楊晶瑩，謝英偉，朱定軍，謝文練*

轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）治療一直是困擾臨床的重要難題，目前雖有眾多針對mRCC的治療方案，但其預(yù)后仍然很差。2020年版歐洲泌尿外科學(xué)會（EAU）腎癌診治指南更新中，高風(fēng)險mRCC患者的治療方案，提出將卡博替尼作為不能接受或無法耐受免疫檢查點(diǎn)抑制治療患者的一線治療用藥［1］。這是卡博替尼的作用首次被認(rèn)可，并明確作為一線用藥。卡博替尼是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，多項研究均發(fā)現(xiàn)它能明顯改善患者的預(yù)后［2，3］。但是，卡博替尼高昂的費(fèi)用及頻發(fā)的不良反應(yīng)卻一直為人詬病。本文將針對卡博替尼的作用機(jī)制、治療方案及效果、治療費(fèi)用和不良反應(yīng)等方面進(jìn)行分析，并將其與EAU所推薦的其他一線治療藥物進(jìn)行對比，以尋求卡博替尼治療方案的優(yōu)化并促進(jìn)mRCC治療的改進(jìn)。

1 卡博替尼治療機(jī)制

卡博替尼（Cabozantinib）是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。已有多項實(shí)驗證實(shí)其主要抑制血管內(nèi)皮生成因子受體1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1）、VEGFR-2、VEGFR-3、肝細(xì)胞生長因子 受體（human hepatocyte growth factor receptor，MET）、干細(xì)胞生長因子受體（stem cell factor receptor，KIT）、FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-liketyrosinekinase-3，F(xiàn)LT-3）、AXL基因及上皮生長因子樣域酪氨酸激酶2（human tyrosine kinase with immunoglobulin like and EGF-likedomains2，TIE-2）的酪氨酸激酶活性等。

受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTKs）是一類極其重要的酶聯(lián)受體，它在細(xì)胞增殖、分化、遷移、代謝中起到了關(guān)鍵作用。RTKs的異常激活將導(dǎo)致細(xì)胞信號失調(diào)，從而促進(jìn)異常血管生成、細(xì)胞非正常增殖并且將會抑制細(xì)胞的正常凋亡［4］。在眾多RTK中，VEGFR有著獨(dú)特的重要性，它是絕大部分TKI的作用靶點(diǎn)。在與血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）結(jié)合后，VEGFR發(fā)生磷酸化，激活絲裂原活化蛋白激酶從而誘導(dǎo)血管的形成。而當(dāng)VEGF過度表達(dá)時，會誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factorm，HIF）如HIF-1α和HIF-2α，產(chǎn)生的HIF能再次刺激VEGF產(chǎn)生，從而生成大量VEGF，形成一個類似正反饋的循環(huán)。大量VEGF使VEGFR不斷磷酸化，刺激血管大量形成并促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移［5，6］。因此，針對VEGF及VEGFR的抑制劑或抗體是目前臨床治療晚期腎細(xì)胞癌的主要藥物，常見的有舒尼替尼和帕唑帕尼。

卡博替尼不同之處在于它不僅能夠抑制VEGFR，還能夠特異性抑制MET通路。MET酪氨酸激酶受體表達(dá)于上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面，它能與肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）結(jié)合，HGF是一種非活性的絲氨酸蛋白酶類似物，兩者共同促進(jìn)胚胎器官發(fā)生、發(fā)育和成體組織再生［7］。在mRCC中，這些則與細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞骨架重排和細(xì)胞侵襲有關(guān)［8］。除此之外，MET信號通路也可以與VEGF協(xié)同作用，共同促進(jìn)腫瘤的生長轉(zhuǎn)移。當(dāng)VEGF途徑受到抑制后，細(xì)胞可能會上調(diào)MET的表達(dá)，從而維持增殖［9］。因此HGF/MET通路也是腫瘤產(chǎn)生抗藥性的罪魁禍?zhǔn)住Ｓ醒芯堪l(fā)現(xiàn)在舒尼替尼耐藥模型中，MET表達(dá)顯著增加［10］。因此，對于MET的抑制使得卡博替尼對于耐藥腫瘤有一定的治療效果。MET通路的阻斷賦予了卡博替尼“雙重抗癌”的能力，使其治療效果明顯優(yōu)于其他藥物。

卡博替尼不僅能夠同時阻斷VEGF和HGF/MET通路，它還對AXL基因有抑制作用，從而抑制血管生成，對腫瘤細(xì)胞有直接促進(jìn)凋亡作用［11］。綜上，卡博替尼對VEGFR、MET、AXL的多重抑制使得其能夠更加有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與擴(kuò)散，并且對比一些傳統(tǒng)血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑，如舒尼替尼，使用卡博替尼治療的腫瘤出現(xiàn)耐藥性會更加緩慢［12］。

