蘇洋，丁佑銘

武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科，湖北 武漢 430060

原發(fā)性肝癌是全世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中約90%是肝細(xì)胞癌(以下簡稱肝癌),其起病隱匿、進(jìn)展迅速、惡性程度高、治療難度大，嚴(yán)重威脅人民生命健康[1]。根據(jù)全球腫瘤流行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(GLOBOCAN)2018年公布的數(shù)據(jù)，全球肝癌的新發(fā)病例數(shù)達(dá)到84.1萬人，居于惡性腫瘤的第6位，死亡78.2萬人，居于惡性腫瘤的第4位[2]。目前治療肝癌的方法主要有肝切除術(shù)、肝移植、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、系統(tǒng)治療及聯(lián)合治療等。在臨床工作中，醫(yī)生往往以病人的臨床分期及合并癥等情況來評(píng)估肝癌病人預(yù)后。近年來有研究表明，肌少癥對(duì)評(píng)估肝癌病人治療預(yù)后有著重要的作用，甚至有研究表明，對(duì)肌少癥病人進(jìn)行營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)及藥物干預(yù)后，可能會(huì)減少肝癌病人治療后并發(fā)癥的發(fā)生及改善病人的預(yù)后。為了更好地了解肌少癥在評(píng)估肝癌病人治療預(yù)后中的作用，本文將結(jié)合國內(nèi)外最新研究報(bào)道，對(duì)肌少癥的定義、診斷及肌少癥與肝癌治療預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行綜述。

一、肌少癥的定義及診斷

(一)肌少癥的定義

肌少癥的概念最早是1989年由Rosenberg[3]提出的，并且將其定義為與年齡增長相關(guān)的肌肉質(zhì)量減輕及功能減退。2010年歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)達(dá)成共識(shí)[4]，將肌少癥重新定義為一種機(jī)體進(jìn)行性、廣泛性骨骼肌量和功能下降進(jìn)而引其機(jī)體殘疾、生活質(zhì)量下降甚至死亡等不良結(jié)局的綜合征。此后，亞洲肌少癥工作小組(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)于2014年發(fā)表了亞洲肌少癥共識(shí)報(bào)告，將肌少癥定義為與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量減少，同時(shí)還要存在肌肉力量和(或)軀體功能下降[5]。在2018年EWGSOP再次召開會(huì)議(EWGSOP2)，將肌少癥定義為一種進(jìn)行性、廣泛性的骨骼肌疾病，與跌倒、骨折、身體殘疾和死亡不良后果發(fā)生的可能性增加有關(guān)[6]。在新的定義中，EWGSOP2使用低肌力作為肌少癥評(píng)價(jià)的首要參數(shù)，肌力是目前衡量肌肉功能的最可靠指標(biāo)。

(二)肌少癥的診斷及臨床常用方法

1.根據(jù)EWGSOP2診斷標(biāo)準(zhǔn) 當(dāng)發(fā)現(xiàn)肌力低下時(shí)可能存在肌少癥；當(dāng)發(fā)現(xiàn)肌肉數(shù)量或質(zhì)量低下時(shí)可診斷肌少癥；當(dāng)肌力低、肌肉數(shù)量或質(zhì)量低下及身體機(jī)能低下均存在時(shí)，則有嚴(yán)重的肌少癥[6]。

2.臨床常用方法 根據(jù)EWGSOP2診斷標(biāo)準(zhǔn)，肌量低下是診斷肌少癥的重要指標(biāo)。目前臨床常用的方法是測量骨骼肌的面積來評(píng)估病人是否患有肌少癥。骨骼肌的面積可以采用多種方法測量，如雙能X線吸收法(dualenergy X-ray absorptiometry，DXA)、生物電阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis，BIA)、CT及MRI。在臨床工作中，腹部CT檢查是肝癌病人必備的檢查手段，病人不必再遭受額外的輻射暴露及評(píng)估肌量的費(fèi)用，因此CT在臨床上評(píng)估肝癌病人是否患有肌少癥最為實(shí)用。文獻(xiàn)報(bào)道中多選擇第3腰椎(L3)平面，包括測量肌肉橫斷面面積 (cross sectional area, CSA) 及L3骨骼肌指數(shù)(L3skeletal muscle index,L3SMI),即CSA與身高比值的平方。利用計(jì)算機(jī)軟件，根據(jù) CT 值進(jìn)行半自動(dòng)輪廓勾畫，再由軟件計(jì)算出輪廓內(nèi)面積。由于L3SMI受性別、年齡、種族及疾病等影響較大，CT 診斷肌少癥尚無統(tǒng)一閾值。目前使用最多的是由Prado等[7]定義的閾值，即男性L3SMI≤52.4 cm2/m2，女性L3SMI≤38.5 cm2/m2。最近，我國學(xué)者石志文[8]通過大型研究推薦將男性L3SMI≤42.18 cm2/m2，女性L3SMI≤31.68 cm2/m2作為中國普通人群診斷肌少癥的標(biāo)準(zhǔn)。

