孔慶利，梁志鵬

天津市第四中心醫(yī)院肝膽胃腸外科 (天津 300140)

目前，完全根治性手術(shù)切除是延長結(jié)腸癌患者生存時間的主要方式，但由于由腫瘤分期、病理類型等引起的轉(zhuǎn)移灶大小、范圍及轉(zhuǎn)移方式具有不可控性，導(dǎo)致單一應(yīng)用根治手術(shù)治療的效果并不理想[1]。因此，采取有效的方式提高結(jié)腸癌患者的手術(shù)治療效果具有重要的意義。隨著同步放化療、放療聯(lián)合、新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)等輔助治療技術(shù)的不斷開展，多學(xué)科綜合治療模式被逐步運用于結(jié)腸癌患者的治療中。NACT可改善局部晚期結(jié)腸癌患者的臨床分期，提高腫瘤切除率。目前，常用的NACT方案主要為FOLFOX(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)、Cape OX(奧沙利鉑+卡培他濱)、FOLFIRI(伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)等，可有效縮小腫瘤體積并及早殺滅微小轉(zhuǎn)移病灶，從而提高手術(shù)治療效果[2]。但長期用藥會導(dǎo)致攜帶耐藥突變的腫瘤細(xì)胞亞群逐步占據(jù)主導(dǎo)地位，使常規(guī)NACT方案治療效果降低，隨之不斷出現(xiàn)新的化療方案以提高治療效果，如常規(guī)方案與靶向藥物聯(lián)用可提高化療方案的有效性[3]。總之，目前臨床治療結(jié)腸癌患者的NACT方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尚有更多的NACT方案處于探索階段。鑒于此，本文就結(jié)腸癌NACT方案的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以指導(dǎo)臨床治療。

1 NACT的概念和作用

NACT是指在實施局部治療方法(手術(shù)或放療)前進(jìn)行全身化療，以損傷腫瘤細(xì)胞，改善腫瘤臨床分期，提高病灶的手術(shù)切除率，是目前臨床治療中晚期結(jié)腸癌患者較為重要的治療方案。NACT的主要優(yōu)勢表現(xiàn)在：(1)縮小腫瘤體積，改善腫瘤臨床分期，利于不可切除病灶轉(zhuǎn)為可切除病灶，從而拓寬手術(shù)適應(yīng)證，提高手術(shù)切除率；(2)抑制腫瘤細(xì)胞的生物活性，控制或殺滅微小病灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險；(3)通過NACT可客觀評估患者對化療藥物的不良反應(yīng)，有助于臨床制定合適的術(shù)后化療方案；(4)第一時間抑制腫瘤細(xì)胞增殖，減緩術(shù)前腫瘤細(xì)胞的生長[4-5]。相關(guān)研究指出，結(jié)腸癌患者接受單純手術(shù)治療的效果不及術(shù)前進(jìn)行NACT方案干預(yù)的效果，這可能與NACT的作用相關(guān)，因此，臨床可考慮針對中晚期結(jié)腸癌患者術(shù)前采用NACT方案改善局部分期，進(jìn)而提高手術(shù)治療效果[6]。目前，NACT方案較多，如FOLFOX、Cape OX、FOLFIRI等方案，其有效性及安全性需進(jìn)一步進(jìn)行證實。

2 結(jié)腸癌患者的NACT方案

2.1 FOLFOX方案

FOLFOX方案對于結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者具有良好的效果。其中，奧沙利鉑可與DNA組成加合物，促使DNA分子內(nèi)與分子間產(chǎn)生交聯(lián)，阻斷DNA雙鏈的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程，從而使腫瘤細(xì)胞凋亡。氟尿嘧啶在進(jìn)入機(jī)體后，可在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，阻斷尿嘧啶核酸轉(zhuǎn)化過程，降低DNA的合成與修復(fù)速度，發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞。亞葉酸鈣雖無殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，但無明顯用藥不良反應(yīng)，且可強(qiáng)化對腺嘧啶脫氧核苷活性的抑制，阻斷DNA的復(fù)制，進(jìn)而強(qiáng)化氟尿嘧啶殺滅腫瘤的效果[7-8]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合手術(shù)方案可有效降低結(jié)腸癌患者的腫瘤標(biāo)志物及相關(guān)因子的表達(dá)水平，緩解患者病情[9]。但上述研究具有一定的局限性，如未觀察藥物的不良反應(yīng)及術(shù)后患者的生存情況等。因此，關(guān)于FOLFOX方案的安全性及遠(yuǎn)期效果還需進(jìn)一步證實。

