曹 飛， 范衛(wèi)君

中山大學腫瘤防治中心 微創(chuàng)介入科， 廣州 510000

原發(fā)性肝癌是世界范圍內常見惡性腫瘤，其全球發(fā)病率居所有惡性腫瘤中第六位，腫瘤致死率高居第四位[1]。原發(fā)性肝癌是我國第四位常見惡性腫瘤和第三位的腫瘤致死病因，全球近一半病例發(fā)生在我國。原發(fā)性肝癌包括肝細胞癌(HCC)、肝內膽管癌及混合性肝癌三種不同的病理類型，其中HCC是原發(fā)性肝癌中最常見的病理類型，占85%～90%[2-3]，本文中的“肝癌”僅指HCC。肝癌患者的預后和腫瘤大小密切相關，按照腫瘤直徑可將其分為小肝癌和大肝癌，當腫瘤直徑大于5 cm時定義為大肝癌，大肝癌腫瘤組織分化級別低，一般預后較差。

1 大肝癌的治療現(xiàn)況

外科切除是大肝癌首選的治療方案，對于適合手術切除的大肝癌患者5年生存率可以超過50%[4]，但由于大肝癌易出現(xiàn)腫瘤血管浸潤、肝內或肝外遠處轉移，且患者多伴有嚴重的肝硬化，僅有20%～30%的患者可以接受手術治療[5]。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(TACE)是目前不可切除大肝癌國內外指南推薦的治療方案，多項隨機對照研究[6-7]都證實了相比于姑息治療，TACE可以明顯提升中晚期肝癌患者的生存率。

TACE是通過肝動脈將栓塞劑和化療藥物直接注入腫瘤的供血血管內，發(fā)揮阻塞血管和增加化療療效的作用，包括傳統(tǒng)的碘油-化療藥物乳劑栓塞和載藥栓塞微球栓塞，研究[8]發(fā)現(xiàn)兩種治療方式在肝癌的療效方面并無明顯差異，但載藥栓塞微球栓塞術后并發(fā)癥相對較少。目前的研究顯示單一的TACE治療大肝癌患者療效有限，一項納入了101項研究共10 108例接受TACE治療的中晚期肝癌患者的回顧性研究[9]表明，患者5年生存率僅為32.4%，中位生存時間是19.4個月。Yoon等[10]報道了163例接受TACE治療的不可切除的大肝癌患者，僅65%的患者能從治療中獲益，患者的中位生存時間是15.8個月，而TACE術后是否接受外科或局部消融治療是影響患者生存的重要因素。同時對于大肝癌患者，單純的TACE治療需要大劑量的栓塞材料，在治療腫瘤的同時損害了周圍正常肝組織，增加了肝癌患者肝衰竭的風險[11-12]。

近年來，腫瘤消融治療由于其微創(chuàng)、高效、可重復治療等特點被廣泛應用于腫瘤的微創(chuàng)治療，已成為早期肝癌的一線治療方案，而對于大肝癌的消融治療國內外仍有較多爭議。單純的TACE治療很難達到治愈的效果，且反復治療易導致患者嚴重肝損傷，而消融治療可以協(xié)同TACE進一步滅活殘余病灶，在降低TACE栓塞劑使用的同時徹底根治腫瘤，隨著腫瘤消融技術和治療理念的發(fā)展，消融已逐漸成為大肝癌綜合治療中一種重要的治療手段，而TACE聯(lián)合消融等治療方式是近年來大肝癌微創(chuàng)介入治療最重要的治療方案之一。

2 大肝癌消融的常用方式及現(xiàn)況

腫瘤消融技術是利用物理或化學的方法，通過溫度梯度的變化或者化學反應，使腫瘤組織蛋白凝固、壞死或者使腫瘤細胞凋亡，并在原位滅活腫瘤組織，隨后腫瘤組織逐漸被吸收消散，達到非手術“切除”腫瘤的效果，具有創(chuàng)傷小、療效好、并發(fā)癥少、住院時間短、費用低等特點，常用的消融治療手段包括(radiofrequency ablation, RFA)、微波消融(microwave ablation，MWA)和冷凍消融等。

