于天淼，李慧萍，李莉，張偉東

（吉林大學藥學院，吉林長春130021）

人參及其有效成分對骨性關節(jié)炎作用的研究

于天淼＃，李慧萍＃，李莉，張偉東※

（吉林大學藥學院，吉林長春130021）

摘要：人參是一種名貴的中藥材，其活性成分主要有人參皂苷和人參多糖等，對神經(jīng)、心血管和免疫等系統(tǒng)疾病均有一定的療效，同時其對骨關節(jié)疾病的治療作用也受到廣泛關注。骨性關節(jié)炎是一種嚴重影響中老年人生活的退行性疾病。人參皂苷具有抗氧化應激、抑制IL-1、TNF-等炎癥因子、減緩軟骨細胞凋亡、抑制活性氧的堆積和緩解關節(jié)軟骨的損傷等方面的作用，對骨性關節(jié)炎起到一定的治療作用。人參多糖能明顯促進OA狀態(tài)下軟骨細胞糖胺多糖的合成，對骨性關節(jié)炎起到緩解的作用。人參的復方在骨性關節(jié)炎臨床治療中起到了良好的療效。本文主要對人參及其活性成分在骨性關節(jié)炎中作用的研究進行闡述。

關鍵詞：人參；骨性關節(jié)炎；人參皂苷；人參多糖；炎癥因子

中圖分類號：S567.5+1；R285；R684.3文獻標識碼：A

文章編號：1001-4721（2021）01-0093-06

DOI：10.16720/j.cnki.tcyj.2021.01.018

收稿日期：2020-08-24

基金項目：吉林省教育廳“十三五”科學技術研究規(guī)劃項目（JJKH20190107KJ）

作者簡介：于天淼（1996-），男，吉林省長春市人，在讀碩士生研究生，從事藥物分析研究；李慧萍（1998-），女，吉林省長春市人，本科，從事藥學研究。＃作者對本文的貢獻相同。

※通訊作者：張偉東，男，博士，副教授，博士生導師，從事中藥及代謝組學研究。

Research Progress on Effects of Ginseng and Its Effective Components on Osteoarthritis

YU Tian-miao＃，LI Hui-ping＃，LI Li，ZHANG Wei-dong※
（Jilin University School of Pharmaceutical Science，Changchun 130021，China）

Abstract:Ginseng is a valuable Chinese Medicinal Material.Its active ingredients are mainly ginsenosides，ginseng polysaccharides，etc.，which have certain curative effects on neurological，cardiovascular，immune and other system diseases.At the same time，its therapeutic effects on bone and joint diseases have also received widespread attention.Osteoarthritis is a degenerative disease that seriously affects the lives of middle-aged and elderly people.With the deepening of research on the active ingredients of ginseng，its main ingredients are ginsenosides and ginseng polysaccharides.Ginsenosides have anti-oxidative stress，inhibit IL-1，TNF-and other inflammatory factors，slow down chondrocyte apoptosis，inhibit the accumulation of reactive oxygen species，alleviate articular cartilage damage，etc.，and play a certain role in osteoarthritis therapeutic effect.Ginseng polysaccharide can obviously promote the synthesis of glycosaminoglycan in chondrocytes under OA state and play a role in relieving osteoarthritis.The compound of ginseng has played a good effect in clinical treatment.This study mainly elaborates the research on the role of ginseng and its active ingredients in osteoarthritis.

