張慧 成君 于艷玲 沈鑫 陸偉 王曉萌 要玉霞 侯雙翼 李建偉 趙錦明 夏嵐 許琳 張燦有 趙飛 夏愔愔 陳卉 王黎霞

結(jié)核病是我國和全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生和社會問題。早在2013年，全球每年有900萬例新發(fā)結(jié)核病患者，我國每年新發(fā)的患者數(shù)占全球的10.9%[1]。當年全球有1/3的結(jié)核病患者沒有被發(fā)現(xiàn)并登記報告[1]。早期發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者是控制結(jié)核病疫情的重要手段。肺結(jié)核患者主動發(fā)現(xiàn)是指使用快速的檢測手段對未前往醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)主動就診的肺結(jié)核高危人群開展系統(tǒng)的結(jié)核病篩查[2]。與傳統(tǒng)被動發(fā)現(xiàn)患者的措施相比，主動發(fā)現(xiàn)能在發(fā)病的早期階段及時診斷患者，減少結(jié)核病的傳播[2-4]。該措施已被世界衛(wèi)生組織作為其終止結(jié)核病流行策略中以患者為中心的措施之一[5]。世界衛(wèi)生組織強烈建議對于肺結(jié)核患者的密切接觸者、HIV/AIDS者和現(xiàn)在或既往有硅塵暴露的人群進行系統(tǒng)的結(jié)核病主動篩查，對作為結(jié)核病高發(fā)人群的老年人、糖尿病患者和既往結(jié)核病患者推薦有條件的國家/地區(qū)對其開展主動篩查[3]。由于資源有限，我國在社區(qū)層面的肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)主要采取以因癥就診為主導的被動發(fā)現(xiàn)策略，尚未全面開展對肺結(jié)核發(fā)病重點人群的主動篩查[6]。2010年開展的第五次全國結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查結(jié)果顯示：無可疑癥狀的肺結(jié)核患者比例達到43.1%，而有癥狀未及時就診的比例達到53.2%[7]。因此，按照現(xiàn)有策略，將有一定比例的患者不能被及時發(fā)現(xiàn)。這為結(jié)核病早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、減少新發(fā)感染帶來巨大困難。為了提高肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)水平，本研究采用前瞻性隊列研究設(shè)計，在我國肺結(jié)核高、中和低疫情地區(qū)選擇有代表性的地區(qū)，于2013—2015年開展以提高患者發(fā)現(xiàn)為目的的干預研究，以期系統(tǒng)評價以社區(qū)為基礎(chǔ)的肺結(jié)核發(fā)病重點人群的患者主動發(fā)現(xiàn)干預措施的實施效果。

資料和方法

一、研究現(xiàn)場

采用多中心前瞻性隊列研究設(shè)計，考慮不同經(jīng)濟狀況和肺結(jié)核疫情，采用分層整群抽樣的方法，從我國東部、中部和西部地區(qū)選擇10個省(市、自治區(qū))，包括上海市、江蘇省、浙江省、廣東省、黑龍江省、河南省、湖北省、四川省、云南省和廣西壯族自治區(qū)；在每個省(市、自治區(qū))根據(jù)縣(區(qū))常住人口數(shù)、肺結(jié)核登記率和醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)資源狀況等因素選擇1個縣(區(qū))；在每個縣(區(qū))中按照人口數(shù)、基本公共衛(wèi)生服務(wù)項目實施狀況和結(jié)核病防治網(wǎng)絡(luò)設(shè)置、結(jié)核病防治工作情況選擇1～3個鄉(xiāng)鎮(zhèn)/社區(qū)作為研究現(xiàn)場。10個省(市、自治區(qū))共選擇27個研究現(xiàn)場，包括10個鄉(xiāng)鎮(zhèn)和17個社區(qū)。

二、研究對象

以研究現(xiàn)場常住人口中的肺結(jié)核發(fā)病重點人群作為研究對象。常住人口是指在研究現(xiàn)場持續(xù)居住、工作或?qū)W習達到或超過6個月的人群，包括戶籍人口和非戶籍人口。

1.重點人群：(1) 65歲及以上老年人：截止到2013年9月30日滿65周歲的人群。(2)已知糖尿病患者：在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心/站(村衛(wèi)生室)的個人健康檔案中登記或在現(xiàn)場個案調(diào)查時經(jīng)問詢既往診斷為糖尿病的人群。(3)HIV/AIDS者：縣(區(qū))疾病預防控制中心登記的HIV/AIDS者。(4)既往結(jié)核病患者： 2005—2012年“結(jié)核病管理信息系統(tǒng)”中登記的所有結(jié)核病患者。(5)活動性肺結(jié)核患者密切接觸者：基線調(diào)查期間所有在治的或新確診的活動性肺結(jié)核患者的密切接觸者。