2.1 射頻消融(RFA) RFA是利用高頻電流(>10 KHz)使腫瘤組織離子振動、摩擦產(chǎn)生熱量，導致組織的凝固性壞死。RFA被較早應用于大肝癌的消融，并取得了良好的療效，Takaki等[13]報道RFA聯(lián)合TACE治療20例大肝癌患者，每個患者不超過2個腫瘤，共有32個腫瘤直徑大于5 cm，通過1次消融治療，20個(20/32，63%)腫瘤可以完全滅活，其余的腫瘤在3次治療內均完全滅活，治療過程種共有2例嚴重并發(fā)癥(1例肝膿腫和1例膈肌穿孔)，患者1、3和5年的生存率分別為100%、62%和41%，1、3和5年的無腫瘤復發(fā)生存率分別為74%、28%和14%。Peng等[14]通過設計前瞻性臨床試驗對比分析了RFA聯(lián)合TACE和單獨TACE治療直徑小于7 cm的肝癌患者，共有94例患者接受RFA聯(lián)合TACE治療，而95例患者僅接受RFA治療，RFA聯(lián)合TACE組患者1、3和4年的生存率分別是92.6%、66.6%和61.8%，無腫瘤復發(fā)生存率分別為79.4%、60.6%和54.8%，而RFA組患者1、3和4年的生存率分別是85.3%、59%和45%，無腫瘤復發(fā)生存率分別為66.7%、44.2%和38.9%，RFA和TACE的聯(lián)合治療相比于單獨RFA能夠更好的延長直徑小于7 cm肝癌患者的生存時間并降低腫瘤復發(fā)率。

2.2 微波消融(MWA) MWA是通過高頻電磁波作用于組織，使組織吸收大量的微波能從而迅速產(chǎn)生大量的熱量，腫瘤組織瞬間熱凝固壞死。MWA具有消融范圍大，治療時間短，不易受熱沉效應影響等優(yōu)勢，同時由于多根微波天線可以同時運行，通過協(xié)同效應產(chǎn)生較大的消融范圍，相比于RFA更適合應用于大肝癌的消融治療。Hu等[15]通過使用MWA聯(lián)合TACE治療伴有肝硬化的大肝癌患者，共有84例患者納入該項研究，研究者首先通過MWA滅活腫瘤，術后1個月內行TACE治療進一步殺傷腫瘤，治療過程中僅有2例患者出血需要輸血治療，患者1、2和3年的生存率分別為81%、68%和49%，腫瘤3年局部復發(fā)率為25.8%，取得了較好的療效，同時Hu等發(fā)現(xiàn)術前AFP水平、Child-Pugh分級和腫瘤數(shù)目是影響患者生存期的重要因素。意大利一項前瞻性多中心的研究[16]納入了215例接受MWA治療的伴有肝硬化的肝癌患者，其中109例患者僅有1個病灶(直徑范圍：5.3～8 cm)，70例患者有2個病灶(直徑范圍：3～6 cm)，36例患者有3～5個病灶(直徑范圍：1.5～6.8 cm)，在該項研究中直徑1.5～3.5 cm的病灶均可通過1次微波消融治療完全滅活，3.5～5 cm的病灶中89%通過1次微波消融治療可以完全滅活，而經(jīng)過2次治療均可以完全滅活，對于5～8 cm的病灶，有92%的病灶最終取得了完全滅活，在治療過程中僅有1例患者消融術后20 h因肝腫瘤破裂出血死亡，其余患者未出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥。在該項研究中，單發(fā)的腫瘤直徑大于5 cm肝癌患者的1、3和5年的生存率分別為89%、66%和34%，因此研究者認為對于大肝癌患者，經(jīng)皮MWA是一種安全有效的治療方式。