二、肌少癥對(duì)肝癌病人肝切除術(shù)后預(yù)后評(píng)估應(yīng)用

肝切除術(shù)是治療早期肝癌標(biāo)準(zhǔn)的治療手段。目前許多研究表明，肌少癥是肝癌肝切除術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Harimoto等[9]在2013年首次對(duì)肌少癥與肝癌病人肝切除術(shù)后預(yù)后的研究進(jìn)行報(bào)道。在這項(xiàng)研究中，Harimoto對(duì)186例肝癌病人資料分析發(fā)現(xiàn)肌少癥的發(fā)生與年齡無關(guān)，而與性別、體質(zhì)量指數(shù)及肝臟儲(chǔ)備功能顯著相關(guān)，如白蛋白水平和吲哚菁綠15 min滯留率(ICG-R15)。同時(shí)，與術(shù)前非肌少癥組病人相比，肌少癥組病人的5年總體生存率(P=0.001)和5年內(nèi)無復(fù)發(fā)生存率(P=0.013)顯著降低。我國學(xué)者曹勤等[10]對(duì)139例行肝切除術(shù)的肝癌病人臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，肌少癥組與非肌少癥組比較，病人體質(zhì)量指數(shù)與骨骼肌指數(shù)明顯降低、高TNM分期與微血管浸潤比例明顯增加(均P<0.05)；術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥(Clavien-Dindo Ⅲ級(jí)及以上)(19.6%比6.0%)、總并發(fā)癥(35.7%比13.3%)的發(fā)生率明顯升高(均P<0.05)，通過回歸分析顯示合并肌少癥是影響肝癌病人術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[P=0.001，HR=2.090，95%CI(1.340,3.259)]。而鐘若雷等[11]對(duì)85例行肝切除術(shù)的原發(fā)性肝癌病人臨床數(shù)據(jù)分析也得出了類似的結(jié)果。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)肌少癥性肥胖對(duì)評(píng)估肝癌病人肝切除術(shù)預(yù)后評(píng)估的作用。Kobayashi等[12]根據(jù)病人是否存在肌肉含量減少和肥胖，將465例行原發(fā)性肝癌肝切除術(shù)病人分為四個(gè)身體成分組：非肌少癥/非肥胖，非肌少癥/肥胖，肌少癥/非肥胖和肌少癥性肥胖，并分析發(fā)現(xiàn)肌少癥性肥胖是評(píng)估肝癌病人肝切除術(shù)后病人死亡(HR=2.504，P=0.005)和腫瘤復(fù)發(fā)(HR=2.031，P=0.006)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

三、肌少癥對(duì)肝癌病人肝移植術(shù)后預(yù)后評(píng)估應(yīng)用

肝移植是治療肝癌的最佳治療手段，因?yàn)樗梢郧宄闻K內(nèi)所有的腫瘤病變，并完全切除有癌變傾向的硬化肝[13]。在全球大多數(shù)肝臟移植中心，終末期肝病模型(MELD)評(píng)分常常被用作確定肝移植器官分配優(yōu)先權(quán)的標(biāo)準(zhǔn)，它是根據(jù)病人血清膽紅素、肌酐和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值進(jìn)行綜合評(píng)分。同時(shí)，MELD評(píng)分可有效預(yù)測終末期肝病病人肝移植術(shù)后的預(yù)后。然而，MELD評(píng)分缺乏反映病人營養(yǎng)狀況的客觀參數(shù)并且主要依據(jù)不斷變化的生化指標(biāo)。因此，我們需要額外的客觀營養(yǎng)指標(biāo)評(píng)估肝移植病人的預(yù)后。Montano-Loza等[14]建立了MELD-肌肉減少癥評(píng)分(即肌肉減少癥病人的MELD評(píng)分增加10分)模型并發(fā)現(xiàn)MELD-肌肉減少癥評(píng)分可有效改善MELD評(píng)分較低肝硬化病人的死亡率預(yù)測。Jeon等[15]對(duì)585例肝移植受者資料分析，成功驗(yàn)證了MELD-肌肉減少癥評(píng)分模型的作用并發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥病人的中位生存時(shí)間短于無肌肉減少癥的病人(P<0.001)。在一項(xiàng)前瞻性研究中，Kaido等[16]對(duì)72例肝移植受者資料分析發(fā)現(xiàn)，與術(shù)前非肌少癥組相比，肌少癥組總體生存率明顯低于非肌少癥組(P<0.001)。同樣，Kim等[17]對(duì)接受活體供肝移植的92例肝癌病人臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，肌少癥是晚期肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素(P=0.034)。

