王慶斌，商昌珍，陳亞進(jìn)

肝細(xì)胞癌（簡稱肝癌）是全球第六大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，每年約有84萬例新發(fā)病例和78萬死亡病例［1］。肝癌的外科治療包括肝移植和部分肝切除，由于肝臟供體的缺乏，根治性肝癌切除術(shù)仍是肝癌患者最有效的治療方法。然而，即使是在早期肝癌接受根治性切除術(shù)后，也有60%的患者在5年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)，并最終影響長期生存率［2］。對肝癌患者術(shù)后預(yù)后進(jìn)行更加準(zhǔn)確的預(yù)測，并制定個(gè)體化預(yù)防復(fù)發(fā)的治療策略，將有助于改善肝癌患者的治療預(yù)后。近年來，在肝癌預(yù)后預(yù)測指標(biāo)的篩選及臨床價(jià)值評估領(lǐng)域，取得了一定的研究進(jìn)展。本文結(jié)合相關(guān)研究文獻(xiàn)，從腫瘤分期系統(tǒng)、血液學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)特征和臨床模型等方面對肝癌預(yù)后預(yù)測的研究進(jìn)展作一綜述，旨在為預(yù)測肝癌預(yù)后相關(guān)因素的篩選及個(gè)體化治療體系的建立提供更多參考依據(jù)。

1 腫瘤分期系統(tǒng)與肝癌預(yù)后

腫瘤分期系統(tǒng)的作用主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是指導(dǎo)治療，二是預(yù)測預(yù)后。目前已有多種肝癌分期系統(tǒng)被用于臨床實(shí)踐中，主要包括國際抗癌聯(lián)盟（UICC）和美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）制定的TNM分期、巴塞羅那肝癌分期系統(tǒng)（BCLC）、日本的Okuda分期、日本JIS評分、中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）等。在指導(dǎo)治療方法選擇及預(yù)后預(yù)測方面，目前我國常采用的是BCLC分期和CNLC分期。相關(guān)研究表明［3］，由于BCLC綜合了腫瘤特征、肝功能狀態(tài)和患者的總體健康狀況等影響肝癌預(yù)后的關(guān)鍵預(yù)測指標(biāo)，所以BCLC分期系統(tǒng)對指導(dǎo)治療方法選擇及預(yù)后預(yù)測具有重要的參考價(jià)值。但是國際多中心觀察性研究顯示［4］，BCLC分期手術(shù)指征僅局限于部分BCLC分期A期患者，而在臨床實(shí)踐中部分經(jīng)過選擇的BCLC分期B、C期肝癌患者也可以獲益于手術(shù)治療。此外，不同的分期系統(tǒng)是基于不同的人群隊(duì)列而建立，BCLC分期系統(tǒng)是在綜合分析西方國家肝癌人群數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上而提出，西方國家肝癌患者多數(shù)具有酒精性肝病背景，而我國肝癌患者多數(shù)合并肝炎相關(guān)肝病。因此，為制定更符合我國肝癌診治特點(diǎn)的參考指南，2017年6月由我國衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會主持制定了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》［5］，該規(guī)范內(nèi)容更適合當(dāng)時(shí)我國肝癌診療的現(xiàn)狀，為規(guī)范肝癌診療與預(yù)后預(yù)測等臨床實(shí)踐提供了重要的參考依據(jù)。近三年來，國際范圍內(nèi)在肝癌的診斷和綜合治療領(lǐng)域出現(xiàn)了更多新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此我們國家于2019年修訂并更新頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［6］，在此規(guī)范中提出的中國肝癌分期（CNLC分期）充分結(jié)合了我國肝癌發(fā)病及診治的具體特點(diǎn)，更適合指導(dǎo)臨床肝癌診療及預(yù)后預(yù)測的實(shí)踐工作?？傊鞣N肝癌分期系統(tǒng)對肝癌診治和預(yù)后預(yù)測具有不同的優(yōu)勢和適用人群，隨著醫(yī)學(xué)理念和技術(shù)的不斷發(fā)展，肝癌分期系統(tǒng)也在不斷的更新和完善，從而更高效地為臨床實(shí)踐提供更全面的科學(xué)依據(jù)。