2.3 冷凍消融 冷凍消融是通過使腫瘤迅速冷凍并快速復溫導致腫瘤細胞崩解和腫瘤微血管破裂的一種治療方法，同時具有提供腫瘤新抗原，可以協(xié)同免疫治療等特點。Huang等[17]回顧性分析了86例接受TACE和冷凍消融的直徑大于4 cm的肝癌患者，患者1、3和5年的生存率分別為74.5%、38.0%和29.3%，在治療的過程中有3例患者出現(xiàn)了嚴重的并發(fā)癥(1例肝膿腫和2例大量腹水)。Wei等[18]對比了48例TACE聯(lián)合MWA和60例TACE聯(lián)合冷凍消融的大肝癌患者，使用傾向得分匹配方法進行分析后，微波和冷凍組患者中位生存期分別為20.9個月和13.5個月(P=0.1)，兩組患者因消融導致的并發(fā)癥發(fā)生率分別為66.7%和88.3%(P=0.006)，微波和冷凍消融治療對患者的預后沒有統(tǒng)計學差異，但是微波組并發(fā)癥較冷凍組發(fā)生率低。相比于MWA和RFA治療，目前冷凍消融在大肝癌的綜合治療中應用較少，然而冷凍消融術后腫瘤誘導的免疫效應要明顯優(yōu)于其他熱消融治療方式，隨著腫瘤免疫治療近年來的快速發(fā)展，冷凍消融必然在大肝癌的綜合治療中發(fā)揮更重要的作用[19-20]。

3 大肝癌消融治療的進展

消融治療對于大肝癌的療效仍有較多的爭議，如何選擇合適的消融時機，減少消融術后腫瘤殘留，降低術后腫瘤復發(fā)，使患者最終生存獲益是目前臨床和科研仍需繼續(xù)探討的難題。

3.1 大肝癌消融治療的時機選擇 目前TACE與消融的聯(lián)合治療中存在兩種觀點，一種是TACE聯(lián)合消融序貫治療，即TACE治療后短期內聯(lián)合消融的治療方案。國內學者黃金華團隊[21]報道了通過TACE術后3 d內聯(lián)合多針消融方式治療43例大肝癌的回顧性研究，在研究中使用三維可視化軟件合理規(guī)劃多根MWA天線治療大肝癌，16例(37.2%)患者的腫瘤通過1次治療取得了腫瘤完全滅活，另有19例(44.2%)患者的腫瘤取得了90%以上腫瘤體積的滅活，患者肝功能僅在術后3 d出現(xiàn)短暫改變并在1個月恢復正常，患者中位生存時間是23.0個月，中位無進展生存時間是4.2個月。大肝癌血供豐富，盡管MWA可以產(chǎn)生較大的消融范圍，但不可避免的會受大血管熱沉效應的影響，TACE可以栓塞腫瘤的供血血管，術后1～3 d內進行多針消融可以顯著提升消融功效；同期消融可以避免TACE術后因缺氧導致的血管內皮因子釋放，減少腫瘤快速進展的可能；由于患者在同一個住院周期得到了治療，可以降低患者治療費用，綜上TACE聯(lián)合消融序貫治療是一種安全且有效的治療方式。

另一種觀點則是行TACE治療腫瘤降期后再行消融治療，即通過TACE使腫瘤數(shù)目減少或體積減小，再進一步行腫瘤的消融治療。目前的研究[22]提示符合米蘭標準的肝癌患者相比于超米蘭標準的患者消融術后預后較好，而一部分超米蘭標準的患者可以通過TACE降期至米蘭標準內，并可取得和早期肝癌類似的長期療效。Shi等[23]比較了72例通過TACE降期后達到米蘭標準內接受RFA治療的肝癌患者和357例符合米蘭標準內的接受RFA治療的肝癌患者，通過傾向性匹配的方法對比兩組患者1、3和5年的生存率分別為99% vs 94%、80% vs 84%和66% vs 69%，無復發(fā)生存率分別為73% vs 74%、34% vs 43%和24% vs 37%，兩組患者間的生存率和無復發(fā)生存率無顯著性差異。Shi等[24]進一步比較了66例通過TACE降期后達到米蘭標準內接受MWA治療的肝癌患者和190例符合米蘭標準內的接受MWA治療的肝癌患者，兩組間患者的生存率和無復發(fā)生存率同樣無明顯差異。上述結果說明大肝癌TACE治療降期后進行局部消融治療，可以達到早期肝癌患者治療后的療效。