四、肌少癥對(duì)肝癌病人TACE預(yù)后評(píng)估應(yīng)用

TACE是不能手術(shù)的中晚期肝癌常用的治療手段之一，但其在改善病人預(yù)后方面尚不能令人滿意[18]。許多客觀指標(biāo)都可以作為TACE治療肝癌病人的預(yù)后因素，如年齡、總膽紅素、甲胎蛋白和腹水。最近有研究表明，肌少癥對(duì)評(píng)估肝癌TACE預(yù)后有著重要的作用。國外學(xué)者Fujita等[19]對(duì)179例接受TACE的肝癌病人資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腰肌質(zhì)量指數(shù)(PMI)定義的肌肉消瘦與病人總體生存率不良密切相關(guān)(HR=1.884，P=0.001)。同樣，Loosen等[20]對(duì)56例接受TACE的肝癌病人臨床數(shù)據(jù)分析也得出了類似的結(jié)果。但是，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果均來自樣本量較小的回顧性研究，我們需要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究，來證實(shí)肌肉減少癥在評(píng)估接受TACE治療肝癌病人中的預(yù)后作用，并揭示預(yù)防肌少癥是否有助于改善臨床結(jié)果。

五、肌少癥對(duì)肝癌病人系統(tǒng)治療預(yù)后評(píng)估應(yīng)用

對(duì)于晚期肝癌病人，有效的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間[21]。最近有研究表明，肌少癥在評(píng)估系統(tǒng)治療中晚期癌癥病人預(yù)后有著重要的價(jià)值。 Silva等[22]對(duì)334例系統(tǒng)治療中晚期癌癥病人臨床資料分析，發(fā)現(xiàn)與非肌少癥組相比，肌少癥組總體生存率明顯低于非肌少癥組(P<0.001)。自2008年起索拉非尼一直作為一線靶向藥物在臨床上被廣泛使用，索拉非尼是一種多激酶抑制藥，可以抑制腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖。許多研究表明肌少癥可以作為索拉非尼治療晚期肝癌病人的預(yù)測指標(biāo)。Nishikawa等[23]對(duì)232例接受索拉非尼治療的肝癌病人資料分析，發(fā)現(xiàn)與非肌少癥組相比，肌少癥組病人中位總體存期顯著降低(174 d比454 d，P<0.000 1)并證實(shí)了通過L3SMI評(píng)估的肌肉減少癥是病人總體生存期的獨(dú)立預(yù)測因素(HR=0.365，P<0.000 1)。同時(shí)，肌肉減少癥組對(duì)索拉非尼治療反應(yīng)率(P= 0.014 6)和疾病控制率(P= 0.015 1)也顯著降低。同樣，Takada等[24]對(duì)214例接受索拉非尼治療的晚期肝癌病人臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，肌少癥是病人預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.6，P=0.047)。2018年侖伐替尼在我國獲批上市，相關(guān)研究顯示侖伐替尼的療效相比索拉非尼有了很大的提高。在一項(xiàng)開放性、多中心、隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)中，Kudo等[25]將954例不可切除的肝癌病人分為索拉非尼組和侖伐替尼組，分析發(fā)現(xiàn)侖伐替尼組中位生存期為13.6個(gè)月，索拉非尼組中位生存期為12.3個(gè)月。最近，日本學(xué)者Uojima等[26]對(duì)100例接受侖伐替尼治療的肝癌病人臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，非肌減少癥組的中位總生存期明顯高于肌少癥組(230 d比139 d，P=0.01)。同時(shí)，免疫檢測點(diǎn)抑制藥在各種癌癥中的廣泛應(yīng)用掀起了腫瘤治療領(lǐng)域的一場革命，對(duì)索拉非尼或侖伐替尼治療失敗或不耐受的病人，可使用程序性細(xì)胞死亡蛋白-1抑制藥治療，如派姆單抗和納武單抗[27]。Akce等[28]對(duì)57例接受程序性細(xì)胞死亡蛋白-1抑制藥治療的晚期肝癌病人臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，肌少癥組病人和非肌少癥組病人的中位生存期分別為5個(gè)月和14.3個(gè)月，肌少癥組病人表現(xiàn)出總體生存期差的趨勢(shì)[HR=1.71，95%CI(0.73，4.00)，P=0.215]，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此我們需要更多的臨床研究證實(shí)肌少癥在評(píng)估肝癌病人免疫治療預(yù)后的價(jià)值。

