潘一鳴 馬麗娜 李耘

衰弱是老年人常見的內(nèi)源性和外源性應(yīng)激能力極度脆弱的狀態(tài)，表現(xiàn)為個(gè)體出現(xiàn)多器官系統(tǒng)的生理功能減退和適應(yīng)能力降低，嚴(yán)重影響老年人的獨(dú)立性和健康水平，并為社會增加了額外的照護(hù)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。然而，衰弱潛在生物學(xué)機(jī)制目前仍不清楚，因此尚無有效治療措施可以阻止或延緩衰弱的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，老年人群中會出現(xiàn)慢性低度系統(tǒng)性炎癥(chronic low-grade systemic inflammation)，并且炎癥也可能在衰弱中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。因此，尋找衰弱相關(guān)的炎癥標(biāo)記物已成為衰弱領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

1 老年衰弱綜合征

衰弱是老年人因生理儲備下降導(dǎo)致機(jī)體易損性增加、出現(xiàn)抗應(yīng)激能力減退的非特異性狀態(tài)，涉及包括神經(jīng)肌肉、代謝及免疫等在內(nèi)的多系統(tǒng)生理變化。研究者們多通過各種衰弱識別工具來衡量老年人是否存在衰弱狀態(tài)。其中最常使用的2種工具是Fried衰弱表型[1](frailty phenotype, FP)和Rockwood衰弱指數(shù)[2](frailty index, FI)，兩者均在不同種族的多個(gè)隊(duì)列中進(jìn)行了驗(yàn)證，因此得到較多認(rèn)可。其他衰弱評估工具如FRAIL量表[3]、臨床衰弱量表[4]、多維預(yù)后指數(shù)[5]、衰弱快速評估問卷[6]等均可用于老年人衰弱篩查。近年來，衰弱人口的數(shù)量隨著老年人口增多不斷上升。調(diào)查顯示，老年人衰弱的全球患病率為13.6%，年發(fā)病率為4.34%[7]。我們前期在中國老年病綜合評估研究中發(fā)現(xiàn)，我國≥60歲社區(qū)老年人衰弱的標(biāo)化患病率為8.8%[8]。一旦個(gè)體發(fā)生衰弱卻不及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，就會出現(xiàn)跌倒、生理功能快速下降、壓瘡、輕度認(rèn)知障礙等不良后果，甚至死亡。

2 老年衰弱綜合征與外周生物學(xué)標(biāo)記物

縱向研究表明，衰弱狀態(tài)可以通過早期干預(yù)向衰弱前期或健壯逆轉(zhuǎn)[9]。但各種評估工具對于衰弱的早期識別能力有限。因此，人們一直試圖通過發(fā)現(xiàn)衰弱的生物標(biāo)記物(組)來早期診斷衰弱，以預(yù)防殘疾等不良后果。理想的衰弱生物學(xué)標(biāo)記物應(yīng)滿足以下條件[10]：(1)在衰弱早期可被檢測到，并且其濃度變化可以預(yù)測衰弱的發(fā)展；(2)不應(yīng)具有疾病特異性，而應(yīng)是所有與年齡有關(guān)的慢性病和衰老表型共有的危險(xiǎn)因素；(3)是死亡的危險(xiǎn)因素；(4)與特定的衰老生物學(xué)機(jī)制有關(guān)；(5)易于獲得、易于測量。但目前大多數(shù)報(bào)道的標(biāo)記物并不能滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。努力尋找出方便、準(zhǔn)確、敏感的衰弱標(biāo)記物勢在必行。衰弱生物標(biāo)記物有助于臨床醫(yī)生更快、更準(zhǔn)確地識別衰弱病人，并給予針對性的干預(yù)，以減輕甚至避免不良結(jié)局的發(fā)生。

3 衰弱與炎癥的關(guān)系

在衰老的機(jī)制中，炎癥是細(xì)胞間通訊改變的重要因素。衰老細(xì)胞可分泌多種炎性因子，引起異常的炎癥反應(yīng)。而炎性因子可通過直接促進(jìn)肌肉蛋白降解或間接影響重要代謝信號通路來促進(jìn)衰弱發(fā)生[11]。炎癥在衰弱中起到了關(guān)鍵作用，并被認(rèn)為是老年人衰弱的主要決定因素。因此有許多研究針對衰弱的炎癥標(biāo)記物進(jìn)行了篩選。

