于志遠(yuǎn)，楊詩(shī)語(yǔ)，孫相鈞，孫巖

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外七科，黑龍江 哈爾濱 150081

膽總管結(jié)石是普外科常見(jiàn)病之一，消化內(nèi)鏡及外科手術(shù)是其主要治療方法[1]。經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopacreatography，ERCP)取石技術(shù)在20世紀(jì)70年代由Classen等首次應(yīng)用于臨床，經(jīng)過(guò)半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展已成為治療膽總管結(jié)石的首選方法。膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)是ERCP取石操作后的常見(jiàn)并發(fā)癥，一直困擾著廣大消化科醫(yī)師[2]。以往的研究結(jié)果顯示，膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的發(fā)病率為4%～24%[3]。膽總管復(fù)發(fā)結(jié)石的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素眾多且復(fù)雜[4]，明確相關(guān)的發(fā)病因素，篩選出復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的病人，早期進(jìn)行預(yù)防，術(shù)后密切隨訪觀察，確診后早期進(jìn)行治療，從而降低膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的發(fā)病率、減少醫(yī)療支出及改善疾病預(yù)后。因此，我們對(duì)近年來(lái)相關(guān)研究取得的進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期指導(dǎo)臨床。

一、發(fā)病機(jī)制

關(guān)于ERCP取石術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的具體發(fā)病機(jī)制，一直是研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)，至今尚未完全明確。根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料，各種解剖結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的膽總管內(nèi)膽汁淤積及腸膽反流引起的細(xì)菌感染等是結(jié)石復(fù)發(fā)的主要病因[4-6]。首先膽總管內(nèi)膽汁淤積，繼而導(dǎo)致膽汁濃縮，濃縮的膽汁成為結(jié)石形成的核心；同時(shí)濃縮膽汁會(huì)刺激膽管黏膜并致其損傷，伴隨的炎癥反應(yīng)可通過(guò)肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激促進(jìn)線粒體功能障礙，導(dǎo)致細(xì)胞壞死、凋亡，引起炎癥細(xì)胞、脫落細(xì)胞及纖維蛋白的析出沉淀；濃縮膽汁也會(huì)使膽紅素、糖蛋白、鈣離子等濃度升高及自由基活性增強(qiáng)。綜上各種原因，最終促進(jìn)膽色素結(jié)石的沉淀形成。除此之外，膽汁淤積使膽汁在膽總管內(nèi)滯留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，膽汁與細(xì)菌接觸的機(jī)會(huì)增加，更易發(fā)生膽道感染。

腸膽返流引起的膽總管內(nèi)細(xì)菌感染是結(jié)石復(fù)發(fā)的另一重要病因。棕色的膽色素結(jié)石是膽總管復(fù)發(fā)結(jié)石的主要形式，形成于膽總管內(nèi)，通常歸因于膽道的細(xì)菌感染[5，7]。有研究表明，94.6%以上的膽色素結(jié)石病人的膽汁標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性[6]，細(xì)菌種類以腸道細(xì)菌最多見(jiàn)，如腸球菌。這些細(xì)菌可產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸酶、磷脂酶A和共軛膽汁酸水解酶等多種酶，導(dǎo)致膽總管結(jié)石的形成。其中，β-葡萄糖醛酸酶可引起膽紅素二葡糖苷酸的解偶聯(lián)，膽紅素鈣沉淀形成，從而形成膽道污泥或結(jié)石。除了大腸桿菌，產(chǎn)氣莢膜梭菌及克雷伯菌也可產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸酶[4]。磷脂酶A2通過(guò)水解磷脂為游離脂肪酸和卵磷脂，參與膽色素結(jié)石的形成過(guò)程[4，8]。Wu等[8]研究發(fā)現(xiàn)膽色素結(jié)石的總脂肪酸和游離脂肪酸含量明顯高于膽固醇結(jié)石，提示磷脂酶A2在結(jié)石形成中的作用。膽鹽水解酶可通過(guò)催化酰胺鍵的水解，進(jìn)一步催化甘氨酸或?；撬徇B接的膽鹽發(fā)生分解反應(yīng)，形成游離脂肪酸，促進(jìn)結(jié)石的形成。

