伍雋華，譚慧敏，左超海，鄺乃樂，余杰雄，陳云揚

肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國人民的生命和健康［1，2］。盡管根治性手術(shù)切除腫瘤技術(shù)的不斷進(jìn)步給許多病人帶來希望，但術(shù)后腫瘤的高復(fù)發(fā)率仍然是影響肝癌病人生存的重大問題［3］。一系列輔助性治療方法，包括系統(tǒng)性化療、干擾素α、靶向治療、免疫治療等被嘗試應(yīng)用于預(yù)防肝癌的術(shù)后復(fù)發(fā)，但效果卻是差強人意［4-6］。目前認(rèn)為術(shù)后輔助性經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）是預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)較為有效的方法，但多項研究表明術(shù)后TACE僅在腫瘤直徑大于5 cm、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）陽性等病人中有預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)的作用［4，7，8］，而在其它肝癌高危復(fù)發(fā)人群中的預(yù)防作用仍有待進(jìn)一步研究。本研究回顧性分析了我院TACE在預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的作用，并意在篩選出TACE對肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)有預(yù)防作用的潛在受益人群。

1 臨床資料與方法

1.1 病人資料

回顧性分析了2014年1月至2018年11月在我院診斷為原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌、并接受根治性切除手術(shù)的病人，總共205例。收集病人臨床資料及隨訪情況，隨訪終點為觀察到腫瘤復(fù)發(fā)，病人無復(fù)發(fā)生存（recurrence-free survival，RFS）時間定義為手術(shù)時間至診斷肝癌復(fù)發(fā)時間的間隔，隨訪截止至2020年12月。

1.2 分組情況

根據(jù)病人是否接受TACE治療分為NO TACE組（74例）和TACE組（131例）。根據(jù)病人接受TACE治療的時間點進(jìn)行分組，分為NO TACE組（74例）、術(shù)前TACE組（32例）、術(shù)后TACE組（50例）和前后TACE組（49例）。根據(jù)臨床特征分為亞組，包括男、女組，年齡＞50歲、≤50歲組，HBsAg（+）、HBsAg（-）組，血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）≤200 μg/L、AFP＞200 μg/L組，腫瘤直徑≤5 cm、＞5 cm組，中國肝癌分期［9］（China liver cancer staging，CNLC）Ia期、CNLC Ib期以上組，肝硬化、無肝硬化組，巴塞羅那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）0～A級、BCLC B級 以 上 組，Edmondson-SteinerⅠ～Ⅱ級、Edmondson-SteinerⅢ-Ⅳ級組。

1.3 統(tǒng)計分析

采用Graphpad Prism 5軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，分類變量比較采用卡方檢驗，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗方法比較組間復(fù)發(fā)率差異，當(dāng)P＜0.05時認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素分析

本研究總共納入205例肝癌病人，術(shù)后經(jīng)臨床證實肝癌復(fù)發(fā)病人共95例。在根據(jù)性別、年齡、乙肝表面抗原、AFP水平、腫瘤大小、CNLC分期、肝硬化與否、BCLC分級及Edmondson-Steiner病理等級進(jìn)行分層的亞組分析中，各亞組的腫瘤復(fù)發(fā)比例無顯著差異（P＞0.05，表1）。當(dāng)采用Kaplan-Meier法評價RFS的累積發(fā)生率時，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞5 cm組病人比腫瘤直徑≤5 cm組病人具有更短的中位RFS（29.1個月vs.47.4個月，P=0.034，圖1E）。同樣，CNLC Ib期以上組病人比CNLC Ia期組病人（29.1個月vs.47.4個月，P=0.009，圖1F）、BCLC B級以上組病人比BCLC 0～A級組病人（39.1個月vs.45.4個月，P=0.0495，圖1H）具有更短的中位RFS。因此，我們認(rèn)為腫瘤直徑＞5 cm、CNLC Ib期以上、BCLC B級以上為腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。

圖1 各亞組肝癌病人的累計RFS率比較A～I(xiàn)：分別是根據(jù)性別、年齡、乙肝表面抗原、AFP水平、腫瘤大小、CNLC分期、肝硬化與否、BCLC分級及Edmondson-Steiner病理等級進(jìn)行分組后，比較組間的累計RFS率。

表1 影響肝癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析（n）

2.2 TACE對預(yù)防肝癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)的作用分析

根據(jù)病人是否接受TACE治療進(jìn)行分組，分為NO TACE組（74例）和TACE組（131例），兩組的累計RFS率無顯著性差異（P=0.172，圖2A）。根據(jù)病人接受TACE治療的時間點進(jìn)行分組，分為NO TACE組（74例）、術(shù)前TACE組（32例）、術(shù)后TACE組（50例）和前后TACE組（49例），四組的累計RFS率亦無顯著性差異（P=0.795，圖2B）?？傮w來說，無論是否接受TACE治療或者何種時間點接受TACE治療都不能有效降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率或延長復(fù)發(fā)時間。