3.2 減少消融術后腫瘤殘留 由于大肝癌形態(tài)不規(guī)則，增加了消融治療時完全滅活的難度，因此準確的術前影像學評估和規(guī)劃對于大肝癌的治療非常重要。相比于常規(guī)的二維影像圖像，三維腫瘤立體圖像更加適合臨床醫(yī)師進行術前規(guī)劃，選擇合適的進針路線和制訂治療方案。特別是對于直徑大于5 cm的大肝癌，三維術前規(guī)劃可以顯著提升腫瘤的完全消融率并延長患者無疾病生存時間。國內學者梁萍團隊[25]將三維可視化軟件用于超聲引導下大肝癌的MWA，對比使用和不使用三維可視化軟件引導消融治療大肝癌患者，結果顯示使用三維可視化軟件輔助消融治療，腫瘤的完全消融率和患者的無復發(fā)生存時間都優(yōu)于對照組。Schullian等[26]通過三維可視化軟件對直徑大于8 cm的大肝癌進行立體多針RFA，34例患者共41個原發(fā)性肝癌或轉移瘤病灶納入該項研究，腫瘤的平均直徑為9.0 cm(8.0～18.0 cm)，經(jīng)過1次消融治療后共有33個(80.5%，33/41)腫瘤完全消融，在本項研究中包含的肝癌患者(16例，47.1%)1、3和5年生存率分別為87.1%、71.8%和62.8%。

3.3 降低消融術后腫瘤復發(fā)率 2007年SHARP研究證實了多激酶抑制劑索拉非尼可以使不可切除的晚期肝癌患者生存獲益，開啟了肝癌靶向治療的序章[27]。近年來，研究者發(fā)起了諸多靶向治療晚期肝癌的臨床試驗，并取得了多個突破性的進展，目前臨床常用的治療晚期肝癌的靶向藥物有索拉非尼、瑞格非尼和侖伐替尼等[28]。盡管靶向藥物在晚期肝癌的治療中發(fā)揮著重要的作用，但是其總體客觀反應率仍較低，單藥治療療效有限，且易發(fā)生耐藥[29]，特別是對于大肝癌患者，而通過以消融治療為主的微創(chuàng)介入治療，可以顯著的減輕腫瘤負荷，減少腫瘤對靶向藥的耐藥性，起到了協(xié)同治療的效果。國內學者朱康順團隊[30]對比使用RFA序貫TACE聯(lián)合和不聯(lián)合索拉非尼治療3.0～7.0 cm的肝癌患者，兩組患者間中位生存時間分別為63.0個月和36.0個月(P=0.048)，中位無進展生存時間分別為24.0個月和10.0個月(P=0.04)，聯(lián)合組患者生存時間和無進展生存時間優(yōu)于不聯(lián)合組，同時兩組間的并發(fā)癥無明顯差異。朱康順等認為索拉非尼可以抑制TACE聯(lián)合RFA術后腫瘤新生血管形成，并直接抑制殘留腫瘤細胞的增殖，起到顯著的協(xié)同TACE聯(lián)合RFA治療療效，降低了腫瘤術后復發(fā)。