2 炎癥免疫相關(guān)指標(biāo)與肝癌預(yù)后

腫瘤微環(huán)境由多種免疫炎癥細(xì)胞、非免疫基質(zhì)成分、細(xì)胞因子等組成。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤微環(huán)境具有重要的調(diào)控作用，其中部分因素對于肝癌治療預(yù)后具有一定的預(yù)測價(jià)值。

2.1 免疫炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子與肝癌預(yù)后預(yù)測

腫瘤微環(huán)境中通常存在多種免疫炎癥細(xì)胞，主要包括中性粒細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、Th17細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DCs）和NK細(xì)胞等。Li等［7］發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)浸潤的中性粒細(xì)胞增多與無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和總生存期（OS）的降低顯著相關(guān)，且轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）表達(dá)水平也會升高，而瘤周中性粒細(xì)胞則與預(yù)后無關(guān)。TAMs作為最主要的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞，對促進(jìn)腫瘤的生長、發(fā)展和轉(zhuǎn)移具有重要意義，研究［8］表明CD11c陽性TAM高密度、CD206陽性TAM低密度均與較好的OS相關(guān)，而CD68陽性TAM密度高低與否都無預(yù)后意義。此外，這些巨噬細(xì)胞的存在對RFS無預(yù)后意義。T細(xì)胞按功能的不同可分為輔助T細(xì)胞（Th）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和Tregs，Th又可分為Th1、Th2、Th9、Th17等亞群。Huang等［9］研究表明瘤內(nèi)IL-17（+）T細(xì)胞和FoxP3（+）Tregs高表達(dá)則預(yù)后不良。最近的一項(xiàng)研究［10］表明，腫瘤內(nèi)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）單獨(dú)存在或與Tregs和/或IL-17產(chǎn)生細(xì)胞聯(lián)合存在是復(fù)發(fā)時(shí)間（TTR）和OS的獨(dú)立預(yù)測因子，這些細(xì)胞的組合可能是更好的預(yù)測因子。

細(xì)胞因子是一類通過結(jié)合相應(yīng)受體調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化，調(diào)控免疫應(yīng)答的一類小分子可溶性蛋白質(zhì)。淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞等均可產(chǎn)生細(xì)胞因子。既往研究表明，IL-8、IL-10、IL-17、IL-18等都與肝癌預(yù)后密切有關(guān)。Noda等［11］通過研究159名非病毒性肝癌患者的血清IL-34水平和預(yù)后之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IL-34是影響非病毒性肝癌患者生存的獨(dú)立因素。Shi等［12］則表明IL-22促進(jìn)了慢性乙肝患者向肝癌進(jìn)展，瘤內(nèi)IL-22+細(xì)胞高浸潤和血清IL-22高水平也被認(rèn)為是不利于肝癌預(yù)后的指標(biāo)。趨化因子主要包括CXC、CC、CX3C和XC等亞族，與趨化因子受體結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)作用。有眾多趨化因子及其受體參與肝癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，如有研究表明CXCL10高表達(dá)者的OS和無病生存期（DFS）均明顯低于CXCL10低表達(dá)者，CXCL10的表達(dá)水平是影響HCC患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素［13］。癌組織和癌旁組織的免疫炎癥相關(guān)指標(biāo)的檢測往往依賴于組織活檢和術(shù)后標(biāo)本，前者會增加播散的風(fēng)險(xiǎn)而后者則無法在術(shù)前對患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測。相比之下外周血中的免疫炎癥相關(guān)指標(biāo)檢測簡單方便且重復(fù)性高，所以未來通過檢測外周血免疫炎癥指標(biāo)預(yù)測肝癌患者預(yù)后具有潛在的臨床應(yīng)用前景。