2 卡博替尼的治療方案及效果

在2019年公開的第二階段CABOSUN試驗（NCT01835158）中，卡博替尼治療對比舒尼替尼可明顯延長患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）并改善客觀緩解率（objective response rate，ORR）［13］。在該實(shí)驗中，操作者選取157名實(shí)驗對象，按1∶1隨機(jī)分配成兩組，分別接受卡博替尼（60 mg，每天一次）或舒尼替尼（50 mg，每天一次，治療4周后休息2周），然后通過磁共振成像或計算機(jī)斷層掃描及免疫組化方法（分析MET在腫瘤中的表達(dá)水平）來對腫瘤進(jìn)行評估。在MET陽性患者（n=62）中，卡博替尼組中位PFS為13.8個月（95%CI：5.7～22.1），舒尼替尼組為3.0個月（95%CI：2.5～5.4）；卡博替尼組的ORR相對于舒尼替尼組的優(yōu)勢比為4.71（95%CI：1.16～19.08）。在MET陰性患者（n=69）中，卡博替尼組中位PFS為6.9個月（95%CI：5.4～14.6），舒尼替尼組為6.1個月（95%CI：3.6～9.6）；卡博替尼組治療的ORR相對于舒尼替尼組的優(yōu)勢比為1.32（95%CI：0.29～6.04）。該試驗表明MET陽性患者使用卡博替尼治療效果更明顯。在根據(jù)IMDC風(fēng)險評估值分組中，中等風(fēng)險患者接受卡博替尼治療的ORR相對于舒尼替尼的比值為2.24（95%CI：0.84～5.99），而高風(fēng)險患者接受卡博替尼治療相對于舒尼替尼的ORR比值為5.74（95%CI：0.25～130.37）。該試驗表明隨著IMDC風(fēng)險評估值的增加，藥物療效的差距性也在增加。綜上，該試驗對總?cè)巳褐委熡幸欢ㄖ笇?dǎo)意義，其中IMDC風(fēng)險評估高及MET陽性的患者使用卡博替尼的效果更佳。

在另一項針對轉(zhuǎn)移性腎乳頭狀癌試驗（NCT02761057）中，舒尼替尼治療組（50 mg/天，服用4周，停2周）和卡博替尼治療組（60 mg/天）的PFS也存在明顯差距，卡博替尼組患者的中位PFS（9.0個月，95%CI：6～12）長于舒尼替尼組（5.6個月，95%CI：3～7），疾病進(jìn)展的HR為0.60（95%CI：0.37～0.97，P=0.019）［14］。試驗NCT03744585也得出了相似的結(jié)論，并認(rèn)為體質(zhì)指數(shù)（≥25 kg/m，P=0.0021）、有無接受腎切除術(shù)（P=0.0109）、IMDC風(fēng)險評估等級（P＜0.0001）以及卡博扎尼60 mg/d的起始劑量（P=0.0486）都可作為OS的預(yù)測因素［15］。

由此可見，在臨床中使用卡博替尼治療的RCC患者PFS和ORR明顯優(yōu)于舒尼替尼，且IMDC風(fēng)險評估越高，越推薦卡博替尼治療。

3 卡博替尼治療的不良反應(yīng)

盡管卡博替尼治療效果明顯，它的不良反應(yīng)卻不容忽視?？ú┨婺岢Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)包括疲勞、高血壓、掌跖紅腫綜合征、腹瀉、體重下降、惡心等［16］。有研究發(fā)現(xiàn)，患者在接受卡博替尼治療后3/4級不良事件發(fā)生率約為68%，而舒尼替尼為65%。分別用卡博替尼和舒尼替尼治療后最常見的3/4級不良事件為高血壓（28%比21%），腹瀉（10%比11%），疲勞（6%比17%）和血小板計數(shù)減少（1%對11%）［17］。

在CABOSUN試驗的基礎(chǔ)上，有研究者進(jìn)一步進(jìn)行了健康相關(guān)生活質(zhì)量（health-related quality of life，HRQOL）分析，劃分了三種健康狀態(tài)，即無疾病癥狀且無不良反應(yīng)的時間（quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity of treatment，TWiST）；疾病進(jìn)展前出現(xiàn)不良反應(yīng)的時間（time spent before disease progression with toxicity，TOX）；疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展至死亡后的時間（progression to death，REL）。對比舒尼替尼，卡博替尼治療后的平均TWiST為317天，遠(yuǎn)超舒尼替尼的180天；TOX兩者近似；而REL的平均天數(shù)卡博替尼為154天，舒尼替尼為259天。這顯示出卡博替尼治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)的時間要比舒尼替尼晚，但當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)后卡博替尼治療效果與舒尼替尼相似，甚至在疾病晚期其治療效果差于舒尼替尼［18］。因此卡博替尼對比舒尼替尼治療的最大優(yōu)勢在于可極大地延長無疾病癥狀且無不良反應(yīng)的時間。