Keywords:ginseng;osteoarthritis;ginsenoside;ginseng polysaccharide;inflammatory factors

人參（Panax ginseng C.A.Mey）在醫(yī)學史上應用已有兩千多年歷史，其味甘，性溫，具有大補元氣、調(diào)補五臟、祛除邪氣及復脈固脫等功效。隨著現(xiàn)代醫(yī)學對中醫(yī)學研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在心血管、神經(jīng)、消化、內(nèi)分泌、泌尿生殖、免疫系統(tǒng)疾病以及抗腫瘤等方面都具有一定的療效[1-5]。

骨性關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種退行性病變，在中醫(yī)上又稱為骨痹、風濕等[6]。膝骨性關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是關節(jié)炎的最常見形式，是造成老年人關節(jié)疼痛和關節(jié)殘疾的最主要原因。目前臨床上缺少有效的治療藥物和方法，主要以緩解疼痛和晚期的關節(jié)置換為主[7]。中醫(yī)認為，痹病多是由于風寒濕熱之邪氣侵襲人體的經(jīng)絡與血脈，因此祛風除濕和活血化瘀是中醫(yī)治療骨痹的基本理論。在古代一些治療骨痹的經(jīng)典方劑中都含有人參藥味，發(fā)揮其活血化瘀和大補元氣等功效?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，人參及其活性成分對骨性關節(jié)炎具有顯著的藥理活性，其在體外實驗中，人參對OA的發(fā)生和發(fā)展具有明顯的抑制作用，而且能改善其預后療效。人參及其活性成分對骨性關節(jié)病作用的研究也逐漸受到國內(nèi)外醫(yī)學界的關注。本文主要對人參及其有效成分在OA治療作用中的研究進展及其應用價值進行綜述。

1 人參及其活性成分

人參的主要成分為人參皂苷、人參多糖、揮發(fā)性成分、有機酸、酯類和酶類等，其中發(fā)揮藥理作用的主要為人參皂苷與人參多糖。人參皂苷的含量約占人參的0.4%。目前分離得到的人參皂苷有30余種，根據(jù)水解產(chǎn)物次苷原可將其分為3種類型，主要有人參二醇（Ra、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd）、人參三醇（Re、Rf、Rg1、Rg2、Rg3）和齊墩果酸（Ro），其中以人參三醇含量居多[8，9]。人參皂苷對于多種疾病均有一定的療效。研究表明，人參皂苷能夠促進腫瘤細胞凋亡[10]、抗腦缺血損傷、抗自由基脂質(zhì)過氧化、調(diào)節(jié)NO活性、增加腦血流量[11]、調(diào)節(jié)免疫[12]、增強記憶力、抗炎鎮(zhèn)痛及抗衰老等作用，目前已廣泛應用于臨床。人參多糖主要含人參淀粉和人參果膠。人參果膠中主要含有葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖和半乳糖醛酸等[13]。人參多糖及其綴合物在調(diào)節(jié)免疫功能、降血糖、抗腫瘤、抗衰老、抗炎和抗?jié)兊榷鄠€方面都具有良好的藥理活性[14]，目前人參多糖的基礎及臨床研究也受到國內(nèi)外的廣泛關注。

2 骨性關節(jié)炎及相關發(fā)病機制

OA在臨床上主要表現(xiàn)為關節(jié)疼痛及關節(jié)畸形，患者關節(jié)軟骨主要表現(xiàn)為纖維化、皸裂、潰瘍以及脫失等，以局部的關節(jié)軟骨退化變形為主，出現(xiàn)骨缺失現(xiàn)象以及關節(jié)邊緣部分增生等狀況。OA主要的病理特點包括關節(jié)軟骨組成成分蛋白多糖的減少，其減少導致了軟骨組織的破壞和軟骨細胞的減少，最終或?qū)е玛P節(jié)功能的喪失。OA是引起老年人病殘的最主要原因，嚴重地影響中老年人的生活質(zhì)量。

OA與年齡、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷及遺傳因素等有關，其發(fā)病原因及其病理生理機制尚不完全明確，缺乏徹底有效的特異性治療藥物，晚期患者只得接受人工關節(jié)置換。目前，OA的治療藥物包括對癥藥物非甾體類抗炎藥、補充替代類藥物、抗焦慮藥物及中藥，如出現(xiàn)關節(jié)局部癥狀較重還可以選擇關節(jié)腔局部注射藥物，如玻璃酸鈉、糖皮質(zhì)激素等[15]。