2.納入標準：(1)調(diào)查期間未患活動性肺結(jié)核；(2)在隨訪觀察期間(3年內(nèi))無搬遷計劃；(3)經(jīng)知情同意自愿參加本研究。

本研究通過了中國疾病預防控制中心倫理委員會的審核批準(編號：201322)。所有研究對象在調(diào)查前均簽署了知情同意書。

三、干預措施

由經(jīng)過標準化培訓的省級、地(市)級和縣(區(qū))級疾病預防控制中心工作人員和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、村衛(wèi)生室或社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(站)醫(yī)生組成工作隊，于2013—2015年每年開展一次肺結(jié)核主動發(fā)現(xiàn)干預。本研究在常規(guī)肺結(jié)核患者被動發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，在社區(qū)層面的肺結(jié)核患者主動發(fā)現(xiàn)措施如下：

1.健康教育：采取入戶面對面健康宣教，對每位研究對象進行口頭宣教，并發(fā)放 《健康宣傳單》和《結(jié)核病防治知識宣傳折頁》。健康宣傳的主要內(nèi)容包括結(jié)核病傳播途徑、主要癥狀、出現(xiàn)癥狀后的就診機構(gòu)、治療及預后、國家的診療減免政策等結(jié)核病防治核心信息。

2.癥狀篩查和體格檢查：對每位研究對象進行肺結(jié)核可疑癥狀篩查和問卷調(diào)查。

肺結(jié)核可疑癥狀包括：(1)咳嗽、咳痰；(2)咯血或血痰；(3)發(fā)熱；(4)胸痛；(5)夜間盜汗；(6)食欲不振；(7)乏力；(8)體質(zhì)量減輕。

問卷調(diào)查的內(nèi)容主要包括性別、年齡、職業(yè)、文化程度、吸煙情況、飲酒情況、肺結(jié)核接觸史等；體格檢查的主要內(nèi)容包括身高和體質(zhì)量的測量等。

3.胸部影像學檢查：對每位研究對象進行胸部X線檢查。其中，對<15歲的重點人群，首先進行結(jié)核菌素試驗(PPD試驗)，對于PPD試驗硬結(jié)平均直徑≥10 mm或有水泡/肺結(jié)核可疑癥狀者再進行胸部X線檢查。

4.痰標本檢查：經(jīng)癥狀篩查后滿足研究可疑癥狀者和胸部X線檢查異常者留取3份痰標本(晨痰、夜間痰和即時痰)進行痰涂片檢查，從中選擇2份性狀好的痰標本進行痰培養(yǎng)檢查。如研究對象無痰，則對其開展超聲霧化吸入法誘導吸痰。

研究可疑癥狀是指在調(diào)查之日前1個月內(nèi)，滿足以下3個條件中任一條件者：(1)咳嗽、咳痰≥2周；(2)咯血或血痰；(3)咳嗽、咳痰1周以上不足2周，且伴有發(fā)熱、胸痛、夜間盜汗、食欲不振、乏力、體質(zhì)量減輕(>3 kg)中的任一癥狀。

四、肺結(jié)核診斷

由各地的縣(區(qū))級結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)生根據(jù)檢查結(jié)果，依據(jù)《WS 288—2008 肺結(jié)核診斷標準》作出診斷。對于不能排除炎癥的疑似肺結(jié)核患者，由診斷小組根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、檢查結(jié)果及診斷性抗感染和抗結(jié)核治療等進行綜合判斷。所有被當?shù)卦\斷的肺結(jié)核和疑似肺結(jié)核患者均由國家級專家組進行確診。

五、質(zhì)量控制

國家級課題組制定統(tǒng)一的課題實施方案和細則，并對現(xiàn)場研究人員開展標準化培訓。正式調(diào)查前，各研究現(xiàn)場均先選取1個村(約1500～2000名研究對象)開展預調(diào)查。研究邀請第三方機構(gòu)美國Westat公司對現(xiàn)場實施情況進行監(jiān)督和質(zhì)量控制。國家級課題組成員定期前往現(xiàn)場進行數(shù)據(jù)核查，并對5%的現(xiàn)場資料進行抽查。