圖2 TACE對肝癌病人RFS的影響A：NO TACE組與TACE組相比較；B：NO TACE組術(shù)前TACE組、術(shù)后TACE組及術(shù)前術(shù)后TACE組相比較。

2.3 在各亞組中，TACE對預(yù)防肝癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)的作用分析

根據(jù)性別、年齡、乙肝表面抗原、AFP水平、腫瘤大小、CNLC分期、肝硬化與否、BCLC分級及Edmondson-Steiner病理等級進(jìn)行分層的亞組分析中，各亞組的肝癌復(fù)發(fā)率在NO TACE組及TACE組中均無顯著性差異（P＞0.05，表2）。Kaplan-Meier曲線分析中，NO TACE組與TACE組在各亞組內(nèi)的累計RFS率均無顯著性差異（P＞0.05，圖3）?？傮w來說，根據(jù)病人的臨床特征進(jìn)行分層后的亞組分析發(fā)現(xiàn)TACE治療不能有效降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率或延長復(fù)發(fā)時間。

圖3 TACE對各亞組肝癌病人RFS的影響A～R：分別是根據(jù)性別、年齡、乙肝表面抗原、AFP水平、腫瘤大小、CNLC分期、肝硬化與否、BCLC分級及Edmondson-Steiner病理等級進(jìn)行分組后，NO TACE組與TACE組間的累計RFS率相比較。

表2 TACE治療對各亞組肝癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)的影響

2.4 在各亞組中，術(shù)后TACE對預(yù)防肝癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)的作用分析

本研究還分析了所有術(shù)后接受TACE治療在各亞組中對預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后TACE治療不能有效降低各亞組肝癌病人的術(shù)后復(fù)發(fā)率（P＞0.05，圖4）。盡管該組數(shù)據(jù)未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，但我們發(fā)現(xiàn)術(shù)后TACE治療可以適當(dāng)降低腫瘤直徑＞5 cm組病人的1年RFS率（91.6%）、2年RFS率（82.5%），高于NO TACE組的1年RFS率（76.7%）、2年RFS率（71.2%）。同樣，在AFP＞200 μg/L組、CNLC Ib期以上組、BCLC B級以上組病人中，術(shù)后TACE治療組病人的1年、2年RFS率高于NO TACE組的1年、2年RFS率（表3）。術(shù)后TACE治療對2年以上的肝癌復(fù)發(fā)率無顯著影響。

圖4 術(shù)后TACE對各亞組肝癌病人RFS的影響A～R：分別是根據(jù)性別、年齡、乙肝表面抗原、AFP水平、腫瘤大小、CNLC分期、肝硬化與否、BCLC分級及Edmondson-Steiner病理等級進(jìn)行分組后，NO TACE組與術(shù)后TACE組間的累計RFS率相比較。

表3 術(shù)后TACE治療對各亞組肝癌病人累計RFS率的影響（%）

3 討論

肝癌術(shù)后高復(fù)發(fā)率（5年復(fù)發(fā)率高達(dá)75%）依然是一個嚴(yán)重的臨床問題，與病人的不良生存狀況密切相關(guān)［9］。通過輔助治療預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是提高病人生存質(zhì)量和生存時間的關(guān)鍵。TACE目前被公認(rèn)為是肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一［11］。因此，我們假設(shè)輔助性TACE治療通過抑制術(shù)前影像學(xué)無法發(fā)現(xiàn)的微小腫瘤病灶生長，從而降低病人的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，提高病人的生存預(yù)后。

本文回顧性分析了我院TACE在預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TACE治療不能顯著降低整體肝癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率，但術(shù)后TACE治療能夠適當(dāng)降低個別亞組病人的2年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率，包括腫瘤直徑＞5 cm組、AFP＞200 μg/L組、CNLC Ib期以上組、BCLC B級以上組病人，而對2年后的肝癌復(fù)發(fā)率則無明顯影響。

