謝 華 唐維兵

先天性巨結(jié)腸（Hirschsprung disease，HSCR）的病理特征是消化道遠端神經(jīng)節(jié)細胞缺如。 腸神經(jīng)節(jié)細胞起源于神經(jīng)嵴干細胞，后者在胚胎期消化道遷移和增殖，形成腸神經(jīng)系統(tǒng)。 神經(jīng)節(jié)細胞可能包括兩部分來源：第一部分是迷走神經(jīng)來源的神經(jīng)嵴干細胞，呈頭尾方向遷移，此過程在小鼠胚胎期15天或在人胚胎期7 周內(nèi)完成；第二部分是骶神經(jīng)來源的神經(jīng)嵴干細胞，在小鼠胚胎中遷移較晚，形成中腸遠端和尾腸的一部分神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)，目前骶神經(jīng)嵴干細胞是否參與人腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚不明確［1，2］。 由于缺乏神經(jīng)節(jié)細胞的腸管處于痙攣狀態(tài)，腸內(nèi)容物不能排出而長期滯存于病變腸管近端，導(dǎo)致近端腸管擴張肥厚，因而先天性巨結(jié)腸患者的腸管形態(tài)表現(xiàn)為：遠端的狹窄段、類似漏斗形的移行段及近端的擴張段。 經(jīng)典的HSCR 發(fā)病機制認為，原始神經(jīng)嵴干細胞從頭端向尾端遷移過程中停止于消化道某一部位，該部位以下的腸道將缺乏神經(jīng)節(jié)細胞，這就決定了HSCR 存在不同嚴重程度、不同病變長度的病理狀態(tài)，需要通過分型來進行精準(zhǔn)分類管理。

一、HSCR 國際分型

1888 年，Hirschsprung 首次描述了HSCR 的解剖和臨床特征。 但當(dāng)時對于HSCR 的治療仍無有效方法，甚至一度認為切除異常擴張肥厚的擴張段是根治方法。 1948 年，Swenson 和Bill 開始采用直腸乙狀結(jié)腸切除術(shù)（rectosigmoidectomy），即Swenson術(shù)治療HSCR［3］。 1951 年Bodian［4］在Lancet 上發(fā)表了采用Swenson 術(shù)治療HSCR 的效果，同時系統(tǒng)描述了HSCR 臨床表現(xiàn)及治療效果的差異，并首次提出long-segment 和short-segment 的概念。 幾乎在同一時期，Zuelzer 等［5］描述了累及小腸的無神經(jīng)節(jié)細胞癥病例。 此后，國際上逐漸將HSCR 分為四型：經(jīng)典型（classic HSCR） 或短段型（short segment HSCR，S-HSCR）、長段型（long segment HSCR，LHSCR）、全結(jié)腸型（total colonic aganglionosis，TCA）和全腸型（total colonic and small-colon aganglionosis，TCSA）。 短段型是指無神經(jīng)節(jié)細胞段長度不超過乙狀結(jié)腸近端；長段型是指無神經(jīng)節(jié)細胞段超過乙狀結(jié)腸近端，達到脾區(qū)或者橫結(jié)腸；全結(jié)腸型TCA 是指無神經(jīng)節(jié)細胞段累及整個結(jié)腸及距回盲部50 cm以內(nèi)的回腸；TCSA 是指整個結(jié)腸和廣泛的小腸（距回盲部＞50 cm）受累。