六、主要分析指標

1.不同干預措施的敏感度和特異度：利用2013年、2014年和2015年3次主動發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)，以實際發(fā)現(xiàn)的患者數(shù)為基準，分別分析只采用規(guī)劃癥狀、研究癥狀和胸部X線檢查，以及同時開展研究癥狀篩查和胸部X線檢查的敏感度和特異度。

2.主動發(fā)現(xiàn)的貢獻率：以研究現(xiàn)場當年被動發(fā)現(xiàn)的患者數(shù)與該年度開展的主動發(fā)現(xiàn)患者數(shù)的總和為全部患者計算每年主動發(fā)現(xiàn)干預措施的貢獻率。

七、統(tǒng)計學處理

通過課題設(shè)計的網(wǎng)絡(luò)在線數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)——“重大專項結(jié)核病發(fā)病與干預模式研究信息管理系統(tǒng)”錄入研究數(shù)據(jù)，由專人進行數(shù)據(jù)雙錄入。采用SAS 9.3軟件進行分析，采用“百分率(%)”描述人口學特征、結(jié)核病防治核心信息知曉率、主動發(fā)現(xiàn)干預措施的貢獻率等；采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗和Cochran-Armitage趨勢檢驗的方法分析在肺結(jié)核重點人群中開展主動發(fā)現(xiàn)策略的效果和在不同人群中連續(xù)開展干預的效果；采用多因素logistic 回歸分析影響主動發(fā)現(xiàn)貢獻率的因素。所有假設(shè)檢驗均為雙側(cè)，α=0.05。

結(jié) 果

一、干預措施實施情況

2013—2015年，健康教育和肺結(jié)核癥狀篩查的干預完成率分別為97.8%(42 684/43 654)、91.2%(41 732/45 768)和88.1%(42 441/48 178)；胸部X線檢查的干預完成率分別為86.0%(37 538/43 654)、81.0%(37 070/45 768)和75.7%(36 483/48 178)，見圖1。

圖1 2013—2015年重點人群肺結(jié)核主動發(fā)現(xiàn)干預措施實施流程圖

二、干預對象基本情況

在2013年，研究現(xiàn)場共有常住人口320 590名，其中五類結(jié)核病發(fā)病重點人群為43 543名，占13.6%。在接受干預的42 684名重點人群中，有老年人37 989名(89.0%)、已知糖尿病者5642例(13.2%)、HIV/AIDS者83例(0.2%)、既往結(jié)核病患者1684例(4.0%)、肺結(jié)核患者密切接觸者593名(1.4%)，2014年和2015年五類重點人群的構(gòu)成基本一致。具體見表1。

表1 2013—2015年接受肺結(jié)核主動發(fā)現(xiàn)干預措施的重點人群的基本情況

續(xù)表1

三、結(jié)核病防治核心信息知曉率

通過實施面對面的健康教育，五類重點人群總的結(jié)核病防治核心信息知曉率從2013年的34.2%增加到2015年的67.2%，經(jīng)Cochran-Armitage趨勢檢驗呈逐年上升趨勢(Z趨勢=215.568，P<0.01)。與2013年相比，老年人、已知糖尿病患者、既往結(jié)核病患者、肺結(jié)核患者密切接觸者和HIV/AIDS者的知曉率分別提高了102.5%、72.1%、43.8%、110.7%和77.1%，見表2。

表2 2013—2015年不同重點人群結(jié)核病防治核心信息知曉情況

四、肺結(jié)核可疑癥狀及胸部X線檢查

在2013年首次篩查時，五類重點人群的肺結(jié)核任一癥狀發(fā)生率為4.3%，有咳嗽、咳痰2周及以上，咯血或血痰的規(guī)劃可疑癥狀發(fā)生率為2.2%，研究可疑癥狀的發(fā)生率為2.4%。其中，既往結(jié)核病患者的肺結(jié)核癥狀發(fā)生率均較高。2013—2015年，重點人群的肺結(jié)核任一癥狀、規(guī)劃可疑癥狀和研究可疑癥狀的發(fā)生率均呈現(xiàn)逐年下降的趨勢(Z趨勢=-35.258，P<0.01；Z趨勢=-24.456，P<0.01；Z趨勢=-25.792，P<0.01)，見表3。

表3 2013—2015年不同重點人群肺結(jié)核癥狀篩查結(jié)果

續(xù)表3

2013年、2014年和2015年，在重點人群中，經(jīng)胸部X線檢查有結(jié)核病或疑似結(jié)核病病灶的比例分別為3.3%、3.0%和2.9%，經(jīng)Cochran-Armitage趨勢檢驗呈下降趨勢(Z趨勢=-58.318，P<0.01)。在五類重點人群中，既往結(jié)核病患者的結(jié)核病或疑似結(jié)核病病灶的比例最高，達到30%左右，其次為HIV/AIDS者，見表4。