4 衰弱的炎癥生物學(xué)標(biāo)記物

4.1 細(xì)胞因子 在細(xì)胞因子中，IL是目前研究較多的一類標(biāo)記物。其中IL-6是最突出的IL之一，被稱為“老年病學(xué)家的細(xì)胞因子”，在調(diào)節(jié)衰老和衰弱的主要信號傳導(dǎo)途徑中起著關(guān)鍵作用。Leng等[12]通過美國的女性健康和老齡研究 (WHAS)發(fā)現(xiàn)社區(qū)居住老年女性IL-6水平與衰弱獨(dú)立相關(guān)。在一項(xiàng)針對澳大利亞老年人的縱向研究(CHAMP)中，通過FP和FI評估衰弱，發(fā)現(xiàn)IL-6與衰弱存在關(guān)聯(lián)，而不僅是反映非特異性炎癥[13]。我們前期在中國老年人中發(fā)現(xiàn) IL-6水平會隨著年齡的增長而增加，并且與衰弱老年人的運(yùn)動耐力呈負(fù)相關(guān)，因而 IL-6可以作為衰弱和老年人身體機(jī)能下降的生物標(biāo)記物[14]，也提示炎癥介質(zhì)在衰弱中發(fā)揮了重要作用。

TNF-α作為一種促炎癥細(xì)胞因子，主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)增殖、存活、分化和凋亡等關(guān)鍵的細(xì)胞功能，與糖尿病、肥胖癥等多種疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。衰弱的老年人與健康者相比骨骼肌中的TNF-α水平明顯提高，并且抗阻運(yùn)動訓(xùn)練能有效降低TNF-α水平。另有研究證實(shí)，使用FP和FI評估的衰弱均與血清TNF-α水平升高存在關(guān)聯(lián)[15]。而Rusanova等[16]卻觀察到，雖然TNF-α/IL-10比值與衰弱存在關(guān)聯(lián)，但衰弱與血清TNF-α水平之間卻沒有相關(guān)性。因此TNF-α與衰弱的相關(guān)性有待更多研究來明確。

此外，有研究者提出循環(huán)單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)也可能是衰弱潛在的炎癥生物標(biāo)記物。在野生型小鼠中，MCP-1水平隨年齡增長而升高；而在患有主動脈瓣狹窄的老年人中，衰弱者的循環(huán)MCP-1水平明顯高于非衰弱者，從而表明循環(huán)MCP-1可以用作小鼠生物學(xué)年齡和人體衰弱的潛在度量[17]。

4.2 白細(xì)胞 免疫系統(tǒng)功能紊亂被認(rèn)為是與衰弱發(fā)展相關(guān)的潛在機(jī)制。白細(xì)胞作為機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，被多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與衰弱相關(guān)。

美國WHAS研究發(fā)現(xiàn)老年女性的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加與衰弱有關(guān)[18]。英國赫特福德郡衰老研究(HAS)通過對社區(qū)居住的老年人進(jìn)行為期10年的縱向分析，也證實(shí)總白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較高均與衰弱相關(guān)[19]。在近期患有急性冠脈綜合征的>65歲老年病人中，低淋巴細(xì)胞百分率與較高的衰弱風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性也得到了印證[20]。

而在淋巴細(xì)胞亞群的研究中，在中國社區(qū)居住的老年人中發(fā)現(xiàn)Tfh細(xì)胞亞群與衰弱相關(guān)，且這種相關(guān)性在女性中更為密切，表明Tfh細(xì)胞亞群可能是衰弱的主要病理生理機(jī)制之一[21]。但有研究結(jié)論與之相左[22]。所以，淋巴細(xì)胞亞群與衰弱之間是否存在關(guān)聯(lián)，還有待進(jìn)一步考證。

4.3 氧化應(yīng)激標(biāo)記物 慢性低度全身性炎癥與慢性氧化應(yīng)激在與增齡有關(guān)的機(jī)體穩(wěn)態(tài)失衡中存在雙向關(guān)系，因此De la Fuente等[23]提出了“氧化-炎癥-衰老”理論，在該理論中，氧化應(yīng)激與細(xì)胞的功能狀態(tài)和個(gè)體壽命關(guān)系密切。

研究表明，許多氧化應(yīng)激標(biāo)記與衰弱之間聯(lián)系密切。Wu等[24]在中國老年人樣本中發(fā)現(xiàn)，衰弱受試者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)8-羥基-2′-脫氧鳥苷(8-OHdG)水平顯著升高，反映了衰弱病人DNA的氧化損傷情況。Saum等[25]通過研究發(fā)現(xiàn)，血清中活性氧代謝物的衍生物(d-ROM)和CRP水平與衰弱呈正相關(guān)，說明氧化應(yīng)激和炎癥在衰弱發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。在歐洲FRAILOMIC項(xiàng)目證實(shí)，蛋白質(zhì)羰基(PrCarb)水平與衰弱及衰弱前期相關(guān)[26]。此外，一項(xiàng)針對1919名老年受試者的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，異前列腺素(isoprostane)和脂蛋白磷脂酶A2(LpPLA2)水平升高與衰弱發(fā)生概率增加有關(guān)[27]，也反映出衰弱中存在高水平的循環(huán)氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。

