王萌 萬(wàn)義友 謝添 李建華 阮云洲 劉月園 胡嘉 馮德安 郭會(huì)英 李仁忠

基于耐藥結(jié)核病高發(fā)病率、高失訪率和低治療成功率等特點(diǎn)[1]，耐藥肺結(jié)核及其患者發(fā)現(xiàn)已成為我國(guó)乃至全球需要密切關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。因此，為進(jìn)一步提高肺結(jié)核及利福平耐藥肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)水平，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心聯(lián)合國(guó)家衛(wèi)生健康委國(guó)際交流與合作中心、強(qiáng)生、賽沛共同開(kāi)展了“探索提高貧困地區(qū)肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)”項(xiàng)目，嘗試在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)引入世界衛(wèi)生組織推薦的GeneXpert MTB/RIF(簡(jiǎn)稱“Xpert”)檢測(cè)技術(shù)，以解決該地區(qū)肺結(jié)核“雙低”問(wèn)題(指病原學(xué)陽(yáng)性率和耐藥發(fā)現(xiàn)水平低)。江西省贛州市作為該項(xiàng)目推進(jìn)城市之一，于2018年12月1日開(kāi)始根據(jù)項(xiàng)目要求，對(duì)全市疑似肺結(jié)核患者開(kāi)展Xpert篩查。筆者現(xiàn)對(duì)該項(xiàng)目實(shí)施后贛州市肺結(jié)核患者利福平耐藥情況及其分布特點(diǎn)進(jìn)行分析，為制定利福平耐藥肺結(jié)核防控措施提供依據(jù)。

資料和方法

一、資料來(lái)源

從《中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)》子系統(tǒng)《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》中搜集贛州市2019年1月1日至2020年12月31日肺結(jié)核登記患者病案信息、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、登記治療和耐藥篩查信息等資料，剔除單純結(jié)核性胸膜炎患者，最終納入10 508例。分析不同來(lái)源(新發(fā)病原學(xué)陽(yáng)性患者和復(fù)治病原學(xué)陽(yáng)性患者)、不同性別和年齡、不同縣(區(qū))利福平耐藥肺結(jié)核患者的流行特征。

二、項(xiàng)目實(shí)施方法

1.診斷流程：贛州市所有縣(區(qū))級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)肺結(jié)核可疑癥狀者進(jìn)行胸部影像學(xué)和痰涂片檢查，若涂片陽(yáng)性或涂片陰性但影像學(xué)檢查異常則判定為疑似肺結(jié)核，進(jìn)行Xpert檢測(cè)。將Xpert檢測(cè)出結(jié)核分枝桿菌且利福平耐藥的患者轉(zhuǎn)診至地市級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療，但對(duì)其中的新發(fā)患者需另留1份痰標(biāo)本，重復(fù)進(jìn)行Xpert檢測(cè)，并以第二次檢測(cè)的結(jié)果為最終診斷結(jié)果；結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性且利福平敏感的患者無(wú)需轉(zhuǎn)診。

2.Xpert檢測(cè)：嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)及《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[2]操作。前處理管中以1∶2加入痰液標(biāo)本和樣本處理液，吸取痰標(biāo)本時(shí)選取膿性及黏稠部分，旋渦振蕩10 s，室溫靜置15 min，待痰液充分液化后吸取2 ml至試劑盒，上機(jī)檢測(cè)，約2 h即可獲得結(jié)果。

3.質(zhì)量控制：贛州市地市級(jí)結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室工作人員每年按規(guī)定通過(guò)省級(jí)參比實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展的熟練度測(cè)試。項(xiàng)目開(kāi)展前，對(duì)贛州市18個(gè)縣(區(qū))實(shí)驗(yàn)室人員進(jìn)行操作技能培訓(xùn)。根據(jù)《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[2]開(kāi)展檢測(cè)，地市級(jí)結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室對(duì)縣(區(qū))級(jí)實(shí)驗(yàn)室定期開(kāi)展痰涂片抗酸染色檢查、分枝桿菌分離培養(yǎng)的室間質(zhì)控。項(xiàng)目開(kāi)始前進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，于2018年12月1日開(kāi)始試運(yùn)行，2019年1月1日正式實(shí)施。