表4 2013—2015年不同重點人群胸部X線檢查結(jié)果

五、不同主動發(fā)現(xiàn)干預措施的敏感度和特異度分析

只采用規(guī)劃可疑癥狀和研究可疑癥狀進行篩查發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核的敏感度(分別為11.6%和11.7%)較低，特異度較高；只開展胸部X線檢查和同時進行研究癥狀篩查和胸部X線檢查的敏感度和特異度均達到90%以上。四種篩查方法的陽性預測值均較低，陰性預測值較高，見表5。

表5 不同篩查方法的敏感度和特異度分析

六、主動發(fā)現(xiàn)的貢獻率及其影響因素

1.貢獻率：在菌陽肺結(jié)核患者中，主動發(fā)現(xiàn)的患者占全部發(fā)現(xiàn)患者(當年各研究現(xiàn)場被動發(fā)現(xiàn)與主動發(fā)現(xiàn)的總和)的80.5%，2013年、2014年和2015年主動發(fā)現(xiàn)的貢獻率分別為91.7%、75.9%和67.9%，經(jīng)檢驗，貢獻率呈逐年下降的趨勢(Z趨勢=-3.524，P<0.01)。在活動性肺結(jié)核患者中，主動發(fā)現(xiàn)的患者占全部發(fā)現(xiàn)患者的84.9%，2013年、2014年和2015年主動發(fā)現(xiàn)的貢獻率分別為95.7%、81.0%和73.2%，經(jīng)檢驗，貢獻率呈逐年下降的趨勢(Z趨勢=-6.403，P<0.01)，見表6。

表6 2013—2015年肺結(jié)核主動發(fā)現(xiàn)干預措施在不同重點人群中的貢獻率

2.主動發(fā)現(xiàn)貢獻率的影響因素：單因素分析顯示，55歲及以上年齡組、文化程度較低者和西部地區(qū)的肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)中主動發(fā)現(xiàn)的貢獻率較高，差異均有統(tǒng)計學意義，見表7。在3年經(jīng)被動和主動發(fā)現(xiàn)措施發(fā)現(xiàn)的1211例肺結(jié)核患者中，僅有11.2%的患者報告有肺結(jié)核可疑癥狀，經(jīng)分析在有肺結(jié)核可疑癥狀者中，主動發(fā)現(xiàn)的貢獻率較高，差異有統(tǒng)計學意義。

表7 2013—2015年肺結(jié)核主動發(fā)現(xiàn)策略貢獻率影響因素的單因素分析

續(xù)表7

將進行單因素分析的14個變量(變量賦值見表8)納入多因素logistic回歸模型，最終納入模型的變量有性別、年齡、地區(qū)、癥狀和就診知識、肺結(jié)核規(guī)劃癥狀。結(jié)果顯示，相對于15～24歲年齡組，在55～64歲年齡組和≥65歲年齡組主動發(fā)現(xiàn)的貢獻率高；與東部地區(qū)相比，在西部地區(qū)主動發(fā)現(xiàn)的貢獻率高。與癥狀和就診知識全知曉相比，癥狀和就診知識只知曉其一者及全不知曉者中主動發(fā)現(xiàn)的貢獻率低，以及在無肺結(jié)核規(guī)劃癥狀者中，主動發(fā)現(xiàn)的貢獻率較低，見表9。

表8 多因素logistic回歸變量賦值表

討 論

結(jié)核病患者主動發(fā)現(xiàn)措施對于早期發(fā)現(xiàn)患者、減少傳播、提高治療成功率和減輕患者經(jīng)濟負擔等方面均有重要的作用[2-3]。本研究在我國東部、中部和西部10個省的27社區(qū)(鄉(xiāng)鎮(zhèn))的32萬社區(qū)人群中開展了我國最大規(guī)模的多中心前瞻性隊列干預研究，系統(tǒng)評價了在65歲及以上老年人、已知糖尿病患者、已知HIV/AIDS者、既往結(jié)核病患者和活動性肺結(jié)核患者密切接觸者等五類結(jié)核病發(fā)病重點人群在社區(qū)層面開展肺結(jié)核主動發(fā)現(xiàn)措施的干預效果，可為我國制定在社區(qū)層面開展肺結(jié)核主動發(fā)現(xiàn)策略提供科學依據(jù)。