二、常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素及對(duì)策

1.膽總管擴(kuò)張 膽總管擴(kuò)張是目前報(bào)道最多、支持證據(jù)最充分的導(dǎo)致ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素，尤其是遠(yuǎn)端膽總管的擴(kuò)張[9-12]。關(guān)于影響結(jié)石復(fù)發(fā)的膽管擴(kuò)張程度及具體機(jī)制，至今未明確。目前多以膽管直徑>15 mm作為導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)的膽管擴(kuò)張標(biāo)準(zhǔn)[2，7，13]，膽汁淤積及細(xì)菌感染機(jī)制被認(rèn)為在復(fù)發(fā)結(jié)石形成過(guò)程中起主要作用。膽總管直徑的增寬可能引起膽道動(dòng)力不足、膽流速度減慢，局部增寬的膽管易使膽汁形成回流，為結(jié)石的沉淀聚集創(chuàng)造條件。但膽總管直徑與膽道基礎(chǔ)病變及動(dòng)力是否存在相關(guān)性，仍需進(jìn)一步研究。隨著膽管擴(kuò)張程度的加重，可能導(dǎo)致十二指腸乳頭關(guān)閉不全，攜帶著大量細(xì)菌的腸液反流易引發(fā)膽道感染，促進(jìn)膽總管結(jié)石的形成。除此之外，擴(kuò)張的膽管為結(jié)石提供了更多的儲(chǔ)存及藏匿空間，檢查結(jié)石更加困難，易導(dǎo)致小結(jié)石碎片殘留，成為以后結(jié)石復(fù)發(fā)的核心。部分膽管擴(kuò)張是暫時(shí)的，取出結(jié)石后膽管直徑可恢復(fù)正常。但部分病程較長(zhǎng)的病人，膽管壁由于慢性炎癥和纖維化的作用失去彈性，結(jié)石取出后膽管擴(kuò)張仍無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。Jeon等[11]的研究結(jié)果顯示，在內(nèi)鏡取石術(shù)后2周內(nèi)膽總管直徑未恢復(fù)的病人具有更高的結(jié)石復(fù)發(fā)率。因此，對(duì)于膽總管擴(kuò)張明顯的膽總管結(jié)石病人，在內(nèi)鏡取石操作的過(guò)程中應(yīng)更加仔細(xì)地進(jìn)行結(jié)石檢查，避免術(shù)后膽總管結(jié)石殘留[7]。內(nèi)鏡取石后2周左右可行CT、磁共振胰膽管成像(MRCP)或ERCP等影像學(xué)檢查[14]，對(duì)于檢查結(jié)果提示膽總管直徑未恢復(fù)的病人，應(yīng)進(jìn)行更加謹(jǐn)慎的定期隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)石復(fù)發(fā)。

2.壺腹周圍憩室 十二指腸憩室是由黏膜、黏膜下層和腸壁散在分布的肌細(xì)胞構(gòu)成的囊狀結(jié)構(gòu)，多位于距十二指腸主乳頭2 cm范圍內(nèi)，又稱為壺腹周圍憩室(periampullary duodenal diverticulum，PAD)。根據(jù)憩室的位置，PAD可分為三型：Ⅰ型，主乳頭位于憩室內(nèi)；Ⅱ型，主乳頭位于憩室邊緣；Ⅲ型，主乳頭位于憩室外[15-16]。PAD多發(fā)病于40歲以上人群，且發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)。既往的許多研究已證明PAD與膽總管結(jié)石形成之間的關(guān)系[13，16-17]，其致病原理可能有以下幾個(gè)方面[15-17]：(1)改變?nèi)轭^的正常解剖結(jié)構(gòu)，壓迫膽總管下端，或?qū)е翺ddi括約肌功能障礙，從而引起膽道壓力升高、膽總管擴(kuò)張，進(jìn)一步出現(xiàn)膽汁淤積及腸膽反流，導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)。(2)憩室內(nèi)易沉積食物殘?jiān)瑸榧?xì)菌繁殖提供培養(yǎng)基，增加了膽道細(xì)菌感染的可能。另外，憩室越大，距離主乳頭越近，影響越明顯。有研究表明，直徑>2 cm的Ⅰ型憩室更易導(dǎo)致膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)。除此之外，PAD的存在使解剖結(jié)構(gòu)辨認(rèn)更加困難，再加上憩室由無(wú)括約肌的薄黏膜構(gòu)成，行內(nèi)鏡下有創(chuàng)操作時(shí)穿孔及出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)更高。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)PAD的存在，應(yīng)盡量避免內(nèi)鏡下括約肌切開(kāi)術(shù) (endoscopic sphincterotomy，EST)的應(yīng)用，可用內(nèi)鏡下乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic papillary balloon dilatation，EPBD)進(jìn)行取石，膽管內(nèi)大結(jié)石和多發(fā)結(jié)石的病人可嘗試采用內(nèi)鏡下乳頭小切口聯(lián)合球囊擴(kuò)張術(shù)(EST-EPBD)或內(nèi)鏡下乳頭大球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic papillary large diameter balloon dilation，EPLBD)[12，18]。取石完成后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病人生命體征，出院后定期復(fù)查、隨訪。

