翟曉波 (同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200120)

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease-2019,COVID-19)是高致病性、高傳染性疾病，符合以下任意一項(xiàng)者可判斷為危重型：出現(xiàn)呼吸衰竭且需要機(jī)械通氣，出現(xiàn)休克，合并其他器官功能衰竭需重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)監(jiān)護(hù)治療[1]。本文討論了1例危重型COVID-19患者由于長(zhǎng)期臥床、予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣、發(fā)生多重耐藥菌以及真菌的嚴(yán)重感染、使用體外膜肺氧合(ECMO)并肝素抗凝治療等，在藥物治療過(guò)程中先后發(fā)生了血紅蛋白進(jìn)行性下降、右側(cè)頸部右胸管引流處滲血、左側(cè)下肢股淺靜脈血栓形成、舌根部大出血等用藥相關(guān)問(wèn)題。作者對(duì)其病情進(jìn)行了深入的分析和討論，以期為類似病例治療提供經(jīng)驗(yàn)，提高臨床用藥的安全性和有效性。

1 病例資料

患者，女，63歲，因COVID-19于2020-01-22至定點(diǎn)醫(yī)院就診，收治入院。患者否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病等慢性疾病史?；颊咦≡浩陂g的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見(jiàn)圖1。

2 用藥分析

2.1 血紅蛋白下降與應(yīng)激性潰瘍可能的相關(guān)性 該患者出現(xiàn)的血紅蛋白下降很可能與應(yīng)激性潰瘍相關(guān)。d 6患者血紅蛋白100 g/L，d 18血紅蛋白85 g/L，d 21停用奧美拉唑鈉，d 35血紅蛋白降至67 g/L。患者發(fā)生嚴(yán)重貧血，除了嚴(yán)重感染導(dǎo)致的消耗外，不能排除應(yīng)激性潰瘍出血的可能性。雖然沒(méi)有監(jiān)測(cè)到大便隱血陽(yáng)性，但不明原因的血紅蛋白下降可作為應(yīng)激性潰瘍的診斷依據(jù)[2]。患者存在3個(gè)應(yīng)激源和2個(gè)危險(xiǎn)因素，3個(gè)應(yīng)激源分別是急性呼吸衰竭、膿毒血癥(降鈣素原6.51 mg/L)、嚴(yán)重心理應(yīng)激(煩躁、焦慮)，2個(gè)危險(xiǎn)因素分別是氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣、予肝素鈉20 U/(kg·h)，持續(xù)微泵。具備應(yīng)激源并且同時(shí)具備≥2個(gè)高危因素的高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)給予奧美拉唑40 mg，q12 h；泮托拉唑80 mg，qd或40 mg，q12 h；蘭索拉唑30 mg，q12 h；埃索美拉唑40 mg，q12 h[2-3]。實(shí)際上，該患者在治療過(guò)程中卻在d 49停用了奧美拉唑鈉。

2.2 引流處滲血可能與ECMO期間肝素過(guò)量有相關(guān)性 ECMO輔助期間，患者始終處于持續(xù)高凝狀態(tài)，血栓栓塞發(fā)生率高達(dá)20%。肝素是ECMO輔助期間最常用的抗凝劑，予小劑量肝素[10～50 U/(kg·h)]，應(yīng)持續(xù)泵入[4]，但也增加出血風(fēng)險(xiǎn)。有研究報(bào)道，在ECMO輔助期間予以小劑量[10～50 U/(kg·d)]肝素，出血發(fā)生率為12%～52%，在血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)與出血并發(fā)癥之間找到合適的平衡點(diǎn)[5]。在肝素治療期間，建議控制APTT為正常值上限的1.5～2.5倍，血小板計(jì)數(shù)控制在50×109/L以上[6]。ECMO輔助期間出血的部位主要是手術(shù)切口和插管部位，主要原因包括插管或手術(shù)部位止血不徹底，肝素抗凝，長(zhǎng)時(shí)間心肺轉(zhuǎn)流等導(dǎo)致凝血因子缺乏，血小板減少等[7]。該患者于d 23晚上22:00開(kāi)始予ECMO，d 70結(jié)束，d 38監(jiān)測(cè)APTT 154.6 s(正常值20～40 s)，提示肝素過(guò)量，右側(cè)胸管引流出1200 ml淡血性液體；d 42右頸部及右胸管引流處滲血量大，血紅蛋白降至73 g/L；d 44和d 45分別引出100 ml血性胸液，d 46監(jiān)測(cè)APTT 169.2 s，提示肝素過(guò)量，d 47引流出血性胸液200 ml。因此，在ECMO期間應(yīng)調(diào)整好肝素的用量，使APTT維持在60～100 s，從而可以在降低栓塞風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 左側(cè)下肢股淺靜脈血栓可能與脫水有相關(guān)性 ECMO系統(tǒng)血栓也是ECMO支持患者不可忽視的并發(fā)癥。ECMO雖然使用了組織相容性較好的材料，但是長(zhǎng)時(shí)間ECMO支持仍難以避免大量血液成分的破壞，再加上抗凝不充分等因素均可導(dǎo)致血栓形成，造成ECMO系統(tǒng)栓塞。血栓脫落則會(huì)導(dǎo)致重要器官栓塞，主要表現(xiàn)為腦血管栓塞、肢體血管栓塞等[7]。