隨著臨床的需求及分子生物學、免疫學等相關學科的發(fā)展，OA發(fā)病及發(fā)展的分子生物學機制得到了深入的闡釋。目前認為基質(zhì)金屬蛋白酶降解、細胞凋亡和細胞因子誘導等在OA發(fā)病及發(fā)展的過程中起到重要作用。同時，OA被認為是主要在生物學與力學因素的共同作用下，由軟骨細胞、細胞外基質(zhì)以及軟骨下骨三者之間合成和分解代謝失衡而導致的。軟骨細胞的過度凋亡和增殖能力下降是軟骨組織出現(xiàn)破壞的最根本原因。

OA的主要病理過程是軟骨炎癥與軟骨退變的相互促進，炎癥主要是通過細胞因子破壞軟骨細胞和細胞外基質(zhì)。Ⅱ型膠原作為細胞外基質(zhì)的主要成分之一，其丟失會導致軟骨細胞的死亡和退變。參與OA的炎癥因子主要有3類：致炎性細胞因子，如IL-1；抗炎性細胞因子：如IL-4、IL-10；合成性細胞因子：如IGF-1。IL-1在這其中是OA發(fā)病的最重要的驅(qū)動因子，它可以抑制軟骨特異型細胞外基質(zhì)的主要成分Ⅱ型膠原的合成，激活炎癥遞質(zhì)，產(chǎn)生環(huán)氧合酶2，環(huán)氧合酶2催化花生四烯酸產(chǎn)生前列腺素E2，前列腺素E2又能增加外周感受器對痛覺的敏感度，從而引起關節(jié)疼痛并導致滑膜炎癥；同時能夠抑制軟骨細胞Ⅱ型膠原的表達，還能夠誘導基質(zhì)金屬蛋白酶的合成與分泌，從而導致細胞外基質(zhì)的降解[16]，破壞關節(jié)軟骨，從而導致骨性關節(jié)炎的發(fā)生。

3 人參及其活性成分對OA的作用

3.1 人參皂苷與OA關系的研究

3.1.1 人參皂苷抗氧化應激越來越多的研究表明，活性氧的堆積會導致關節(jié)軟骨細胞功能紊亂和退化，從而促進細胞凋亡。過氧化氫（H2O2）對不同類型的細胞有多種生物學效應。在軟骨細胞中，H2O2的暴露可加速軟骨細胞的凋亡及脂質(zhì)過氧化[17]。H2O2抑制蛋白多糖的合成并誘導降解細胞外基質(zhì)[18]。H2O2還能夠誘導炎性細胞因子的表達IL-1和TNF-，從而抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和轉(zhuǎn)化生長因子TGF-1的表達，促進軟骨細胞的凋亡[19]。

Kang等[20]在試管中應用H2O2刺激小鼠胚胎成骨細胞前體細胞（mouse embryo osteoblast precursor cells MC3T3-E1），隨機分為人參皂苷復合物干預組和非人參皂苷復合物干預組，通過觀察炎性因子的變化來評估OA大鼠關節(jié)軟骨的損傷程度的差異。結果顯示，暴露于人參皂苷復合物的濃度在0.01～10M，H2O2濃度在0.5 mM時，H2O2刺激后顯示成骨細胞分化標記物如堿性磷酸酶活性、I型膠原含量較非暴露組明顯增加（P＜0.01），IL-1水平明顯下降（P＜0.01），活性氧和NO顯著下降（P＜0.01），說明人參皂苷具有一定的抗氧化應激作用。

Kim等[21]在培養(yǎng)的OA大鼠關節(jié)軟骨細胞使用濃度為100M的人參皂苷Rb1和濃度為500M的H2O2，評估細胞存活率、活性氧和NO釋放，軟骨形成基因表達，結果表明，人參皂苷Rb1可降低H2O2處理的軟骨細胞中抗炎性細胞因子IL-1、TNF-和NO的水平。在人參皂苷Rb1存在的情況下，軟骨形成基因如II型膠原蛋白mRNA和SOX9的表達水平升高，而與軟骨細胞相關的炎癥基因如MMP1和MMP13的表達水平降低約50%，顯示出人參皂苷Rb1作為OA患者治療藥物的潛力。

