王 瑩，李欽鋒

（天津市兒童醫(yī)院皮膚科，天津 300000）

特應性皮炎（atopic dermatitis）的發(fā)病機制尚未完全明確，目前公認與腸道菌群失調(diào)相關[1]。但是隨著對特應性皮炎更全面和深入的認識，了解到特應性皮炎不再是某種特定細菌的感染，而是皮膚正常微生物整體結(jié)構(gòu)的變化、屏障功能損害[2]。由此推測，腸道及皮膚菌群在特應性皮炎的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著復雜重要的作用。本文就特應性皮炎與腸道菌群、皮膚菌群的相關性研究進展綜述如下，以期為特應性皮炎的預防、療效監(jiān)測和臨床治療等提供參考。

1 特應性皮炎

特應性皮炎臨床主要特點為皮膚干燥、劇烈瘙癢、慢性復發(fā)性濕疹性皮炎[3]。特應性皮炎可發(fā)生在任何年齡，其中約60%以上的患者初發(fā)于嬰兒期，并持續(xù)至青春期，甚至成年后[4]。特應性皮炎發(fā)病機制復雜，涉及多種因素，其中環(huán)境變化、皮膚屏障破壞會導致皮膚微生態(tài)改變，而微生態(tài)異常又會通過多種路徑反過來破壞皮膚屏障[5]。有研究指出[6]，特應性皮炎患者皮膚微生物群的多樣性降低，皮膚表面金葡菌定植顯著升高。同時特應性皮炎患者皮膚表面多伴有其他微生物群改變，如鏈球菌、不動桿菌等，其與特應性皮炎的發(fā)病密切相關。

2 特應性皮炎與腸道菌群

2.1 特應性皮炎患者腸道菌群特點 研究指出[7]，特應性皮炎患者腸道菌群受多種環(huán)境因素影響，如生活方式、壓力、飲食、環(huán)境污染等，尤其是嬰兒期影響更顯著。李春曉等[8]回顧性分析研究了特應性皮炎和腸道菌群的關系，結(jié)果顯示腸道微生物多樣性與特應性皮炎的初發(fā)、發(fā)展呈負相關。但也有多中心研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物多樣性與特應性皮炎的發(fā)展、發(fā)生無明顯關聯(lián)。因此，關于特應性皮炎與腸道微生物多樣性的相關性尚未有定論，不同研究結(jié)果存在差異，需要臨床進一步的證實。Thursby E 等[9]觀察比較健康人群與特應性皮炎患者腸道菌群變化情況，結(jié)果顯示特應性皮炎患者腸道菌群中大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、梭狀芽孢桿菌比例顯著高于健康人群，而雙歧桿菌擬桿菌比例低于健康人群（P＜0.05）。該結(jié)論表明，特應性皮炎患者腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，與健康人群存在差異，但與菌群具體的相關性還需要進一步的研究證實。研究顯示[10]，特應性皮炎患兒腸道菌群中雙歧桿菌比例升高，乳酸桿菌比例下降；同時與健康人群、輕度特應性皮炎患者比較，重度患者腸道中丁酸鹽和丙酸鹽細菌數(shù)量顯著較少，生物多樣性較低（P＜0.05）。丙酸鹽和丁酸鹽屬于短鏈脂肪酸，具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎的作用。但是關于其對腸道菌群的改變是否在特應性皮炎之前，且如何推動特應性皮炎的進展尚未明確，需要進一步探索。總之，腸道菌群變化與特應性皮炎具有一定的相關性，但是其作用機制、作用時間以及可能存在的潛在關聯(lián)還沒有明確的定論和證據(jù)，需要今后不斷的探索。