2.2 免疫和炎癥相關(guān)基因表達(dá)譜與肝癌預(yù)后預(yù)測

2006年Budhu等［14］通過檢測肝癌及癌旁組織中與免疫炎癥相關(guān)的基因表達(dá)譜，篩選出了17個(gè)相關(guān)基因，主要包括編碼Th1/Th2型細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子（TNF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子-1（CSF-1）、膜聯(lián)蛋白A1、人白細(xì)胞抗原Ⅱ型分子等基因。該研究表明Th1/Th2細(xì)胞因子失衡能夠預(yù)測肝癌預(yù)后，編碼Th2型細(xì)胞因子的基因表達(dá)上升與肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。最近國內(nèi)學(xué)者Wang等［15］通過差異表達(dá)基因（DEGs）分析和單變量Cox回歸分析來確定與OS相關(guān)的DEGs，在329個(gè)差異表達(dá)的免疫相關(guān)基因中發(fā)現(xiàn)了64個(gè)免疫相關(guān)基因與肝癌患者的OS顯著相關(guān)，并構(gòu)建了由9個(gè)免疫相關(guān)基因（ANGPT1、NDRG1、MAPT、SEMA3F、HSPA4、OSGIN1、RBP2、IL17D、DCK）組成的免疫預(yù)后模型。其預(yù)測價(jià)值在外部數(shù)據(jù)庫中也得到了驗(yàn)證，并且這種預(yù)后模型也可以作為免疫細(xì)胞浸潤增加的預(yù)測因子。同樣的，Peng等［16］通過TCGA數(shù)據(jù)庫挖掘也鑒定出9個(gè)與肝癌患者預(yù)后密切相關(guān)的免疫相關(guān)基因（PSMD14、S100A11、FABP6、RBP2、LCNL1、FCN2、NDRG1、CSPG5和NR6A1），且構(gòu)建了基于9基因標(biāo)簽的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)，該系統(tǒng)有助于臨床醫(yī)生判斷肝癌患者預(yù)后和制定個(gè)性化的治療方案；這種方法比全基因組測序更經(jīng)濟(jì)，可行性更高，基因標(biāo)簽結(jié)合臨床病理參數(shù)后也能更準(zhǔn)確的分析患者預(yù)后，但這些基因的功能及作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

2.3 常見免疫炎癥反應(yīng)指標(biāo)與肝癌預(yù)后預(yù)測

越來越多的研究支持使用各種組合來開發(fā)炎癥相關(guān)的綜合預(yù)后評分，這些評分包括中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比率（PLR）、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（SII）、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）、預(yù)后指數(shù)（PI）、格拉斯哥預(yù)后評分（GPS評分）及改良后格拉斯哥預(yù)后評分（mGPS評分）等。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是參與炎癥免疫的主要細(xì)胞，大部分研究都認(rèn)為高NLR與預(yù)后不良有關(guān)，不過臨界值尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，Wu等［17］認(rèn)為術(shù)后NLR≥2.29預(yù)示預(yù)后不良，并且NLR≥2.41意味著早期復(fù)發(fā)，NLR≥2.15則是晚期復(fù)發(fā)。確定一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)是我們未來應(yīng)該努力的方向。一項(xiàng)研究［18］對NLR、PLR、PNI、PI、GPS等炎癥指標(biāo)進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR是肝癌切除術(shù)后RFS的獨(dú)立預(yù)測因子，且優(yōu)于其他基于炎癥的預(yù)后評分。SII是中性粒細(xì)胞*血小板/淋巴細(xì)胞值，Wang等［19］對163例接受根治性切除的肝癌患者進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)SII的動態(tài)變化是早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且在甲胎蛋白陰性和HBe Ag陰性-HBVDNA＜2000 IU/mL的亞組中仍有預(yù)測價(jià)值。最近一項(xiàng)研究［20］表明，術(shù)前纖維蛋白原/白蛋白比值是肝癌根治性切除術(shù)后的有效預(yù)后因素，纖維蛋白原/白蛋白比值升高與肝癌患者生存率降低和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且與其他預(yù)后評分（NLR、PLR和ALBI評分）的預(yù)后能力相當(dāng)。炎癥相關(guān)指標(biāo)特別是NLR、PLR等檢測方便且經(jīng)濟(jì)，在預(yù)后預(yù)測方面具有一定優(yōu)勢。