3.膽總管成角 膽管成角是導(dǎo)致膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的另一重要危險(xiǎn)因素。一般情況下，肝外膽管走行接近于直線狀，輪廓較為平滑。除少數(shù)先天性解剖結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的膽管成角外，部分接受膽道手術(shù)的病人，可因周圍組織粘連、瘢痕愈合等致使膽總管呈角狀分布。膽管成角可導(dǎo)致膽汁流速減慢、膽汁淤積和膽管擴(kuò)張，促使結(jié)石形成[19]。膽總管成角的測(cè)量方法較多，多是通過(guò)行膽道造影，在二維平面上進(jìn)行測(cè)量得出。有的是測(cè)量膽總管分叉處以下1 cm至乳頭上方1 cm這段膽總管所形成的最尖銳的角度，也有研究通過(guò)向膽總管成角處上下最寬處膽管作垂線，然后測(cè)量?jī)蓷l垂直線所成的角[20]。關(guān)于影響結(jié)石復(fù)發(fā)的膽管角度大小，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。以往的許多研究表明膽總管成角≤145°的病人ERCP取石術(shù)后更易復(fù)發(fā)[2，19]，但也有膽管成角≤130°及≤125°的報(bào)道[20]。因此，在行膽道手術(shù)時(shí)要謹(jǐn)慎操作，盡可能減小手術(shù)創(chuàng)傷，注意保護(hù)膽管壁及周圍組織。減少T管的使用。若需要T管引流，調(diào)整好T管的放置角度，減輕局部粘連從而降低膽管成角的概率及程度[21]。ERCP操作過(guò)程中若發(fā)現(xiàn)有膽管成角，術(shù)后要定期復(fù)查、隨訪。

4.膽道支架置入 當(dāng)存在明顯的膽道梗阻及急性膽管炎癥狀時(shí)，及時(shí)有效的膽道通暢引流是重要的。有些病人年齡大、基礎(chǔ)疾病多、身體狀態(tài)差，無(wú)法耐受EST、EPBD等手術(shù)，或者結(jié)石取出困難時(shí)，內(nèi)鏡下膽道支架置入是一種有效的替代治療手段，成功率高，引流效果好，且并發(fā)癥少[14，22]。但膽管內(nèi)膽道支架的存在可加速結(jié)石的形成[3，23]：膽道支架為膽鹽沉積提供附著點(diǎn)，成為結(jié)石的原發(fā)灶；支架使膽道的順應(yīng)性及動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，導(dǎo)致膽汁淤積及濃縮；支架及濃縮的膽汁刺激膽管黏膜，使其發(fā)生炎癥改變，各種細(xì)胞及其成分、膽紅素、蛋白的析出沉淀更促進(jìn)了結(jié)石的形成。膽道支架置入術(shù)的短期引流效果顯著，可作為過(guò)渡時(shí)期的一種有效治療手段，待病情穩(wěn)定、條件允許時(shí)再次手術(shù)取出支架、結(jié)石，徹底解除病灶。若需要長(zhǎng)期放置支架，要定期復(fù)查、更換支架，警惕結(jié)石的復(fù)發(fā)[24]。

5.多次ERCP操作及括約肌切開(kāi) 多次ERCP操作(≥2次)[3，23]，尤其是需切開(kāi)括約肌的EST術(shù)式，雖然適用于各種類型結(jié)石，但破壞了Oddi括約肌的解剖結(jié)構(gòu)[1，22]。進(jìn)而導(dǎo)致膽管內(nèi)壓力降低，腸液、食物殘?jiān)?、?xì)菌等腸內(nèi)容物反流入膽管，最終引起結(jié)石復(fù)發(fā)。所以，治療ERCP術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的病人，尤其是既往行EST操作的病人，可優(yōu)先考慮EPBD或EST-EPBD[14，25]。在更大程度保留括約肌功能的同時(shí)，也可降低穿孔、出血的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后可考慮行鋇餐造影檢查，評(píng)估腸膽反流情況及括約肌功能，長(zhǎng)期隨訪。