二、國內(nèi)對于HSCR 分型的認識

與國際分型不同，目前國內(nèi)將HSCR 分為五個亞型： ①短段型：指狹窄段位于直腸中遠段； ②常見型：又稱普通型，指狹窄段位于肛門至直腸近端或直腸乙狀結(jié)腸交界處，甚至達乙狀結(jié)腸遠端； ③長段型：指狹窄段自肛門延伸至降結(jié)腸甚至橫結(jié)腸； ④全結(jié)腸型：指狹窄段波及升結(jié)腸及距回盲部30 cm 以內(nèi)的回腸； ⑤全腸型：指狹窄段波及全部結(jié)腸及距回盲部30 cm 以上小腸，甚至累及十二指腸［6］。 此外，多本小兒外科學(xué)教材里還提到超短段型巨結(jié)腸這一亞型，即狹窄段局限于直腸末端（即內(nèi)括約肌部分）。 由此可見，國內(nèi)分型更為細致，但也較為復(fù)雜。 國內(nèi)分型是我國小兒外科先驅(qū)們基于國內(nèi)實際情況進行的改進，對我國先天性巨結(jié)腸的發(fā)展起到了重要作用。 更為細致化的分型為臨床治療方式提供了更多選擇，如短段型，我國細分為超短段型、短段型，前者可嘗試保守治療，后者可經(jīng)肛門行直腸后壁肌層切除術(shù)。 在國內(nèi)專家學(xué)者幾十年的努力下，目前先天性巨結(jié)腸的診斷方法已與國際接軌，臨床治療效果也已接近或達到國際水平，在病因?qū)W研究和治療方法的探索上亦日益增多。 因此，在先天性巨結(jié)腸研究趨于國際化的今天，建議將HSCR 分型與國際統(tǒng)一。

三、國內(nèi)外分型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的弊端

（一）給年輕醫(yī)生學(xué)習(xí)或國際交流帶來不便

將國內(nèi)外兩種分型方式對比來看，主要區(qū)別為： ①國際分型中的S-HSCR（也稱classic HSCR），在國內(nèi)被細分為超短段型、短段型和常見型，同時還存在乙狀結(jié)腸中段和近段的歸類問題； ②關(guān)于長段型巨結(jié)腸的定義：國際分型認為病變累及部位超過乙狀結(jié)腸降結(jié)腸交界部即為長段型（L-HSCR），而國內(nèi)分型中的長段型定義模糊，如病變累及乙狀結(jié)腸中部及近段的所屬分型不明確。 2018 年，有學(xué)者對我國大陸地區(qū)先天性巨結(jié)腸的診療情況進行調(diào)查，76．9%的受訪者認為長段型巨結(jié)腸定義為無神經(jīng)節(jié)細胞腸段超過乙狀結(jié)腸降結(jié)腸交界部，可見國內(nèi)對于長段型巨結(jié)腸定義存在爭議［7］； ③對全結(jié)腸型和全腸型HSCR 的界定點，國內(nèi)通常為距離回盲瓣30 cm 處的回腸，而國際上的判定標(biāo)準(zhǔn)是距離回盲瓣50 cm 處的回腸。 因此，國內(nèi)對HSCR 的分型與國際上的標(biāo)準(zhǔn)存在較多不同，個別分型的定義也不清晰，在進行國際交流時還要進行分型轉(zhuǎn)換，非常不方便。

（二）不利于研究的開展

無論是進行HSCR 的基礎(chǔ)研究還是臨床研究，都可能遇到國內(nèi)外分型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的情況，這將導(dǎo)致研究結(jié)果存在爭議，得不到國際認可。 在基礎(chǔ)病因?qū)W研究上，遺傳學(xué)是主流研究方向。 目前遺傳學(xué)研究認為，HSCR 屬于寡基因病，表型和遺傳模式是多個基因相互作用的結(jié)果。 不同基因的缺陷對于腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響效應(yīng)不同，這是HSCR 呈現(xiàn)出表型多樣性的原因之一。 同理，不同的表型涉及基因缺陷可能不一樣。 最新研究顯示，對S-HSCR型進行全基因組測序時，發(fā)現(xiàn)BACE2 基因變異背景下，HSCR 發(fā)生的風(fēng)險增加，而對L-HSCR 型進行全基因組測序，發(fā)現(xiàn)罕見變異富集在細胞外基質(zhì)-受體（ECM-受體）通路［8，9］。 對HSCR 患者的分型和遺傳特征進行分析，可能有助于尋找遺傳背景中的共享分子，這些分子在將來可能用作治療的藥物靶標(biāo)，為手術(shù)治療提供替代方案。 如果沒有一個統(tǒng)一的分型，那么將無法研究表型與基因之間的聯(lián)系，更無法進一步進行亞型的基因?qū)W診斷和治療。 同時由于國內(nèi)與國外對同一類型HSCR 的理解不同，容易造成研究結(jié)果的偏差或?qū)Y(jié)果的使用不當(dāng)，導(dǎo)致后續(xù)研究的困擾。