六、肌少癥對(duì)肝癌病人聯(lián)合治療預(yù)后評(píng)估應(yīng)用

近年來，肝癌的綜合治療取得了令人驚喜的進(jìn)展，特別是中晚期肝癌的聯(lián)合治療，包括局部聯(lián)合系統(tǒng)治療、免疫聯(lián)合靶向治療及雙免疫聯(lián)合治療等。然而，關(guān)于肌少癥對(duì)評(píng)估肝癌病人聯(lián)合治療預(yù)后評(píng)估的臨床研究很少。Kim等[29]對(duì)102例接受納武單抗治療的肝癌病人(其中70例接受放療)臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，與非肌少癥組病人相比，肌少癥組病人的總體生存期短(中位生存期分別為2.9個(gè)月和7.5個(gè)月)。在接受放療的70例病人中，肌少癥或低中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率的肝癌病人接受放療后有臨床獲益(P<0.05)。

七、肌少癥的干預(yù)

肌少癥是肝癌病人預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素，因此早期識(shí)別肌少癥并采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施對(duì)臨床工作者尤為重要。目前肌少癥的治療主要集中在營養(yǎng)支持、運(yùn)動(dòng)及藥物療法。

1.營養(yǎng)治療 營養(yǎng)治療是肌少癥的主要干預(yù)措施之一。亮氨酸，異亮氨酸和纈氨酸等支鏈氨基酸不會(huì)被肝臟代謝，它們常常被用作終末期肝病病人的氨基酸來源。許多研究顯示，長期補(bǔ)充支鏈氨基酸可以改善肝硬化病人的營養(yǎng)不良。在一項(xiàng)前瞻性研究中，Uojima等[30]對(duì)82例肝硬化病人臨床數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充支鏈氨基酸可有效改善肝硬化病人的肌肉力量。而Okabayashi等[31]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了補(bǔ)充左旋肉堿及安慰劑兩組肝癌病人的預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左旋肉堿的補(bǔ)充能明顯地改善病人的營養(yǎng)狀況及縮短病人的住院時(shí)間。

2.運(yùn)動(dòng)療法 運(yùn)動(dòng)干預(yù)是獲得和保持骨骼肌質(zhì)量和力量的有效手段之一，同時(shí)也是目前預(yù)防與治療肌少癥的最佳推薦方式[32]。Oliveira等[33]的一項(xiàng)Meta分析研究了運(yùn)動(dòng)對(duì)65歲及以上老年病人骨骼肌面積、力量及體力活動(dòng)的影響，結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)有效地預(yù)防了肌肉的減少和萎縮。Mareschal等[34]的一項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)相結(jié)合的方法可以顯著改善受試者運(yùn)動(dòng)能力，增加肌量和肌力。

3.藥物治療 目前還沒有以肌少癥為適應(yīng)證的藥物，臨床上治療其他疾病的部分藥物可能使肌肉獲益，進(jìn)而擴(kuò)展用于肌少癥，主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、雄激素、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、生長激素、肌生成抑制素抑制藥等。肌少癥病人可能會(huì)出現(xiàn)肌肉生長抑制素表達(dá)增加和雷帕霉素蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路靶點(diǎn)受損。因此，影響肌肉蛋白質(zhì)合成的肌生長抑制素抑制藥已顯示出了較好的療效前景，同時(shí)mTOR抑制藥也是一種潛在的治療方法[35]。

八、總結(jié)與展望

肝癌病人容易出現(xiàn)肌少癥，而肌少癥作為肝癌病人治療預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素，不僅會(huì)增加肝癌病人治療后并發(fā)癥的發(fā)生率、延長住院時(shí)間，還會(huì)顯著降低病人的生存率。目前肌少癥的治療主要集中在營養(yǎng)支持、運(yùn)動(dòng)及藥物療法。對(duì)肌少癥病人進(jìn)行營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)及藥物干預(yù)后，可能會(huì)減少原發(fā)性肝癌病人治療后并發(fā)癥的發(fā)生及改善病人的預(yù)后。在未來，臨床工作者應(yīng)該建立一套完善的診療體系，早期識(shí)別肌少癥病人，進(jìn)行個(gè)體化治療，對(duì)改善肝癌病人預(yù)后至關(guān)重要。同時(shí)，進(jìn)一步深入對(duì)肌少癥機(jī)制的研究有望為臨床提供新的治療靶點(diǎn)，以期減少并發(fā)癥的發(fā)生率及提高病人生存率。