人參皂苷Rb2也有很強的抗氧化作用。Huang等[22]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb2能夠通過FoxO蛋白通路抑制由于氧化應激而引起的成骨細胞的凋亡。Woodell-May等[24]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb2能夠抑制活性氧堆積引起的線粒體途徑的凋亡，保護關節(jié)軟骨細胞。這些實驗說明人參皂苷能夠通過抑制活性氧的堆積緩解關節(jié)軟骨的損傷。

3.1.2 人參皂苷與細胞因子早在70年代就發(fā)現(xiàn)，將IL-1作為一種滑膜因子在體外可以誘導軟骨破壞，其中以IL-1為主，它能抑制軟骨中的聚糖蛋白和膠原合成，也能上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-13?；|(zhì)金屬蛋白酶-13在OA軟骨破壞過程中的作用尤為重要，基質(zhì)金屬蛋白酶-13對裂解II型膠原活性最強，而后逐漸發(fā)現(xiàn)，IL-6、TNF-、COX-2等會促進OA的炎癥進展[25]。

張業(yè)勇等[26]對10例平均年齡64.5±6.3歲的全膝關節(jié)置換的女性OA患者的軟骨標本進行體外研究，發(fā)現(xiàn)IL-1作用24 h后，軟骨細胞Ⅱ型膠原mRNA表達明顯減少，聯(lián)合加入人參皂苷Rg1，隨著其濃度的增加，IL-1抑制的Ⅱ型膠原mRNA表達逐漸增加，說明一定濃度的人參皂苷Rg1能抑制由IL-1誘導的Ⅱ型膠原mRNA表達，對關節(jié)軟骨細胞起到了保護作用。

谷遠洋等[27]研究了人參皂苷Rg1對IL-1誘導的人膝軟骨降解的保護作用及其分子機制，他們收集OA病人滑膜及軟骨組織，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1可以顯著抑制IL-1誘導的軟骨降解，實現(xiàn)對軟骨細胞的保護作用，還能抑制成纖維滑膜細胞中MMPs的表達。

Kim等[28]報道了人參皂苷Rb1對OA大鼠中TNF-的影響，該研究在大鼠的PBMC、軟骨細胞及成纖維細胞中均應用IL-1、LPS、IFN-刺激，隨機分為加入人參皂苷Rb1組和未應用人參皂苷Rb1組，結果顯示，人參皂苷Rb1顯著抑制PBMC、軟骨細胞及成纖維細胞中IFN-及IL-1刺激的TNF-的釋放，進一步組織學顯示，人參皂苷Rb1能減少關節(jié)炎的關節(jié)軟骨細胞浸潤和破壞，且伴隨著TNF-的表達明顯下降。這些實驗均證明人參皂苷能夠通過抑制炎癥因子達到治療OA的目的。

3.1.3 人參皂苷與軟骨細胞凋亡OA的治療主要是恢復軟骨細胞功能，抑制細胞凋亡。人參皂苷在多種疾病中均有抗炎、抗凋亡作用。

Xie等[29]對西洋參皂苷在OA大鼠模型中的軟骨細胞中的作用及其可能的機制進行研究。研究顯示，西洋參皂苷治療可以減輕軟骨細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力，防止白介素IL-1誘導細胞凋亡；此外，還能夠減弱甘油三酯誘導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和相關的細胞凋亡，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激激發(fā)的NF-B途徑和相關的軟骨細胞的炎癥反應，提示西洋參皂苷可能是一種有潛力的治療OA的有效成分。Cheng等[30]應用OA患者全膝關節(jié)置換術分離軟骨細胞進行研究，采用原位末端標記技術（TUNEL），用軟骨細胞末端脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)移酶介導的缺口末端標記法染色檢測細胞凋亡，ELISA法檢測血清凋亡發(fā)生的標志物PGE2和NO水平，基因檢測軟骨細胞II型膠原、蛋白聚糖、MMP13、COX-2、iNOS、caspase-3和PARP。結果表明，TUNEL染色陽性染色軟骨細胞應用人參皂苷Rb1處理后，人參皂苷Rb1抑制IL-1對軟骨細胞的損傷，減少PGE2和NO等炎癥因子的水平，而MMP13、COX-2、iNOS、caspase-3和PARP水平明顯上升，提示人參皂苷Rb1可阻斷軟骨細胞的凋亡。人參皂苷可以通過抑制caspase-3（又稱CPP32）及下游的caspase成員的功能來抑制軟骨的損傷。