但是，此項研究是基于整個治療進(jìn)程中卡博替尼一直維持60 mg/天的劑量，而實(shí)際情況則是這些不良反應(yīng)不僅會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，還會迫使患者減少用藥劑量或者改變用藥模式。在一項研究中，有58%的患者在卡博替尼治療后接受了一級劑量減少，20%接受了二級劑量減少［19］；在METEOR試驗中，卡博替尼組有62%的患者接受了劑量減少［19］。適當(dāng)?shù)膭┝繌?qiáng)度對于ORR、PFS和總生存率的改善十分重要，一些被預(yù)測為疾病進(jìn)展高危因素（例如腫瘤直徑過大、MET陽性等）的影響在很大程度上可以被卡博替尼高暴露量所抵消［20］。因此，不良反應(yīng)所導(dǎo)致的藥物劑量減少可能會影響預(yù)后，當(dāng)不良反應(yīng)出現(xiàn)使得患者被迫減量后，TOX和REL可能會因為卡博替尼劑量的減少而縮短，甚至可能呈現(xiàn)出以出現(xiàn)不良反應(yīng)為分界，治療效果在兩階段相差極大的情況，針對這個問題還需進(jìn)一步研究。

盡管大部分患者在卡博替尼治療后期會因不良反應(yīng)的影響而改變用藥模式，但使用卡博替尼治療的起始劑量仍推薦60 mg/天。有研究發(fā)現(xiàn)卡博替尼60 mg/d的起始劑量是患者總生存率的預(yù)測因素［15］，并且60 mg/天的劑量能夠最大程度地減少腫瘤的生長并取得最佳ORR和最低腫瘤進(jìn)展率［20］。而出現(xiàn)不良反應(yīng)后的用藥方案仍需探索。

4 卡博替尼的治療費(fèi)用及成本效益

除不良反應(yīng)及用藥模式外，卡博替尼的費(fèi)用問題也一直被人關(guān)注。在腎癌的各種治療用藥中，卡博替尼的價格一直居高不下。從患者個人的角度來說，現(xiàn)有的試驗數(shù)據(jù)表明，卡博替尼治療總費(fèi)用遠(yuǎn)高于其他TKI［21］。在美國，卡博替尼治療一年的費(fèi)用比同為一線推薦用藥的阿西替尼高出16 635美元，其中針對不良反應(yīng)所花費(fèi)的金額也比其他TKI要高［22］。盡管卡博替尼的治療效果更優(yōu)，但其高昂的治療費(fèi)用對于患者本身是不小的負(fù)擔(dān)，會迫使患者選擇其他治療效果略差但費(fèi)用更低的藥物，例如舒尼替尼。

從藥物經(jīng)濟(jì)方面來說，在英國卡博替尼的治療總費(fèi)用約為84 136英鎊，與同為一線推薦用藥阿西替尼的增量成本效益比（ICUR）為98 967英鎊/年［23］。而在韓國卡博替尼的增量成本效用比為每質(zhì)量調(diào)整壽命（quality-adjusted life-years，QALY）34 445美元，在人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（Gross Domestic Product，GDP）2倍的臨界值下，卡博替尼具有68.0%的成本效益概率［24］。截至目前，卡博替尼仍未在中國上市。按照2016年的數(shù)據(jù)，在美國使用卡博替尼治療一年總花費(fèi)130 408美元［22］，而中國的人均GDP為11 200美元/年，因此，在中國使用卡博替尼進(jìn)行治療的成本高而收益低。這意味著在未來很長一段時間內(nèi)，卡博替尼都不會在中國或者其他人均GDP較低的國家上市，這極大地阻礙了卡博替尼的推廣，使其變成了高收入人群獨(dú)有的“富貴藥”。

5 總結(jié)

作為EAU新推薦的針對不能接受或無法耐受免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的中、高風(fēng)險mRCC患者的一線用藥，卡博替尼的的治療效果（PFS和ORR）的確優(yōu)于舒尼替尼等傳統(tǒng)的一線用藥。但其頻發(fā)的不良反應(yīng)將降低患者的生活質(zhì)量，迫使患者改變用藥模式，對藥物治療效果產(chǎn)生不可預(yù)估的影響。同時，高昂的費(fèi)用和較低的成本效益使得卡博替尼的推廣和大范圍使用困難重重。

盡管卡博替尼目前存在許多問題，但其前景仍然廣闊。在MET陽性病人中卡博替尼治療效果更佳，結(jié)合MET陽性病人腫瘤更易產(chǎn)生耐藥性來看，卡博替尼有望成為解決腫瘤耐藥性的突破口。并且卡博替尼目前的治療用量及用藥模式還存在討論價值，聯(lián)合其它藥物或者階段性用藥的方式或許能夠降低用藥所帶來的副作用并且減少成本?？傊m然不良反應(yīng)和高昂費(fèi)用是目前亟待解決的難題，但卡博替尼對于mRCC患者預(yù)后的改善和耐藥性腫瘤的治療有著不容忽視的重要作用。我們相信以卡博替尼為基點(diǎn)的研究，將開啟mRCC和耐藥性腫瘤治療的新篇章。