4.4 可溶性細(xì)胞間黏附分子1(sICAM-1) sICAM-1作為主要在內(nèi)皮細(xì)胞和活化白細(xì)胞上表達(dá)的免疫球蛋白域超家族黏附分子，可在炎癥過程中介導(dǎo)白細(xì)胞-內(nèi)皮相互作用和跨內(nèi)皮遷移。Lee等[28]在臺灣社區(qū)居民中發(fā)現(xiàn)，sICAM-1的水平升高與衰弱顯著相關(guān)。這表明，白細(xì)胞遷移和炎癥反應(yīng)級聯(lián)激活可能是衰弱的病理機(jī)制之一。

4.5 高級糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE) RAGE也被認(rèn)為是有潛力的生物標(biāo)記物。RAGE是免疫球蛋白超家族的跨膜糖蛋白，可以通過結(jié)合糖基化終產(chǎn)物、S100蛋白等多種與損傷和應(yīng)激相關(guān)的分子而激活，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)在歐洲社區(qū)居住的老年人中進(jìn)行的前瞻性研究FRAILOMIC結(jié)果顯示，RAGE是衰弱個(gè)體死亡的獨(dú)立預(yù)測因子， RAGE水平可能對衰弱老年人的預(yù)后評估和治療分層有作用[29]。

4.6 其他炎癥標(biāo)記物 一項(xiàng)在中國漢族老年住院病人中進(jìn)行的回顧性研究中，降鈣素原(PCT)也被證實(shí)與無感染的老年住院病人的衰弱相關(guān)[30]。另外，英國衰老縱向研究也發(fā)現(xiàn)CRP與衰弱有關(guān)[31]。然而，一項(xiàng)meta分析卻發(fā)現(xiàn)，少數(shù)已完成的縱向研究并未觀察到衰弱與血清CRP之間的關(guān)系[11]。因此，衰弱與上述炎癥生物標(biāo)記物之間的關(guān)聯(lián)還需要更多縱向研究來證實(shí)。

5 目前研究中的問題

5.1 不同炎癥標(biāo)記物的組合 除上述獨(dú)立的炎癥因子外，有研究者試圖通過不同炎癥標(biāo)記物的組合描述衰弱的炎癥特征。Varadhan等[32]開發(fā)了一種包含IL-6和可溶性腫瘤壞死因子-α受體1(sTNFR1)在內(nèi)的炎癥指數(shù)評分(inflammatory index score, IIS)，發(fā)現(xiàn)其是老年人10年全因死亡率的最佳預(yù)測指標(biāo)。而Marzetti等[33]也在患有衰弱和肌少癥的老年人中確定了核心炎癥特征：CRP升高及髓過氧化物酶(MPO)、IL-8、MCP-1、血小板源性生長因子BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)降低。接下來還有待在衰弱的老年人群中對這些炎性特征進(jìn)行驗(yàn)證，以確定他們在衰弱早期診斷中的特異性和靈敏性。

5.2 性別差異 在衰弱相關(guān)炎癥標(biāo)記物的篩選過程中，我們可以觀察到性別差異的存在。例如，Gale等[31]通過英國老齡化縱向研究(English longitudinal study of ageing,ELSA)發(fā)現(xiàn)CRP和纖維蛋白原水平可以預(yù)測女性的衰弱風(fēng)險(xiǎn)，而與男性的衰弱風(fēng)險(xiǎn)無顯著關(guān)聯(lián)。Marzetti等[33]應(yīng)用偏最小二乘判別分析(PLS-DA)的方法識別出的衰弱和肌少癥的炎癥特征也具有性別特異性。因此，未來的研究還應(yīng)進(jìn)一步考慮到性別差異，有針對性地尋找性別特異性衰弱標(biāo)記物，并進(jìn)一步闡明其中的潛在機(jī)制。

6 小結(jié)

衰弱綜合征是老年人群中公認(rèn)的健康問題，其早期診斷意義重大。炎癥標(biāo)記物的檢測對于衰弱老年人的識別和評估非常重要，并且在臨床中可行，因此具有研究價(jià)值。然而，上文提及的炎癥標(biāo)記物并非衰弱特異的，在其他急慢性疾病中也存在，因此它們只能證明炎癥機(jī)制在衰弱中發(fā)揮了重要作用，而不能作為理想的衰弱診斷標(biāo)記。此外，衰弱綜合征固有的復(fù)雜性意味著不能應(yīng)用單一的標(biāo)記物來識別和評估衰弱。不同生物標(biāo)記物的組合相比于單一標(biāo)記物具有更高的臨床價(jià)值。所以我們應(yīng)專注于衰弱生物標(biāo)記物組合的開發(fā)，從而更全面地描述衰弱人群的炎癥特征，以進(jìn)一步幫助醫(yī)療及養(yǎng)老等行業(yè)早期診斷和干預(yù)衰弱，最終實(shí)現(xiàn)老年人在社區(qū)中長期獨(dú)立生存的目標(biāo)。