全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，我國結(jié)核病流行呈現(xiàn)農(nóng)村高于城市、西部高于東部的特點[7]。而本研究結(jié)果提示，在排除不同重點人群對結(jié)核病患者主動發(fā)現(xiàn)貢獻率的影響后，在中國結(jié)核病疫情高發(fā)地區(qū)(西部地區(qū))和年齡較大人群(年齡≥55歲)中采取肺結(jié)核患者的主動發(fā)現(xiàn)措施更有意義，其較以往的被動發(fā)現(xiàn)貢獻率更高，發(fā)現(xiàn)的效果更好。這與其他國家和地區(qū)的研究結(jié)論一致[8-10]。其主要原因為這些地區(qū)和特征的人群，肺結(jié)核發(fā)病率相對較高[11]；同時，自然條件、經(jīng)濟條件和自身認識等條件決定了這些地區(qū)和特征的患者主動就醫(yī)的意識不足或不夠強烈，導致未被發(fā)現(xiàn)的患者較多。因此，如果對其采取主動發(fā)現(xiàn)的措施，能將這些散落在社會上但未被發(fā)現(xiàn)的患者盡快診斷，減少肺結(jié)核的進一步傳播。這對于阻斷肺結(jié)核的傳播，減少肺結(jié)核發(fā)病率具有重要意義。同時，對于沒有肺結(jié)核可疑癥狀和對肺結(jié)核不太了解的人群，對他們采取主動發(fā)現(xiàn)的措施，其患者發(fā)現(xiàn)效果并不如對有癥狀和對結(jié)核病有所了解的人群。這主要因為無肺結(jié)核可疑癥狀的人群發(fā)病率較低[12]，對他們采取主動發(fā)現(xiàn)措施，并不能起到很好的效果。上述研究結(jié)果為主動發(fā)現(xiàn)在我國實施的地區(qū)和人群提供了重要線索，對我國目前主動發(fā)現(xiàn)策略的完善具有重要指導意義。

研究結(jié)果還提示，在肺結(jié)核發(fā)病的重點人群中連續(xù)開展每年一次主動發(fā)現(xiàn)的患者發(fā)現(xiàn)措施，其患者發(fā)現(xiàn)的貢獻率會逐年降低[13]，且每年的遞降率超過了我國結(jié)核病發(fā)病率的年遞降率[14]。該結(jié)果提示，在條件有限的情況下，即使在結(jié)核病疫情較重的地區(qū)，也不建議對同一類人群每年都采取主動發(fā)現(xiàn)的措施，畢竟患者發(fā)現(xiàn)的情況會逐年降低、主動發(fā)現(xiàn)的貢獻也會越來越小。

本研究的數(shù)據(jù)表明，在五類重點人群中采用癥狀篩查發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核的敏感度較低，特異度較高；開展胸部X線檢查的敏感度和特異度均較高，這與其他國家和地區(qū)的研究結(jié)論一致[3,15-16]。五類重點人群經(jīng)過連續(xù)主動發(fā)現(xiàn)后，肺結(jié)核可疑癥狀的發(fā)生率和胸部X線檢查的異常率均存在下降趨勢。這提示連續(xù)的主動發(fā)現(xiàn)措施，使具有較為嚴重癥狀的人群不斷被發(fā)現(xiàn)；隨著每年的篩查，只會留下一些癥狀輕微的患者。這也提示，以癥狀篩查為基礎(chǔ)的主動發(fā)現(xiàn)措施，其患者發(fā)現(xiàn)也會相應(yīng)降低。

本研究采用面對面的健康教育方式對重點人群開展結(jié)核病防治知識宣傳，結(jié)果提示，每年重點人群結(jié)核病防治知識知曉率明顯提高。隨著對結(jié)核病認識的增加，勢必也會增加研究對象主動就診的意識，使得研究期間肺結(jié)核患者被動發(fā)現(xiàn)的貢獻率逐年上升[17-18]，主動發(fā)現(xiàn)的貢獻率逐年下降。這說明宣傳教育增加了重點人群對于結(jié)核病的認識，增強了研究對象主動就診的意識，因此，被動發(fā)現(xiàn)的比例得以不斷提高。

本研究是一項以人群為基礎(chǔ)的隊列研究。研究結(jié)果為我國肺結(jié)核重點人群的篩查地區(qū)和人群提供了方向指導。本研究采取多種方式保證研究質(zhì)量。盡管本研究的樣本量允許在不同的人口和特征下進行分層分析，但與其他大型的隊列研究一樣，一些不可避免的缺失值，使這些研究結(jié)果伴隨著少量不可控制的信息偏倚。