4.相關(guān)定義：(1)病原學(xué)陽(yáng)性：指痰涂片陽(yáng)性、培養(yǎng)陽(yáng)性或分子生物學(xué)(本文為Xpert檢測(cè))陽(yáng)性[3]；(2)利福平耐藥篩查率：指開(kāi)展利福平耐藥篩查的患者在登記的病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者中所占的比例。本文利福平耐藥篩查方法包括傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(yàn)(固體培養(yǎng))和Xpert檢測(cè)；(3)利福平耐藥率：指利福平耐藥患者在進(jìn)行利福平耐藥篩查患者中所占的比例；(4)新發(fā)病原學(xué)陽(yáng)性患者：從未應(yīng)用過(guò)抗結(jié)核藥物治療或應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療不足1個(gè)月且病原學(xué)陽(yáng)性的患者；(5)復(fù)治病原學(xué)陽(yáng)性患者：既往抗結(jié)核治療≥1個(gè)月的痰涂片陽(yáng)性或培養(yǎng)陽(yáng)性肺結(jié)核患者。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Excel 2017軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以“百分率(%)”描述，組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、利福平耐藥篩查情況

2019—2020年登記的10 508例肺結(jié)核患者中，病原學(xué)陽(yáng)性者有5897例，行利福平耐藥篩查者有5495例，篩查率為93.18%；總利福平耐藥率為5.55%。具體見(jiàn)表1。

二、利福平耐藥患者來(lái)源分布情況

新發(fā)病原學(xué)陽(yáng)性患者和復(fù)治病原學(xué)陽(yáng)性患者在利福平耐藥患者中的占比分別為49.51%(151/305)和50.49%(154/305)。新發(fā)病原學(xué)陽(yáng)性患者利福平耐藥率(3.40%)明顯低于復(fù)治病原學(xué)陽(yáng)性患者(14.65%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=205.380，P=0.001)。具體見(jiàn)表2。

表2 2019—2020年贛州市不同來(lái)源病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者利福平耐藥情況

三、利福平耐藥患者性別和年齡分布情況

不同性別患者的利福平耐藥率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.029，P=0.310)；20～59歲組利福平耐藥率(6.25%)明顯高于0～19歲組(3.74%)和≥60歲組(4.68%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=7.324，P=0.026)。具體見(jiàn)表3。

表3 2019—2020年贛州市不同性別和年齡病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者利福平耐藥情況

四、利福平耐藥患者地區(qū)分布情況

贛州市各縣(市、區(qū))肺結(jié)核利福平耐藥率介于1.35%～9.06%之間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=766.858，P=0.001)。其中，南康區(qū)和章貢區(qū)(位于城區(qū)和鄰近郊區(qū))的利福平耐藥率最高，而石城縣(遠(yuǎn)郊區(qū))最低。具體見(jiàn)表4。

表4 2019—2020年贛州市不同縣(區(qū))病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者利福平耐藥情況