3 血清腫瘤標(biāo)記物與肝癌預(yù)后預(yù)測

甲胎蛋白（AFP）是診斷肝癌的最常見血清腫瘤標(biāo)記物，但敏感性和特異性不高，且30%～40%左右的肝癌患者AFP為陰性。Sharma等［21］研究表明，相比單獨(dú)檢測甲胎蛋白，血清甲胎蛋白與總腫瘤體積的比值是更好的預(yù)后指標(biāo)，其比值大于20能夠預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)。而另一項(xiàng)研究［22］則通過術(shù)前及術(shù)后1周甲胎蛋白的變化來計(jì)算甲胎蛋白反應(yīng)（AR=lgAFP7/lgAFP0），最佳截?cái)嘀禐?.8135，是RFS和OS的獨(dú)立預(yù)測因子。AFP主要包括三種異質(zhì)體，即AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3。一項(xiàng)meta分析［23］顯示，治療前血清AFP-13%水平高提示肝癌患者預(yù)后不良，且AFP-13%水平對低AFP水平肝癌患者的預(yù)后有重要的預(yù)測價(jià)值。

脫-γ-羧基凝血酶原（DCP），又稱維生素K缺乏或拮抗產(chǎn)生的凝血酶原Ⅱ（PIVKAⅡ），與肝癌早期復(fù)發(fā)和預(yù)后不良密切相關(guān)。Meguro等［24］利用DCP和AFP對乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后進(jìn)行了分析，在HBV和HCV組中，高水平的AFP和DCP是與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Okamura等［25］則研究了DCP半衰期和肝癌術(shù)后患者預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)術(shù)后半衰期≥4 d是影響OS和RFS的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素（風(fēng)險(xiǎn)比分別為2.92%和4.19%，P＜0.001）。最近Huang等［26］對3440例接受肝癌切除術(shù)的患者資料進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清CA125升高與肝癌的許多惡性特征相關(guān)，如多發(fā)腫瘤、肝硬化、衛(wèi)星結(jié)節(jié)等，可作為OS和RFS的獨(dú)立預(yù)后因素。目前，多數(shù)預(yù)測生物標(biāo)記物是在腫瘤組織中確定的，而血清生物標(biāo)志物由于具有非侵入性、測量重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，更適合用于治療后的定期隨訪監(jiān)測。而多種生物標(biāo)記物的聯(lián)合運(yùn)用的預(yù)測價(jià)值，還需要在未來開展更多相關(guān)研究進(jìn)行探索和驗(yàn)證。

4 非編碼RNA與肝癌預(yù)后預(yù)測

微小RNA（miRNA）是一種非編碼小RNA，長度在20～25 nt之間，通過與mRNA結(jié)合抑制基因表達(dá)。既往研究表明，hsa-mir-18a、hsa-mir-21、hsamir-101、hsa-mir-221、hsa-mir-224、hsa-mir-143、hsamir-338等miRNA與肝癌患者預(yù)后不良有關(guān)。有學(xué)者［27］通過獨(dú)立的數(shù)據(jù)集建立了一個(gè)miRNA表達(dá)數(shù)據(jù)庫來驗(yàn)證先前發(fā)表的肝癌預(yù)后生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)在RNA-seq數(shù)據(jù)集中有55個(gè)miRNA的表達(dá)水平與OS相關(guān)，而在基因芯片數(shù)據(jù)集中則有84個(gè)，其中hsa-mir-149、hsa-mir-139、hsa-mir-3677、hsa-mir-146b-3p、hsa-mir-584、has-mir-31與肝癌患者OS的相關(guān)性最強(qiáng)。

