姚慧娟，楊 宇，陸曉彤，卜書紅(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院藥學部，上海 200092)

華法林為維生素K拮抗劑，是一種最古老而經(jīng)典的口服抗凝藥物，廣泛用于防治血栓栓塞性疾病，如靜脈血栓栓塞、心房顫動、心臟瓣膜病和心肌梗死等。隨著新型口服抗凝藥物(novel oral anticoagulants，NOACs)的出現(xiàn)，華法林的使用正在逐漸減少。然而，NOACs不能用于人工機械性心臟瓣膜置換術(shù)后的抗凝等，使得華法林在某些血栓栓塞性疾病的防治中仍有不可替代的價值[1]。華法林口服制劑具有服用方便、經(jīng)濟、有效的優(yōu)點，特別是在資源有限的條件下更受患者青睞，不過它也有治療窗窄、給藥劑量過大會引起出血、給藥劑量偏小可能會無效或引起栓塞的局限性。同時，華法林的療效還受基因多態(tài)性、飲食、藥物、用藥依從性等諸多因素影響，因此用藥期間需要定期監(jiān)測國際標準化比值(international normalized ratio，INR)，且需頻繁調(diào)整給藥劑量。RIKALA等[2]研究認為，約有74%接受華法林治療的患者存在藥物相互作用，其中13%屬用藥禁忌。本課題組對145例接受華法林治療的門診患者的用藥現(xiàn)狀進行分析，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者缺乏華法林使用的相關藥學知識，存在藥物相互作用、用藥依從性差、出血事件、INR不達標等多種問題?？梢姡A法林治療亟需專業(yè)人士進行用藥管理，并加強患者自我管理。SφLVIK等[1]認為，與常規(guī)治療相比，華法林治療的用藥管理更能降低疾病并發(fā)癥、出血事件、血栓栓塞事件和死亡的發(fā)生率。本研究對接受華法林治療的145例門診隨訪的患者的資料進行匯總，篩選經(jīng)典案例，從基因多態(tài)性、病理生理狀態(tài)、藥物相互作用、飲食、用藥依從性和藥品不良反應(ADRs)等多角度進行分析，展示抗凝藥師在抗凝用藥管理中的藥學服務切入點及發(fā)揮的專業(yè)價值。

1 資料和方法

回顧性收集2017-2019年接受華法林治療并在上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院抗凝門診隨訪的患者的資料，對基本信息、存在的用藥問題、藥師干預及轉(zhuǎn)診建議等進行匯總、分析，根據(jù)華法林療效影響因素，分析典型用藥案例。納入標準：服用華法林的門診隨訪患者，存在INR波動因素(基因多態(tài)性、特殊病理生理狀態(tài)、藥物相互作用、飲食、用藥依從性、ADRs)，有藥師干預及轉(zhuǎn)診建議者。排除標準：隨訪次數(shù)<3次，無法評估療效者。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本信息 整理145例華法林用藥患者的資料，其中INR達標者僅55例， 90例患者INR不達標，存在影響華法林療效的用藥問題。90例患者中，男性41例，女性49例，平均年齡(68.0±17.2)歲，其中86例(95.5%)患者伴有冠心病、高血壓、糖尿病等基礎疾病，合并使用其他藥物。

2.2 用藥問題類型 藥師為90例INR不達標的患者提供藥學干預時，共發(fā)現(xiàn)用藥相關問題216例次。用藥問題類型分別為：基因多態(tài)性差異(15例次，占16.7%)、特殊病理生理狀態(tài)(合并甲狀腺疾病、發(fā)熱、肥胖、肝功能異常等，8例次，占8.9%)、藥物相互作用(77例次，占85.6%)、飲食不規(guī)律(37例次，占41.1%)、用藥依從性差(59例次，占65.6%)、出血事件(20例次，占22.2%)。

3 典型案例分析

3.1 關注基因多態(tài)性 病例1，男性，49歲，主動脈瓣置換術(shù)后，給予華法林2.5 mg，qd，po，抗凝治療。用藥3 d后測INR 1.02，不達標，醫(yī)師將華法林劑量調(diào)整至3.75 mg/d，再次復查INR 1.08，仍偏低。該患者華法林給藥劑量提高了50%，但INR仍不達標，藥師認為其可能屬于華法林非敏感人群，建議行華法林基因檢測，檢測結(jié)果為VKORC1GA型、CYP2C9*3AA型，華法林中度敏感型?？鼓帋煾鶕?jù)基因檢測結(jié)果和國際華法林遺傳藥理學協(xié)會(International Warfarin Pharmacogenetics Consortium，IWPC)的計算模型，以INR 2.5為靶目標，預估華法林初始滴定劑量為(6.0±1.0) mg/d，建議醫(yī)師將華法林劑量調(diào)整為6.25 mg，qd，po，5 d后測INR 2.01，達標。