討 論

贛州市人口數(shù)約占江西省總?cè)丝跀?shù)的25%，其中利福平耐藥肺結(jié)核患者例數(shù)約占全省的30%(來(lái)自《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》)，贛州市利福平耐藥結(jié)核病防控在全省結(jié)核病防控中的地位舉足輕重。通常情況下，肺結(jié)核耐藥監(jiān)測(cè)采用比例法傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(yàn)，根據(jù)美國(guó)加利福尼亞等的研究，分子生物學(xué)檢測(cè)利福平耐藥與傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(yàn)檢測(cè)的一致率達(dá)到95%以上[4]。本研究對(duì)93.18%的病原學(xué)陽(yáng)性患者開(kāi)展了利福平耐藥篩查，獲得的利福平耐藥率基本上可以代表本地區(qū)利福平耐藥肺結(jié)核的患病水平。贛州市2019—2020年的總體利福平耐藥率為5.55%，接近于全國(guó)水平(5.47%)[5]，稍高于寧夏回族自治區(qū)(5.00%)[6]和浙江省(3.37%)[7]，可能與贛州市為經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，肺結(jié)核發(fā)病率偏高，患者管理水平與發(fā)達(dá)地區(qū)存在差距有關(guān)；但相較于江西省鷹潭市(8.21%)[8]和新余市(12.00%)[9]則明顯偏低，可能與贛州市近年來(lái)開(kāi)展全球基金耐多藥結(jié)核病項(xiàng)目、中蓋電子藥盒CRT項(xiàng)目等結(jié)核病項(xiàng)目，相較于江西其他地市爭(zhēng)取到更多結(jié)核病防控政策支持，各項(xiàng)防控措施落實(shí)力度更大有關(guān)。

雖然贛州市復(fù)治病原學(xué)陽(yáng)性患者利福平耐藥率明顯高于新發(fā)病原學(xué)陽(yáng)性患者，與何琳等[10]研究結(jié)果一致，但從利福平耐藥患者來(lái)源來(lái)看，來(lái)自新發(fā)病原學(xué)陽(yáng)性和復(fù)治病原學(xué)陽(yáng)性患者的利福平耐藥患者各約占50%。這一比例略高于2017年對(duì)南京患者的研究(40%)[11]，稍低于Su等[12]對(duì)全國(guó)患者的研究(54.8%)。所以，贛州市今后應(yīng)對(duì)所有病原學(xué)陽(yáng)性患者包括新發(fā)和復(fù)治病原學(xué)陽(yáng)性患者開(kāi)展耐藥篩查，才能最大限度發(fā)現(xiàn)利福平耐藥肺結(jié)核患者。同時(shí)，還應(yīng)加強(qiáng)贛州市肺結(jié)核患者規(guī)范治療管理和聚集場(chǎng)所的感染控制，減少耐藥的發(fā)生，控制贛州市利福平耐藥結(jié)核病疫情。

另外，本研究中，20～59歲組患者的利福平耐藥率明顯高于其他年齡段，可能與這一年齡段外出務(wù)工人員較多，流動(dòng)性較大，患者管理存在一定困難，導(dǎo)致這一群體治療依從性較差，不規(guī)則服藥率較高有關(guān)。提示利福平耐藥肺結(jié)核對(duì)青壯年人群的健康危害很大。盡管本研究中男性利福平耐藥率稍高，但并未發(fā)現(xiàn)不同性別患者間利福平耐藥率存在差異，這與南京市的研究一致[11]，可能與本文分析的利福平耐藥患者樣本量有關(guān)，如果樣本加大，可能會(huì)出現(xiàn)性別間利福平耐藥率的差異。研究還顯示，贛州市全市各地區(qū)利福平耐藥率呈現(xiàn)城區(qū)和鄰近郊區(qū)高于其他區(qū)域的現(xiàn)象，認(rèn)為可能與城區(qū)流動(dòng)人口更多、患者管理難度大，人群聚集性更高，利福平耐藥肺結(jié)核患者更容易造成傳播有關(guān)。以上提示，贛州市利福平耐藥肺結(jié)核防治工作的重點(diǎn)應(yīng)放在青壯年人群、城區(qū)和鄰近郊區(qū)，尤其是流動(dòng)人口多的區(qū)域。

綜上所述，利福平耐藥肺結(jié)核防控已經(jīng)成為贛州市這類經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)結(jié)核病防控工作中的重要挑戰(zhàn)，需進(jìn)一步加強(qiáng)規(guī)范治療和感染控制，減少耐藥的發(fā)生，尤其要重視對(duì)青壯年和城區(qū)及鄰近郊區(qū)人群的影響。