長非編碼RNA（lncRNA）是一類長度為200～100 000個(gè)核苷酸的RNA分子，在一系列細(xì)胞生物學(xué)過程中起著重要作用，并與包括肝癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和遷移有關(guān)。我們先前的一項(xiàng)研究［28］發(fā)現(xiàn)，lncRNA CTC-297N7.9在肝癌細(xì)胞系和肝癌組織中表達(dá)均下調(diào)，CTC-297N7.9的表達(dá)與AFP、腫瘤分期、腫瘤分化程度相關(guān)，Cox回歸分析顯示CTC-297N7.9表達(dá)水平是影響肝癌患者OS和DFS的獨(dú)立預(yù)后因素。Zhao等［29］基于TCGA數(shù)據(jù)庫中370例肝癌患者的lncRNA表達(dá)譜，篩選出與預(yù)后顯著相關(guān)的5個(gè)lncRNA（AC015908.3、AC091057.3、TMCC1-AS1、DCST1-AS1和FOXD2-AS1），可以作為肝癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。

近年來，競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA）備受關(guān)注，它并非是一種新的RNA，而是一種全新的基因表達(dá)調(diào)控模式。ceRNA網(wǎng)絡(luò)有助于闡明lncRNA作為ceRNA的調(diào)控機(jī)制并有助于解釋肝癌的發(fā)病機(jī)制，此外還可以進(jìn)一步評估參與ceRNA網(wǎng)絡(luò)的候選lncRNA、miRNA和mRNA作為HCC的潛在治療靶向和預(yù)后生物標(biāo)記物的能力［30］。Li等［31］從腫瘤基因組圖譜（TCGA）中獲得247例R0切除肝癌患者的lncRNA、miRNA和信使RNA（mRNA）的表達(dá)數(shù)據(jù)和臨床資料，通過比較1年復(fù)發(fā)組（n=56）和非復(fù)發(fā)組（n=60），檢測到34個(gè)差異表達(dá)的lncRNAs（DElncRNAs），5個(gè)DEmiRNAs和216個(gè)DEmRNAs。其中3個(gè)DElncRNAs、hsa-mir-150-5p和11個(gè)DEmRNAs用于構(gòu)建CeRNA網(wǎng)絡(luò)。此外，基于Cox和LASSO回歸分析進(jìn)一步篩選的lncRNAs和mRNAs分別構(gòu)建了兩個(gè)列線圖模型，它們能夠準(zhǔn)確預(yù)測DFS（一致性指數(shù)分別為0.725和0.639）。進(jìn)一步的DEmRNAs功能富集分析還發(fā)現(xiàn)CeRNA網(wǎng)絡(luò)和列線圖模型中的mRNAs與免疫通路相關(guān)。