4 未來展望

4.1 免疫聯(lián)合消融治療 近年來隨著PD-1/PD-L1單抗等免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)，免疫治療已逐漸改變晚期腫瘤的治療方案。然而前期的臨床試驗[31-32]顯示對于肝癌患者，PD-1單抗等免疫檢查點抑制劑的客觀反應率低，患者生存獲益有限。IMbrave150研究[33]中使用阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗在不可切除的肝癌患者中取得了重大突破，與單獨使用索拉非尼的患者相比，可以提升患者1年生存率(67.2% vs 54.6%)，無進展生存時間(6.8個月vs 4.3個月)。IMbrave150研究成功為肝癌的免疫治療開創(chuàng)了新的道路，免疫和靶向的聯(lián)合治療必將是未來肝癌治療的重要方式。腫瘤的免疫治療包括腫瘤抗原的釋放，抗原遞呈細胞將抗原呈遞給T淋巴細胞誘發(fā)免疫反應，最后特異性T淋巴細胞殺傷腫瘤。其中腫瘤抗原的釋放是免疫治療最重要的啟動環(huán)節(jié)，而肝癌消融治療可以促進腫瘤抗原的釋放，激活T淋巴細胞殺傷腫瘤，發(fā)揮患者自身抗腫瘤的免疫反應。但腫瘤組織可以通過上調免疫抑制分子如PD-L1的表達實現(xiàn)免疫逃逸，降低腫瘤消融誘發(fā)免疫治療的療效[34]，消融術后聯(lián)合使用免疫檢查點抑制劑可以有效抑制腫瘤免疫逃逸，提升消融誘導免疫治療的療效。局部消融促進抗原釋放聯(lián)合免疫檢查點抑制劑減少免疫逃逸，二者的聯(lián)合使用必將進一步顯著的提升腫瘤免疫治療的療效，讓更多的患者獲益，而如何將消融誘發(fā)的免疫效應與免疫治療相結合仍有待進一步探索[35]。

4.2 肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)聯(lián)合消融治療 HAIC是將化療藥物通過微導管經(jīng)肝動脈直接注入到腫瘤供血血管中，在提高腫瘤局部化療藥物濃度的同時，顯著降低了全身的毒副作用。目前在肝癌中常用的HAIC方案中有以順鉑為基礎的FP方案[36]，以及奧沙利鉑為基礎的FOLFOX化療方案[37-38]。FOLFOX的HAIC方案是目前國內不可切除肝癌患者的重要治療方式之一，國內學者石明等[39]開展了前瞻、隨機的Ⅲ期臨床試驗，共納入了247例伴有門靜脈癌栓的晚期肝癌患者，隨機分為HAIC聯(lián)合索拉非尼組和索拉非尼組，研究表明索拉非尼聯(lián)合HAIC治療較索拉非尼單藥明顯改善了患者的中位生存時間(13.37個月 vs 7.13個月)和無進展生存時間(7.03個月vs 2.6個月)。目前國內外學者正進行肝動脈灌注聯(lián)合靶向藥物和免疫檢測點抑制劑治療不可切除晚期肝癌的臨床研究，早期數(shù)據(jù)已顯示出了令人振奮的療效。既往研究[40]顯示,一部分不可切除的晚期肝癌患者經(jīng)HAIC治療后可以再次獲得手術切除機會，然而當綜合治療后腫瘤體積退縮，符合局部消融指征時，消融治療是否可以取得和外科切除相似的療效仍有待進一步的研究。

5 小結

大肝癌患者一般病情較重，常常具有嚴重的肝硬化、肝內多發(fā)子灶或腫瘤血管侵犯等特征，僅有很少一部分患者可以耐受手術治療，且患者預后較差。腫瘤消融技術的快速發(fā)展為大肝癌患者的治療帶來新的選擇，以TACE聯(lián)合局部消融的治療方案可以顯著的改善患者病情并延長生存時間。在消融治療過程中要根據(jù)每個患者特點，選擇合適的消融治療時間，準確的進行術前規(guī)劃，術后按需聯(lián)合靶向藥物和免疫藥物。隨著各項技術的不斷進步，大肝癌的治療必將走向新的時代，而消融將在大肝癌的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：曹飛負責文獻檢索、撰寫及修改論文;范衛(wèi)君負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。