本研究顯示，對于可一期根治性切除腫瘤的肝癌病人，術(shù)前TACE治療并不能降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，與大多數(shù)學(xué)者的觀點相一致［12-16］。東方肝膽外科醫(yī)院團隊在一項前瞻性隨機對照試驗中總結(jié)了術(shù)前輔助性TACE用于預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)的反對意見：①增加腫瘤周圍組織粘連，增加手術(shù)難度；②肝功能損傷，增加肝功能衰竭的風(fēng)險；③延遲手術(shù)導(dǎo)致可切除腫瘤進(jìn)展為不可切除腫瘤；④肝動脈阻塞后導(dǎo)致側(cè)枝循環(huán)滋養(yǎng)血管生成，增加復(fù)發(fā)性肝癌的動脈介入治療難度和效果；⑤TACE治療后腫瘤部分壞死導(dǎo)致腫瘤活性細(xì)胞粘附性降低，術(shù)中更容易脫落并進(jìn)入循環(huán)血管中，導(dǎo)致肝內(nèi)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［12］。因此，術(shù)前TACE治療不推薦用于可切除肝癌病人的輔助治療。

對于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的病人，兩項隨機對照研究證實術(shù)后TACE治療具有減少復(fù)發(fā)、延長生存的效果［4，8］。復(fù)旦大學(xué)周儉教授團隊將高危復(fù)發(fā)風(fēng)險人群定義為：單發(fā)腫瘤大于5 cm且無伴有MVI，或單發(fā)腫瘤伴有MVI，或兩個以上腫瘤病灶［4］；中山大學(xué)郭榮平教授團隊將高危復(fù)發(fā)風(fēng)險人群定義為：單發(fā)腫瘤＞5 cm且伴有MVI［8］。術(shù)后TACE治療能夠顯著降低這類肝癌人群2年內(nèi)的肝癌復(fù)發(fā)率，并延長復(fù)發(fā)時間，但2年后肝癌復(fù)發(fā)率的降低效率則明顯下降。本研究中，我們認(rèn)為腫瘤直徑＞5 cm、CNLC Ib期以上、BCLC B級以上為腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素。雖然本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后TACE治療降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率的作用未到達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義，但從數(shù)據(jù)可以看出術(shù)后TACE治療能夠一定程度地降低腫瘤直徑＞5 cm、AFP＞200 μg/L、CNLC Ib期以上、BCLC B級以上肝癌病人的2年內(nèi)術(shù)后復(fù)發(fā)率，與前面學(xué)者的研究結(jié)果相類似［4，7，8，17］。

通常認(rèn)為，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)分為兩種模式：早期復(fù)發(fā)（2年內(nèi)復(fù)發(fā)）和晚期復(fù)發(fā)（2年后復(fù)發(fā)）。兩種模式有著不同的腫瘤生物學(xué)行為、臨床過程和預(yù)后，早期復(fù)發(fā)認(rèn)為是剩余肝臟中原發(fā)腫瘤的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，而晚期復(fù)發(fā)認(rèn)為是剩余肝臟中的新發(fā)腫瘤［18］。手術(shù)操作可能刺激多種生長因子釋放，剩余肝臟內(nèi)的隱匿腫瘤細(xì)胞快速生長，并形成可見的早期復(fù)發(fā)病灶。這類快速增加的腫瘤細(xì)胞往往對化療藥物較為敏感，而術(shù)后TACE治療能夠增長局部化療藥物的濃度，從而起到抑制腫瘤早期復(fù)發(fā)的作用。由于晚期復(fù)發(fā)的機制不同，術(shù)后TACE治療預(yù)防復(fù)發(fā)的作用則相對較弱。此外，有研究發(fā)現(xiàn)增加術(shù)后TACE治療的次數(shù)并不能增加預(yù)防復(fù)發(fā)的作用［19］。多次TACE治療后供血動脈閉塞，栓塞化療藥物不能到達(dá)目標(biāo)部位，反而會增加肝功能損傷，加重肝纖維化的程度，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)滋養(yǎng)血管生成，促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)。因此，建議術(shù)后TACE治療應(yīng)小于3次。

但值得注意的是，本研究是我院單個中心的回顧性研究，病人的臨床數(shù)據(jù)存在部分缺失，導(dǎo)致一些數(shù)據(jù)的統(tǒng)計缺失和偏倚。此外，TACE治療的具體方法、藥物類型、劑量等不明，不同病人可能采用不同的方法、藥物及劑量，導(dǎo)致結(jié)果的存在較大誤差。因此，需要后期多中心、前瞻性對照研究進(jìn)一步明確TACE治療在預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中的作用，并篩選出可能的受益人群。

綜上所述，盡管本研究的統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)TACE治療不能顯著降低整體肝癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率，但術(shù)后TACE治療能夠適當(dāng)降低個別高危復(fù)發(fā)風(fēng)險病人的2年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率。綜合現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果，我們相信術(shù)后TACE治療對具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的病人有預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的作用。但對于高危復(fù)發(fā)風(fēng)險人群的定義仍有待后續(xù)的研究來進(jìn)一步明確，從而做到有的放矢。