5 肝功能與肝癌預(yù)后預(yù)測

肝癌的預(yù)后和治療通常受腫瘤特征、肝功能狀態(tài)和患者總體健康狀態(tài)的影響［32］，因此術(shù)前應(yīng)對患者肝功能進(jìn)行充分的評估以指導(dǎo)治療或預(yù)測預(yù)后。Child-Pugh（CP）評分被廣泛用于評估肝癌患者的肝功能和預(yù)測術(shù)后預(yù)后，且一些分期系統(tǒng)如BCLC分期也采用CP評分來評價(jià)肝功能的情況。但其缺點(diǎn)在于腹水和肝性腦病的判斷存在主觀因素且白蛋白水平和腹水也會相互影響。白蛋白-膽紅素（ALBI）評分計(jì)算公式：ALBI評分=（log10膽紅素*0.66）+（-0.085*白蛋白），評分越高表示肝功能越差。與CP評分相比，ALBI評分能更準(zhǔn)確地預(yù)測肝癌術(shù)后患者的術(shù)后肝功能衰竭（PHLF）和OS［33］。另一項(xiàng)研究［34］則將基于CP評分的BCLC分期和基于ALBI評分的BCLC分期進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示兩者預(yù)測肝癌患者的總體預(yù)后相似。而ALBI評分簡單易得且客觀，為我們提供了另一種選擇，但基于ALBI評分的BCLC分期仍有待進(jìn)一步研究。Ho等［35］則比較了ALBI評分、CP評分、吲哚氰綠15分鐘滯留率（ICG-15）、FIB-4、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血小板比值（APRI）、King′s score等12個(gè)肝功能儲備模型的術(shù)后預(yù)后預(yù)測能力，結(jié)果顯示King′s score評分是更可行的預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的指標(biāo)，而ALBI是預(yù)測患者生存期最準(zhǔn)確的模型。

此外，能夠反映肝功能的其他指標(biāo)，如術(shù)前國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、纖維蛋白原（FIB）、載脂蛋白A1、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、前白蛋白等都與術(shù)后預(yù)后密切相關(guān)［36］。一項(xiàng)多中心研究［37］對1483名肝癌患者的術(shù)前血清前白蛋白水平與預(yù)后進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)血清前白蛋白比廣泛使用的血清白蛋白水平更能反映營養(yǎng)狀況和肝功能，是患者OS和RFS的獨(dú)立預(yù)測因子。而前白蛋白是否可以取代白蛋白來改善CP評分和ALBI評分，從而更好地評估HCC肝癌切除術(shù)后肝功能和預(yù)測預(yù)后，則還需進(jìn)一步的研究。

6 影像學(xué)特征與肝癌預(yù)后預(yù)測

醫(yī)學(xué)影像學(xué)被廣泛運(yùn)用臨床工作中，其對于腫瘤預(yù)后也有預(yù)測價(jià)值。An等［38］研究表明，邊緣增強(qiáng)、腫瘤周圍實(shí)質(zhì)增強(qiáng)、較大的腫瘤和衛(wèi)星結(jié)節(jié)的存在是單發(fā)肝癌切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素，基于這些預(yù)測指標(biāo)開發(fā)的列線圖可用于術(shù)前評估早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。但這些傳統(tǒng)的影像學(xué)特征的判定往往比較主觀且數(shù)量較少，而隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，影像學(xué)特征的定性判斷也取得了飛速的進(jìn)步。Lee等［39］利用FDG PET容積參數(shù)如腫瘤/非腫瘤攝取率、腫瘤代謝體積（MTV）和病灶糖酵解總量（TLG）等預(yù)測肝細(xì)胞癌根治性手術(shù)切除后的早期RFS。該研究結(jié)果顯示，只有MTV和TLG是肝外RFS的預(yù)后指標(biāo)，血清APF、膽紅素水平、MTV和TLG對早期肝內(nèi)RFS有意義，但所有FDG PET容積參數(shù)均不能預(yù)測晚期肝內(nèi)RFS。此外，基于CT的影像紋理特征對于預(yù)后也有預(yù)測價(jià)值。如Brenet Defour等［40］分析了患者術(shù)前的增強(qiáng)CT結(jié)果，分別評估了動脈期和門靜脈期的平均灰度值、標(biāo)準(zhǔn)差、峰度、偏斜度和熵等紋理參數(shù)，結(jié)果顯示門靜脈期CT的偏斜度與OS顯著相關(guān)，但是沒有任何紋理特征被確定為RFS的預(yù)測因子。有研究［41］則表明擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）是預(yù)測肝癌早期復(fù)發(fā)的一種很有前景的影像學(xué)檢查，而其中表觀擴(kuò)散系數(shù)最小值（ADCmin）則是單發(fā)肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。Zhang等［42］則研究了體素內(nèi)不相干運(yùn)動擴(kuò)散加權(quán)成像（IVIM-DWI）的各種參數(shù)如純擴(kuò)散系數(shù)（D值）、假擴(kuò)散系數(shù)（D*）等的預(yù)后價(jià)值，結(jié)果顯示IVIM模型得出的D值是肝癌患者術(shù)前預(yù)測肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的潛在生物標(biāo)志物，當(dāng)D值聯(lián)合年齡和AFP水平時(shí)則可以提高對腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測能力。隨著影像學(xué)的發(fā)展，其在臨床診療和預(yù)后判斷的應(yīng)用價(jià)值不言而喻，但是相比影像醫(yī)生而言，這些影像學(xué)相關(guān)的指標(biāo)對于臨床醫(yī)生可讀性較差，且相關(guān)檢測會受限于設(shè)備，在一定程度上會限制其應(yīng)用。不過隨著學(xué)科的不斷交叉融合，多學(xué)科診療模式的不斷發(fā)展，影像學(xué)相關(guān)預(yù)后指標(biāo)將會得到更多重視。