2.2 Cape OX方案

Cape OX方案是臨床指南中推薦的結(jié)腸癌一線化療方案。其中，卡培他濱屬于口服氟代嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物，在機(jī)體中可轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂、干擾RNA及蛋白質(zhì)的合成，且病灶處藥物濃度較高，可對腫瘤組織起到選擇性的殺傷效應(yīng)[10]。奧沙利鉑可提高胸苷磷酸化酶的活性，與卡培他濱具有協(xié)同作用，可進(jìn)一步增強(qiáng)卡培他濱的抗腫瘤效果。Cape OX方案服用便捷，可避免靜脈給藥與導(dǎo)管置入給藥給患者帶來的痛苦，并降低靜脈插管所致的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。相關(guān)研究指出，術(shù)前輔助Cape OX方案可提高結(jié)腸癌患者的手術(shù)切除率，延長患者的生存期，臨床治療中晚期結(jié)腸癌患者可在術(shù)前運用Cape OX方案拓寬手術(shù)適應(yīng)證[11]。包芙蓉等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者NACT方案中Cape OX方案的不良反應(yīng)耐受性優(yōu)于FOLFOX方案，考慮可能與卡培他濱具有高度選擇性，有助于減輕對正常組織的損傷有關(guān)，但卡培他濱經(jīng)腎臟排出，對于肝、腎功能異常的患者其效果暫不可知，仍需深入探討。

2.3 FOLFIRI方案

FOLFIRI方案是目前臨床治療結(jié)腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案之一。其中，伊立替康是細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的半合成衍生物，通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組等進(jìn)程，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，與亞葉酸鈣和氟尿嘧啶聯(lián)合作用可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[13]。相關(guān)研究指出，應(yīng)用FOLFIRI方案治療結(jié)腸癌患者具有良好的效果，主要是由于與奧沙利鉑類似，伊立替康亦可有效抑制DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄[14]。但關(guān)于伊立替康與奧沙利鉑的具體機(jī)制比較的研究較少，還需深入分析。另有研究比較了FOLFOX、Cape OX及FOLFIRI方案的藥物經(jīng)濟(jì)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)學(xué)效果最優(yōu)的為FOLFOX方案，可能與藥物成本、支付方式等相關(guān)[15]。因此，對于結(jié)腸癌患者，在制定NACT方案時，可參考方案的療效、患者醫(yī)療費用支付方式等信息。但上述研究均未觀察患者的遠(yuǎn)期生存情況，F(xiàn)OLFIRI方案的治療遠(yuǎn)期效果還需延長隨訪時間進(jìn)一步證實。

2.4 其他方案

腫瘤細(xì)胞具有免疫逃逸的能力，可抑制免疫系統(tǒng)，而化療藥物在殺滅病灶的同時可損害正常細(xì)胞的功能，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的耐藥性不斷增加，進(jìn)而降低NACT方案的治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)化療藥物聯(lián)合靶向藥物可明顯提高化療效果，這可能與靶向藥物可識別腫瘤細(xì)胞的特有基因所決定的特征性位點，并與之結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制、降低轉(zhuǎn)移發(fā)生率等有關(guān)[16]。目前，治療結(jié)腸癌患者的靶向藥物以西妥昔單抗、貝伐珠單抗等為主，且均取得了一定的治療效果。相關(guān)研究指出，貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶的NACT方案可提高結(jié)腸癌患者的手術(shù)效果，這可能與貝伐珠單抗可減少腫瘤血流灌注、血容量及循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞等相關(guān)[17]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX方案聯(lián)合西妥昔單抗新輔助治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可提高手術(shù)切除率，且安全性較高，這為結(jié)腸癌患者NACT方案的應(yīng)用提供了新的思路[18]。但常規(guī)化療方案聯(lián)合靶向藥物的遠(yuǎn)期效果還需進(jìn)一步證實，且臨床仍應(yīng)挖掘其他可治療結(jié)腸癌患者的NACT方案，為今后結(jié)腸癌患者NACT方案的運用提供更多的選擇。

3 小結(jié)

NACT是在常規(guī)術(shù)后輔助化療的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的術(shù)前治療模式，適用于中晚期結(jié)腸癌患者，是重要的圍手術(shù)期輔助治療方法。目前，常用的NACT方案包括FOLFOX、Cape OX、FOLFIRI等，各種方案對提高手術(shù)切除率均有一定的作用，但在化療過程中可能會存在藥物耐藥性，導(dǎo)致治療延誤的情況，因而NACT方案的遠(yuǎn)期效果仍需深入探討。隨著靶向藥物的不斷研發(fā)，化療藥物與靶向藥物聯(lián)合運用的NACT方案可明顯提高化療藥物的有效性，靶向藥物將成為NACT方案的研究重點。我們建議今后臨床采用NACT方案時正確認(rèn)識其優(yōu)缺點，對結(jié)腸癌患者采取個體、有效、安全、經(jīng)濟(jì)的NACT方案，積極改善患者預(yù)后。