該患者具有深靜脈血栓形成極高危風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)Pauda評(píng)估：臥床>72 h,3分;心衰、呼吸衰竭1分；急性感染，1分；予糖皮質(zhì)激素，1分，總分(6分)≥4分，屬于血栓形成高危人群[8]。該患者還存在脫水、低血容量。d 23患者體溫39.3 ℃，血鈉156 mmol/L，水丟失量=(實(shí)際血鈉-140)÷140×實(shí)際體重×0.5(女性0.4)=(156-140)÷140×60×0.4=2.7 L。d 53-54予托拉塞米10 mg，qd，d 54測(cè)得血鈉151 mmol/L，同理可估算出水丟失量為1.9 L。脫水、低血容量可致血中凝血因子濃度升高，周圍血管供血不足，可降低抗凝藥物和抗纖溶藥物的作用，發(fā)生脫水的原因主要是利尿后血容量下降，致使血中凝血因子濃度升高；并且利尿使肝血液供應(yīng)改善，肝臟合成凝血因子增多。導(dǎo)致水分丟失，血容量不足的其他原因是：(1)患者因肺部感染和心衰而呼吸急促，每天呼出水分可能>1000 ml[9]。(2)高熱可使皮膚蒸發(fā)水分>1000 ml，若患者出汗則蒸發(fā)的水分更多。因此，患者每天經(jīng)非腎臟途徑排出的水分>2000 ml。 并且， 因嚴(yán)重疾病飲食攝入很少，胃納差，水分可能進(jìn)入第三間隙積聚，如胸水、腹水。d 40-53患者予維生素C 10 g+5%GS 100 ml，qd，每日予大劑量維生素C，可引起深靜脈血栓形成，血管內(nèi)凝血，干擾抗凝藥的抗凝效果[10]。

2.4 ECMO期間發(fā)生咽喉、鼻大出血休克的原因 患者在d 60發(fā)生口腔滲血，d 61-62咽喉、鼻又有出血，d 68停用肝素。d 69早晨6:30口腔冒血，血壓降至70/40 mm Hg，晚上23:00耳鼻喉科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者舌根部有血滲出，判斷動(dòng)脈出血可能性大。(1)舌根部位于呼吸入口處，解剖部位隱蔽，一旦發(fā)生急性出血，患者自救乏力，可能因救治困難或不及時(shí)，導(dǎo)致窒息或休克致命。對(duì)于舌根部出血，普通的止血措施(如壓迫填塞)難以操作，甚至可能加重窒息。舌根部出血常伴有周邊軟組織的嚴(yán)重腫脹，加上吞咽反射和惡心反應(yīng)，患者難以配合治療。針對(duì)病因，分別行清創(chuàng)縫合、局部注射硬化劑或結(jié)扎頸外動(dòng)脈[11]。(2)患者屬于出血高風(fēng)險(xiǎn)合并栓塞高風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生咽喉、鼻出血，應(yīng)及時(shí)查找原因并止血，否則引發(fā)大出血的風(fēng)險(xiǎn)極高。醫(yī)師考慮到出血風(fēng)險(xiǎn)將肝素減量，又會(huì)增加栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

3 小 結(jié)

在COVID-19的藥物治療過(guò)程中，很容易發(fā)生與用藥相關(guān)的問(wèn)題，應(yīng)引起高度重視。用藥相關(guān)問(wèn)題包括用藥不符合適應(yīng)證、給藥劑量或療程不適宜、違反禁忌證、有害的藥物相互作用、藥品不良反應(yīng)等。危重型COVID-19患者往往是高齡人群，合并有多種基礎(chǔ)疾病，存在多臟器功能衰竭，需要接受損傷性操作，容易發(fā)生嚴(yán)重感染，病情動(dòng)態(tài)變化快，用藥種類繁多，用藥相關(guān)問(wèn)題的發(fā)生率較高。用藥相關(guān)問(wèn)題可能延長(zhǎng)住院時(shí)間，提高住院費(fèi)用，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)現(xiàn)用藥相關(guān)問(wèn)題并說(shuō)服醫(yī)師調(diào)整用藥方案，是臨床藥師的職責(zé)所在。從上述病例中臨床藥師發(fā)現(xiàn)了4個(gè)與大出血休克和深靜脈血栓可能有關(guān)的用藥相關(guān)問(wèn)題。(1)具備應(yīng)激源并且具備≥2個(gè)高危因素的高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)給予足量質(zhì)子泵抑制劑。對(duì)應(yīng)激源及危險(xiǎn)因素應(yīng)予動(dòng)態(tài)評(píng)估，在其未消除之前，不能停用質(zhì)子泵抑制劑。(2)肝素是ECMO輔助期間最常用的抗凝劑，建議APTT為正常上限的1.5～2.5倍，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)APTT，以便及時(shí)調(diào)整肝素泵入量，將出血和栓塞風(fēng)險(xiǎn)降到最低。(3)栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的患者尤其應(yīng)防止脫水、低血容量，慎用利尿劑，可根據(jù)血鈉水平等估算脫水量，脫水時(shí)及時(shí)補(bǔ)足。(4)栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的患者不宜予大劑量維生素C。另外，還有一個(gè)診療方面的問(wèn)題：ECMO輔助期間予肝素抗凝使出血風(fēng)險(xiǎn)極高，患者在d 60出現(xiàn)口腔內(nèi)滲血，應(yīng)引起高度重視。當(dāng)時(shí)若能請(qǐng)?？漆t(yī)師會(huì)診，及時(shí)發(fā)現(xiàn)舌根部出血并予對(duì)癥、對(duì)因治療，就有可能避免d 69的失血性休克。

綜上所述，該患者治療過(guò)程中的用藥相關(guān)問(wèn)題是客觀存在的，如能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并改進(jìn)，就有可能降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。