在臨床研究方面，有多篇文獻分析了不同表型HSCR 采用單純經(jīng)肛門手術(shù)或腹腔鏡輔助手術(shù)在近期、遠期并發(fā)癥上的差異。 部分研究結(jié)果顯示兩者間沒有差異，也有研究顯示單純經(jīng)肛門手術(shù)近期排便次數(shù)增多，預(yù)后較差［10-12］。 這些研究提示，針對不同表型HSCR，可采用不同的手術(shù)方式、手術(shù)路徑，這將影響HSCR 患者的預(yù)后。 因此，在進行HSCR 臨床研究時，需要一個統(tǒng)一的分型，來明確不同表型HSCR 與手術(shù)方式、治療效果、預(yù)后評估等之間的聯(lián)系。 對分型標(biāo)準(zhǔn)進行統(tǒng)一和規(guī)范后，可考慮進行多中心、前瞻性的研究，以進一步明確不同的手術(shù)方式、手術(shù)路徑治療HSCR 的效果差異，這對于同一表型HSCR 制定規(guī)范化治療方案和統(tǒng)一術(shù)后隨訪方案意義重大。

四、統(tǒng)一先天性巨結(jié)腸分型標(biāo)準(zhǔn)的建議

1． 基礎(chǔ)研究： HSCR 致病基因的研究最早開展于20 世紀80 年代末至90 年代初。 基于國際分型，1990 年Badne 在分析HSCR 的家族史和其遺傳類型的過程中發(fā)現(xiàn)，L-HSCR 的遺傳類型與顯性等位基因相容性相關(guān)，且存在不完全性外顯率［13］；經(jīng)過數(shù)十年遺傳學(xué)層面的研究，已發(fā)現(xiàn)多個基因如RET，EDNRB，EDN3，SOX10，NRG1，NRG3，SEMA3D 等與HSCR 相關(guān)［14-18］。 將這些基因的突變進行基于國際分型的亞組分析時，發(fā)現(xiàn)基因突變率與分型相關(guān)，如RET 內(nèi)含子1 上的常見突變- rs2435357 在男性S-HSCR 中效應(yīng)更大，而RET 編碼區(qū)的突變頻率則與無神經(jīng)節(jié)細胞腸管長度呈正相關(guān)［19］； RET，NRG1 和（或）SEMA3D（在白種人）中的常見變異可能與男性、散發(fā)性S-HSCR 密切相關(guān)，而CDS 功能區(qū)的罕見變異可能與女性、 家族性 L-HSCR 相關(guān)［20，21］。 RET-CSGALNACT2-RASGEF1A 基因簇突變頻率與S-HSCR 關(guān)聯(lián)更大［22］。 HSCR 是罕見遺傳病，目前有多項GWAS／GES 研究探索基因變異與國際分類亞型的關(guān)系，將這些基因或通路的作用研究透徹，可能有助于將來對具有相同表型或分型的患者進行基因?qū)W診斷和治療。

2． 臨床表現(xiàn)：HSCR 典型臨床表現(xiàn)為反復(fù)腹脹、便秘以及新生兒期胎便排出延遲。 理論上講，無神經(jīng)節(jié)細胞腸段越長，癥狀出現(xiàn)越早，臨床表現(xiàn)越嚴重。 但臨床實際并非如此，TCA 臨床表現(xiàn)的出現(xiàn)時間有時比預(yù)期要晚得多，有的甚至延續(xù)到青春期發(fā)病，特別是早產(chǎn)兒TCA 臨床表現(xiàn)不典型，往往容易漏診［23］。 國內(nèi)分型中的超短段型巨結(jié)腸，一般臨床癥狀較輕，約半數(shù)以上在1 歲前發(fā)生便秘，一般在添加輔食后出現(xiàn)排便困難或延遲，腹部脹氣，另一半則在1 ～2 歲甚至10 歲才出現(xiàn)明顯便秘癥狀。 以前文獻常將內(nèi)括約肌失弛緩癥（internal sphincter achalasia，IASA）與其混淆，實際上超短段型巨結(jié)腸與其他類型的巨結(jié)腸一樣，需要行先天性巨結(jié)腸根治手術(shù)，而IASA 患者予內(nèi)括約肌切除或肉毒素注射即可達到治療效果［24］。 至于國內(nèi)的短段型巨結(jié)腸和常見型巨結(jié)腸，兩者臨床表現(xiàn)及預(yù)后幾乎沒有差別，將國際上S-HSCR 細分沒有實際指導(dǎo)意義，因此可以將其合并。