6.結(jié)石大、數(shù)量多及碎石操作 大塊結(jié)石(結(jié)石直徑≥10 mm)擠壓導(dǎo)致膽管擴(kuò)張，摩擦刺激膽管壁引起炎癥反應(yīng)，易致結(jié)石復(fù)發(fā)[10，12，18]。結(jié)石數(shù)量多[2，9，12]提示病人膽汁中膽固醇易析出結(jié)晶，該體質(zhì)有結(jié)石復(fù)發(fā)傾向；而且往往需要反復(fù)取石，易造成膽管損傷及炎癥；再加上部分小結(jié)石碎片、泥砂樣結(jié)石易殘留膽管內(nèi)，膽道造影難以發(fā)現(xiàn)，增加了結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Kawaji等[9]發(fā)現(xiàn)，第一次復(fù)發(fā)膽管結(jié)石為多發(fā)的病人，具有多次復(fù)發(fā)的傾向。碎石操作易損傷膽管上皮，增加膽道感染概率及程度，且易遺留小結(jié)石碎片[18]。上述病例取石完畢后可考慮行氣囊清掃或內(nèi)鏡下鼻膽管引流(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)及沖洗，降低結(jié)石殘留的概率。拔管前經(jīng)鼻膽管行造影檢查，確認(rèn)無(wú)結(jié)石殘留。有研究表明，術(shù)后行膽管內(nèi)超聲檢查(intraductal ultrasound，IDUS)對(duì)殘留結(jié)石的檢出率高，可有效減少膽管結(jié)石的復(fù)發(fā)[7，26]。

7.其他 對(duì)于單純膽總管結(jié)石的病例，內(nèi)鏡取石后應(yīng)避免膽囊切除，因?yàn)槟懩业氖湛s可起到?jīng)_刷膽管的作用，降低結(jié)石再發(fā)概率[7，10]。但對(duì)于合并膽囊結(jié)石的膽總管結(jié)石病人，ERCP取石后是否切除膽囊，目前仍存在爭(zhēng)議。雖然膽囊的收縮有將結(jié)石擠進(jìn)膽管的風(fēng)險(xiǎn)，但膽囊切除會(huì)改變解剖結(jié)構(gòu)，如膽總管代償性擴(kuò)張、膽總管成角等，導(dǎo)致膽汁淤積[9]。如何權(quán)衡利弊，將結(jié)石復(fù)發(fā)等并發(fā)癥控制在最低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尚未形成共識(shí)。因?yàn)槟懝軆?nèi)形成的原發(fā)結(jié)石幾乎為棕色的膽色素結(jié)石，所以膽管內(nèi)結(jié)石的類型也可能影響手術(shù)方案的制定及手術(shù)效果，尚需進(jìn)一步的研究證明。

除此之外，肝內(nèi)膽管結(jié)石、抗生素的使用、高齡、女性、肥胖、高脂飲食、合并病等與結(jié)石復(fù)發(fā)的聯(lián)系，也需進(jìn)一步探討。與膽囊結(jié)石繼發(fā)膽總管結(jié)石的致病原理類似，肝內(nèi)膽管結(jié)石也可能是繼發(fā)性膽總管結(jié)石的來(lái)源。應(yīng)用抗生素可能通過(guò)減少膽道感染來(lái)預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)[23]。許多文獻(xiàn)報(bào)道高齡(≥65歲)病人更易復(fù)發(fā)結(jié)石[23]，可能與伴隨年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的膽管功能減退、括約肌功能障礙及PAD等有關(guān)。因高雌激素水平對(duì)結(jié)石形成的促進(jìn)作用，女性病人可能具有更高的結(jié)石復(fù)發(fā)傾向[27]。肥胖及長(zhǎng)期高脂飲食的病人，血清膽固醇指標(biāo)一般高于正常水平，膽總管結(jié)石(尤其是膽固醇結(jié)石)復(fù)發(fā)的概率可能更高。合并有肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎[28]、糖尿病或免疫缺陷疾病的病人，可能更易復(fù)發(fā)結(jié)石。某些藥物可能影響結(jié)石的復(fù)發(fā)，有研究報(bào)道質(zhì)子泵抑制劑可增加膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，而熊去氧膽酸具有保護(hù)作用[29]，但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

三、小結(jié)

綜上所述，膽管內(nèi)膽汁淤積及細(xì)菌感染可能是結(jié)石復(fù)發(fā)的發(fā)病機(jī)制，膽總管擴(kuò)張或成角、PAD、膽道支架置入、多次ERCP操作及括約肌切開(kāi)、結(jié)石大和數(shù)量多、碎石操作等是膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素。在臨床診治中，對(duì)以上風(fēng)險(xiǎn)要盡量避免，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的病人術(shù)后要密切隨訪，及時(shí)診斷、治療。關(guān)于膽囊切除與否、年齡、性別、生活習(xí)慣及合并疾病等與結(jié)石復(fù)發(fā)的聯(lián)系，尚需更多高級(jí)別證據(jù)證實(shí)。