2.2 腸道菌群影響特應性皮炎的途徑 有研究發(fā)現(xiàn)[11]，益生菌可以改變腸道菌群的組成，從而影響宿主免疫細胞功能，特別是特應性皮炎嬰兒。益生菌口服后，可與胃腸黏膜、腸道淋巴組織互相作用，該反應是機體免疫系統(tǒng)最復雜的部分。局部葡萄球菌感染是特應性皮炎常見誘發(fā)因素。在Zhu TH 等[12]的研究中，發(fā)現(xiàn)嬰兒期腸道中定植的金黃色葡萄球菌菌株攜帶超級抗原和黏附素基因，該菌株與特應性皮炎的發(fā)展成負相關。分析認為攜帶級抗原和黏附素基因的菌株，可能具有促進嬰兒免疫系統(tǒng)發(fā)育的作用或觸發(fā)免疫耐受，從而一定程度控制特應性皮炎的發(fā)展。但具體的作用機制尚未有定論，還需要不斷的深入研究證實。腸道微生物和其代謝產(chǎn)物，會改變腸道黏膜通透性，從而影響皮膚屏障功能。李絮茹[13]的研究發(fā)現(xiàn)，腸道細菌產(chǎn)生酚，會在皮膚下循環(huán)積聚，降低角蛋白10 的表達，從而影響小鼠的角質(zhì)形成細胞分化過程，最終導致表皮分化和表皮功能障礙，誘發(fā)一系列的疾病。薛倩等[14]的研究證實，缺乏益生菌的人群血清中游離甲酚水平升高，而皮膚水合能力下降。腸道微生物菌群的變化，在特應性皮炎中具有重要作用，可能是由于飲食，腸道菌群與皮膚免疫系統(tǒng)之間存在某些聯(lián)系。蔣有讓等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，高纖維飲食動物模型腸道菌群-SCFAs 水平升高，可阻礙Th2 細胞分化，防止發(fā)生過敏性炎癥反應。同時有研究顯示[16]，給予特性應皮炎患者補充雙歧桿菌菌株，患者糞便中色氨酸代謝產(chǎn)物濃度升高，瘙癢減輕，生活質(zhì)量提高。通過補充菌株，糞便中多胺濃度更高，而結(jié)腸黏膜功能更好。所以補充攝入菌株，可推動腸道中多胺、丁酸鹽的產(chǎn)生，進而誘導Th1 細胞因子表達，并促進腸道黏膜屏障功能恢復，從而緩解特應性皮炎臨床癥狀。

3 特應性皮炎與皮膚菌群

皮膚微生物群的構(gòu)成受多種因素的影響，具有多樣性和特異性。皮膚正常菌群分為兩類，包括常駐微生物和暫駐微生物。前者是指長期定植于皮膚，與宿主保持體內(nèi)平衡的正常的共生微生物群成員，數(shù)量和豐度都相對穩(wěn)定。后者是暫時生活在皮膚表面的微生物，大多屬于革蘭氏陰性細菌，在皮膚上的組成不穩(wěn)定。皮膚菌群受多因素的影響，屬于獨特且復雜的菌群結(jié)構(gòu)。特應性皮炎臨床多發(fā)于肘窩、腘窩，研究發(fā)現(xiàn)其與皮膚菌群定植特點、改變有關。皮膚菌群通常維持平衡，當平衡遭到破壞時，人體有益菌可能變?yōu)椴≡?，該改變稱為菌群失調(diào)。Hidaka T 等[16]研究指出，特應性皮炎患者皮膚功能障礙破壞、皮膚內(nèi)天然保濕因子含量下降，皮膚表面pH升高，導致抗菌能力下降，從而引起皮膚表面菌群失調(diào)。同時魏向倩等[17]的研究認為，皮膚表面脂質(zhì)成分的改變也會影響皮膚菌群定植，特應性皮炎患者皮膚菌群改變后，宿主免疫應答也會發(fā)生變化，從而可能導致皮膚二次感染。嬰兒出生時免疫反應以Th2型占主要，隨著病毒、細菌的逐漸暴露和感染，會引發(fā)固有免疫反應刺激Th1 型細胞因子的表達和釋放，使免疫系統(tǒng)逐漸轉(zhuǎn)化，最后形成Th1 與Th2 的平衡。

