甲亢病人通常甲狀腺激素升高程度較年輕病人輕，及ATD劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，老年病人起始ATD劑量不宜過高。

RAI治療后可出現(xiàn)甲狀腺毒癥的一過性惡化，即使無癥狀的老年甲亢病人也可能增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在沒有禁忌的情況下，老年病人RAI治療需同時(shí)給予β受體阻滯劑，RAI治療前應(yīng)給予甲巰咪唑控制甲功，治療后3～7 d重新啟用甲巰咪唑，特別是對(duì)有嚴(yán)重的甲狀腺毒癥或伴有房顫、心功能不全、肺動(dòng)脈高壓、肺部疾病、腦血管疾病、未控制的高血糖病人。接受甲狀腺手術(shù)治療的甲亢病人也應(yīng)在術(shù)前應(yīng)用ATD和β受體阻滯劑控制甲功和心率。