3.2 人參多糖與骨關節(jié)炎關系的研究

人參多糖因含有多種單糖，且有明確抗氧化作用，現(xiàn)也受到國內(nèi)外的廣泛關注。有研究顯示，在OA患者中，軟骨細胞內(nèi)氧自由基含量增高會抑制軟骨基質(zhì)蛋白多糖和膠原的合成，加速軟骨基質(zhì)的降解，導致軟骨損傷。

Ostalowska等[31]研究表明，人參多糖能顯著增加血清中的超氧化物歧化酶活性、降低血清和關節(jié)滑膜中丙二醛的含量，而氧自由基代謝紊亂的恢復則可促進關節(jié)軟骨退變的恢復。

Chen[32]等采用水煎法提取人參根、莖粗多糖，進一步分離得到酸多糖和中性多糖。采用苯酚-硫酸法測定人參多糖的含量，DPPH法測定人參多糖的抗氧化活性。結果表明，地上部分多糖的抗氧化活性高于地下部分多糖。多糖的抗氧化活性在地上部分的中性多糖高于酸性多糖，地下部分的酸性多糖抗氧化活性較低。

OA主要病理癥狀為蛋白多糖的減少，易導致軟骨組織破壞，增加蛋白多糖可以有效減少骨關節(jié)炎的發(fā)生，而蛋白多糖主要成分為葡萄糖氨基聚糖。人參多糖的活性與其單糖成分有關，而單糖是一種重要的代謝原料和軟骨的結構前體，對ECM的合成和降解十分重要，理論上這些單糖可以作為合成葡萄糖氨基聚糖的關鍵酶——葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶I的底物，增加葡萄糖氨基聚糖合成[33，34]?；谶@樣的原理，國內(nèi)的研究者對人參多糖與OA的關系做了一系列相關研究。

楊國志等[35]對OA模型Wistar大鼠分離提取軟骨細胞，分為空白對照組，IL-1對照組，人參多糖低、中、高和極高劑量組，黃芪多糖低、中、高和極高劑量組，檢測并比較各組細胞增殖情況、細胞內(nèi)葡萄糖氨基聚糖含量和GlcAT-1mRNA含量。結果顯示，0.01、0.1 mg/L濃度的人參多糖和100 mg/L的黃芪多糖可顯著促進軟骨細胞內(nèi)葡萄糖氨基聚糖的合成（均在P＜0.01時有統(tǒng)計學意義）；0.1 mg/L濃度的人參多糖和1、10、100 mg/L的黃芪多糖能夠顯著增加GlcAT-1mRNA的表達（P＜0.05）。

李景[36]應用分離原代大鼠關節(jié)軟骨細胞進行傳代培養(yǎng)并加IL-1造模，分別將2、10、50g/mL的人參多糖作用于該軟骨細胞48 h。結果發(fā)現(xiàn)，10、50g/mL的人參多糖組的軟骨細胞葡萄糖氨基聚糖含量顯著高于模型對照組（P＜0.01）；10g/mL的人參多糖可增加木糖基轉(zhuǎn)移酶-ⅠmRNA的表達（P＜0.05），50g/mL人參多糖可增加木糖基轉(zhuǎn)移酶-Ⅰ、半乳糖基轉(zhuǎn)移酶-Ⅱ和半乳糖基轉(zhuǎn)移酶-Ⅱ的mRNA表達（P＜0.05或P＜0.01）；IL-1增加軟骨細胞蛋白多糖降解酶MMP3的mRNA表達在兩組之間無顯著差異。譚楊等[37]研究發(fā)現(xiàn)，100 ng/mL的人參多糖能夠促使體外培養(yǎng)的OA軟骨細胞向正常形態(tài)恢復；同時無論體內(nèi)、外，人參多糖均能明顯促進OA狀態(tài)下軟骨細胞糖胺多糖的合成，而對軟骨細胞增殖的影響不大。