3． 手術(shù)方式：回溯HSCR 的外科手術(shù)治療歷史，60 多年前，HSCR 的外科治療主要分為三期手術(shù)，即先行神經(jīng)節(jié)細胞正常的末端回腸造口術(shù)，待患者8 至12 月齡或體重達到10 kg 后，再行經(jīng)肛門拖出手術(shù)，最后擇期關(guān)瘺。 隨著外科技術(shù)的發(fā)展，開腹一期拖出手術(shù)（Soave、Swenson、Duhamel 術(shù)等）得以廣泛應(yīng)用。 1995 年開始，Georgeson 報道了一期腹腔鏡下Soave 手術(shù)［25］。 與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡下巨結(jié)腸根治術(shù)的主要區(qū)別在于腹腔內(nèi)的操作步驟不同，二者會陰部手術(shù)步驟大多相似。 1998 年墨西哥小兒外科醫(yī)師L．De-la Torre-Mondragont 提出一期經(jīng)肛門拖出術(shù)［26］。 對于國際分型中的SHSCR，一期微創(chuàng)手術(shù)根治（不論單純經(jīng)肛門手術(shù)還是腹腔鏡輔助根治手術(shù)）已經(jīng)成為一種常規(guī)治療手段，得到了普遍贊同和應(yīng)用。 國內(nèi)的短段型和常見型分型，與國際上的S-HSCR 在治療方案的選擇上基本相同。 L-HSCR、TCA 及TCSA 往往有比較嚴重的臨床表現(xiàn)，部分不能耐受一期手術(shù)，需行分期手術(shù)。 近年來亦有長段型HSCR 采用家庭洗腸或腸鏡下輔助放置減壓管至擴張段減壓引流以及一期根治手術(shù)的報道［27，28］。

4． 術(shù)后管理：對于國際分型中的S-HSCR，即國內(nèi)分型中的超短段型、短段型和常見型的HSCR，患者術(shù)后恢復(fù)大多順利，術(shù)后并發(fā)癥如便秘、污糞、HAEC 發(fā)生率各不相同。 整體而言，患者的排便功能隨著年齡增長能夠逐漸改善［29，30］。 因此，將國際上S-HSCR 細分在術(shù)后管理方面沒有實際指導(dǎo)意義。 而部分L-HSCR、TCA 及TCSA，因術(shù)中只保留了小部分結(jié)腸，需要更精細、更長遠的術(shù)后管理規(guī)劃。 患者術(shù)后胃腸功能及排便功能的恢復(fù)往往需要更長時間［31］。 為了研究國內(nèi)與國外各種類型巨結(jié)腸手術(shù)的治療效果，制定規(guī)范的術(shù)后腸道管理方案，首要的工作就是將HSCR 的分型標(biāo)準(zhǔn)與國際接軌。

五、總結(jié)與展望

國際HSCR 分型簡單、清晰，有利于研究的開展、圍手術(shù)期管理標(biāo)準(zhǔn)的制定和開展術(shù)后隨訪研究，因此我們建議HSCR 統(tǒng)一采用國際分型。 目前HSCR 的臨床分型主要依靠術(shù)前灌腸造影檢查，部分需結(jié)合術(shù)中快速病理檢查對移行段和擴張段進行識別。 采用國際分型標(biāo)準(zhǔn)后進行遺傳學(xué)和預(yù)后隨訪研究，將更有助于術(shù)前精準(zhǔn)診斷和精確制定治療方案。 規(guī)范分型標(biāo)準(zhǔn)后將有助于與國際分型接軌，使我國的研究成果更能得到國際認可。