7 臨床模型與肝癌預(yù)后預(yù)測

由于單因素預(yù)測預(yù)后價(jià)值有限，臨床上常將多個(gè)與預(yù)后有關(guān)的因素結(jié)合起來構(gòu)建臨床預(yù)測模型。近年來對于列線圖模型的研究越來越多。Pan等［43］分析了432名行腹腔鏡下肝切除術(shù)患者的臨床資料，確定了乙肝表面抗原、腫瘤數(shù)目、癌栓、癌細(xì)胞分化和微血管腫瘤侵犯等危險(xiǎn)因素并構(gòu)建了列線圖模型來預(yù)測1、2和3年的RFS，其預(yù)測能力強(qiáng)于TNM分期和BCLC分期系統(tǒng)，且這些臨床參數(shù)易于獲得。有研究［31］僅利用lncNRA和mRNA數(shù)據(jù)分別建立了兩個(gè)列線圖，發(fā)現(xiàn)它們有著準(zhǔn)確預(yù)測DFS的能力（C指數(shù)分別為0.725和0.639），但僅使用RNA數(shù)據(jù)而沒有臨床數(shù)據(jù)去建立列線圖可能會降低模型的預(yù)測能力。近來一項(xiàng)研究［44］則基于機(jī)器學(xué)習(xí)的放射組學(xué)確定了3個(gè)放射學(xué)征象，結(jié)合已有預(yù)后參數(shù)分別建立了術(shù)前術(shù)后列線圖預(yù)測模型，結(jié)果顯示優(yōu)于無放射組學(xué)模型和廣泛應(yīng)用的分期系統(tǒng)。列線圖將復(fù)雜的回歸方程可視化，為病人提供個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，在精準(zhǔn)化治療的今天具有重要意義。

8 結(jié)語和展望

近年來，隨著全民健康意識的不斷加強(qiáng)和醫(yī)學(xué)診療水平的持續(xù)提高，肝癌的預(yù)防工作日益受到重視，同時(shí)診治能力也得到了顯著提高。但是，肝癌的腫瘤生物學(xué)特性決定了其預(yù)后仍不理想，即使在根治性切除術(shù)后，5年復(fù)發(fā)率仍可高達(dá)60%。探索明確影響肝癌預(yù)后的相關(guān)因素，有助于指導(dǎo)制定個(gè)體化的治療和隨訪方案，從而進(jìn)一步改善患者預(yù)后。目前關(guān)于肝癌預(yù)后預(yù)測指標(biāo)的篩選及臨床價(jià)值評估，已取得了一定的研究進(jìn)展。未來仍需深入探索和篩選更高靈敏度和特異度的肝癌預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，并明確各種預(yù)后指標(biāo)單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用的臨床預(yù)測指導(dǎo)價(jià)值，為改善肝癌患者預(yù)后提供更多可供參考的科學(xué)依據(jù)。