4 人參及活性成分在OA臨床治療中的應用

目前中藥作為輔助治療OA的一種方法，已經(jīng)廣泛應用于臨床，也有研究表明中藥可通過多種途徑減輕疼痛、延緩OA的疾病進程和改善關節(jié)功能，這類中藥中大多數(shù)含有人參及其活性成分。

Li等[38]應用人參及針灸聯(lián)合治療或西藥治療原發(fā)性膝關節(jié)OA的療效進行隨機對照研究。觀察組30例，采用針灸聯(lián)合人參治療；對照組30例，口服西藥硫酸氨基葡萄糖和雙氯芬酸鈉治療。治療持續(xù)3周。觀察膝關節(jié)骨性關節(jié)炎結局評分（Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score，KOOS），治療后2個月隨訪，評估遠期療效。結果顯示，觀察組總有效率為97.4%（37/38），明顯優(yōu)于對照組77.8%（28/36）（P＜0.05）。治療及隨訪觀察組KOOS各項指標均升高（P＜0.05，P＜0.01）；治療后對照組的KOOS也升高（均P＜0.01）。

PARK等[39]在韓國進行一項隨機、雙盲、對照研究，探討AIF（商品名人參、三七、地黃合劑）對OA的治療的安全性及有效性，結果顯示，與安慰劑組相比，AIF組的VAS評分顯著下降（第2周，54.64±14.72分，第4周，37.32±16.58分，P＜0.001）；K-WOMAC量表的生理功能改善顯著（P=0.013），而AIF組的KWOMAC總分下降也顯著（P=0.030），且未見嚴重不良反應，AIF組與安慰劑組不良反應發(fā)生率無差異，該項研究提示，在這一人群的韓國膝關節(jié)OA患者中，發(fā)現(xiàn)AIF是安全有效的治療OA的方法。

5 總結和展望

綜上所述，骨性關節(jié)炎是一種以關節(jié)軟骨基質(zhì)破壞為特征的多病因引起的退行性關節(jié)疾病，其以關節(jié)軟骨退變?yōu)楹诵?，累及骨質(zhì)，包括滑膜、關節(jié)囊及關節(jié)囊外其他結構的不同程度的炎性病變。近來中醫(yī)研究認為，OA的發(fā)病特點是以肝腎虧虛為本，以脈絡痹阻為標，本虛標實，因虛致病，又因病致虛。而人參及其有效成分對OA的發(fā)生、發(fā)展及改善預后都有較明確的作用。

人參皂苷能夠抗氧化應激，抑制活性氧的堆積緩解關節(jié)軟骨的損傷，能夠通過抑制多種炎癥因子及其下游產(chǎn)物，緩解關節(jié)軟骨的細胞凋亡，達到治療緩解OA的目的，同時，人參多糖能夠促進軟骨細胞糖胺多糖的合成，延緩OA的發(fā)病進程，減輕病痛。

因OA的發(fā)病機制較復雜，涉及到多種炎癥介質(zhì)與免疫系統(tǒng)的相互作用，且目前臨床研究相對較少，需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)去探究，同時對于發(fā)病機制可以采用代謝組學等方法進行研究，通過闡明發(fā)病機制，可以有效地制定治療方案，以便讓人參更好地發(fā)揮它的藥理作用以及臨床應用的研究，同時對于治療機制的闡述較為模糊，通過明確治療機制對進一步開發(fā)具有治療作用的骨性關節(jié)炎藥物有重要意義。

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