目前，隨著醫(yī)療技術和經(jīng)濟水平的提供，嬰幼兒期過度衛(wèi)生，病原微生物暴露機會大幅減少，免疫反應仍以初期的Th2 占優(yōu)勢，產(chǎn)生的白細胞介導因子，可促進B 淋巴細胞活化產(chǎn)生IgE，進而促進嗜酸性粒細胞的活化，增加特應性皮炎發(fā)生風險。特應性皮炎患者皮膚表面的菌群會隨著皮損不同時期而發(fā)生變化。在急性期，金黃色葡萄球菌數(shù)量會顯著上升，菌群多樣性下降，外源性微生物入侵的抗菌肽水平也會下降[18]，而抗菌肽的主要來源就是皮膚的共生菌群。因此，皮膚菌群變化可能參與特應性皮炎的發(fā)病環(huán)節(jié)，或直接影響個體皮膚炎癥反應程度和臨床表現(xiàn)。張璋等[19]的研究采用抗炎和抗菌藥物治療特應性皮炎，結(jié)果顯示患者臨床癥狀減輕，病情趨于穩(wěn)定，且金黃色葡萄球菌數(shù)量顯著下降，皮膚菌群多樣性恢復，尤其是丙酸桿菌、鏈球菌數(shù)量顯著上升。該結(jié)論也進一步證實特應性皮炎與皮膚菌群變化或失調(diào)有密切的關系，且可能是特應性皮炎的主要誘發(fā)因素。但是具體是宿主皮膚狀況改變，驅(qū)動了菌群結(jié)構(gòu)改變，還是繼發(fā)菌群失調(diào)導致菌群結(jié)構(gòu)改變，尚無明確定論。同時，如何通過恢復皮膚菌群平衡來控制和預防特應性皮炎，以及應用抗生素治療特應性皮炎等問題，都需要進一步的臨床觀察和研究。

4 皮膚與腸道健康

皮膚和腸道是人體最大的兩個器官，其形態(tài)和功能方面存在較大差異。但有研究指出，腸道和皮膚有較為相似的變化和表現(xiàn)，且皮毛與大腸通過肺存在聯(lián)系[20]。皮膚和腸道的生態(tài)平衡環(huán)境，在不同年齡階段、不同部位、不同的外界環(huán)境影響之下，菌群均會有相應的變化。從生理、結(jié)構(gòu)和病理以及治療方面對皮膚和大腸進行比較，可以發(fā)現(xiàn)大腸與皮毛之間，生理上存在密切的關系，而病理上又互相影響，皮膚病可引起大腸改變，且大腸疾病會引起皮膚變化[21]。有研究證明[22]，腸道與皮膚有一致的免疫因子IgE，能引發(fā)類似的免疫反應，同時B 族維生素缺乏會導致潰瘍、口角炎和皮炎等皮膚疾病，而維生素B12都是由微生物合成，并且需要腸道分泌物的輔助才能被人體吸收。腸道及皮膚都與人體外環(huán)境直接接觸，二者有類似的信號轉(zhuǎn)導和神經(jīng)支配通路[23]。皮膚和腸道表現(xiàn)呈生物學二態(tài)性，在構(gòu)成免疫屏障方面具有類似的功能，只是表現(xiàn)形式不同[24-27]。因此，研究皮膚與腸道菌群的內(nèi)在聯(lián)系，也是特應性皮炎治療的新方向。

5 總結(jié)

特應性皮炎的發(fā)生、發(fā)展可能與皮膚菌群和腸道菌群存在潛在的關系，皮膚屏障破壞、腸道菌群和皮膚菌群失調(diào)都可能參與特應性皮炎的發(fā)病。通過調(diào)節(jié)皮膚、腸道菌群是臨床治療特應性皮炎的新方法。為了確定腸道菌群和皮膚菌群在特應性皮炎發(fā)展中的深入作用，后續(xù)研究應該關注腸道菌群及腸道菌群與免疫系統(tǒng)之間相互作用的多種途徑。相信隨著今后對特應性皮炎發(fā)病機制的深入研究，可更進一步了解皮膚和腸道菌群在特應性皮炎中的作用機制，通過調(diào)節(jié)腸道和皮膚菌群，實現(xiàn)治療、預防特應性皮炎的目的。