病例2，男性，84歲，肺栓塞，啟用華法林3 mg，qd，po，抗凝治療3 d，測INR 3.71，偏高。該患者使用常規(guī)劑量華法林，INR迅速升高，藥師建議其行華法林基因檢測，檢測結(jié)果為VKORC1AA型、CYP2C9*3CC型，屬于華法林敏感型，但CYP2C9代謝酶活性下降。依據(jù)基因檢測結(jié)果和IWPC的計算模型，藥師估算華法林初始滴定劑量為(1.3±1.0) mg/d，遂建議患者停用華法林1 d，第2天重啟華法林1.25 mg，qd，po。1周后隨訪，INR 2.13，達標。

華法林由S-華法林和R-華法林組成，其中S-華法林是主要活性成分，主要通過CYP2C9酶代謝，其中CYP2C9*2 和CYP2C9*3是影響華法林代謝最主要的突變型。與CYP2C9野生型相比，CYP2C9*3突變型患者所需華法林劑量下降約35%。同時，華法林通過作用于維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體亞單位1(VKORC1)發(fā)揮抗凝作用，并受到VKORC1基因調(diào)控。VKORC1-1639A與華法林劑量的個體差異有密切關系，其AA、GA和GG基因型對應的華法林日劑量有差異，分別為3、3.5和6 mg，VKORC1-1639的G等位基因攜帶者的華法林劑量明顯高于A等位基因攜帶者[3]。病例1盡管CYP2C9代謝酶活性正常，但為VKORC1GA型，對華法林中度敏感，故需要較高劑量的華法林才能使INR有效達標。病例2為VKORC1AA型，屬于華法林敏感型，但CYP2C9*3CC型，酶代謝活性下降，即給予低劑量的華法林可使INR達標。因此，藥師建議對無明顯誘因?qū)е碌腎NR波動大或反復不達標的患者，可優(yōu)先考慮華法林基因檢測，有助于快速確定華法林初始滴定劑量。

3.2 關注特殊病理生理狀態(tài) 病例3，男性，47歲，身高175 cm，體重65 kg，5年前因甲狀腺功能亢進(簡稱甲亢)，行131I同位素治療，長期口服左甲狀腺素片25 μg補充治療。半年前因心房顫動，開始服用華法林3 mg，qd，po，抗凝；美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd，po，改善心率。隨訪INR 1.12，偏低，華法林加量至4.5 mg，qd，po，INR在1.2～1.5范圍內(nèi)波動，仍不達標。其華法林基因檢測結(jié)果為VKORC1AA型、CYP2C9*3AA型，為華法林敏感型。藥學問診后發(fā)現(xiàn)患者用藥依從性好，無明顯飲食、藥物影響因素。追問病史，患者訴2年未隨訪甲狀腺功能指標。藥師查閱資料發(fā)現(xiàn)，甲狀腺疾病會影響華法林的療效[4]，甲亢可通過改變凝血和纖溶之間的平衡而產(chǎn)生促凝作用，從而增加血栓事件風險。然而，華法林誘導的凝血酶降低在甲亢患者中更加嚴重；相反，甲減狀態(tài)可降低凝血因子Ⅷ的活性、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)和活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)，使華法林應答降低。藥師分析該患者INR反復不達標的原因，不排除與甲減狀態(tài)相關，故建議其行甲狀腺功能檢測，結(jié)果促甲狀腺激素(TSH)7.78 μU/ml，醫(yī)師將其左甲狀腺素片劑量提升至50 μg/d，藥師建議華法林維持原劑量。2周后復查INR 1.82，TSH 4.51 μU/ml。門診隨訪期間，藥師根據(jù)其INR，調(diào)整華法林劑量至3.75 mg，qd，po維持治療，INR維持在2.0～2.8。

該病例是未有效控制甲減狀態(tài)引起的INR不達標，臨床上還有其他一些嚴重疾病狀態(tài)，如肝臟疾病、慢性腎功能不全、失代償性心力衰竭、發(fā)熱和腹瀉等，也能夠影響華法林的療效。肝臟疾病可導致凝血功能障礙，引起PT延長而增強華法林的療效。慢性腎功能不全不僅會改變腎臟排泄功能，影響藥物劑量-效應關系，而且還會改變?nèi)A法林的肝臟代謝藥物劑量-效應關系，與腎功能正常者相比，中度和重度腎功能不全患者華法林給藥劑量分別需降低9.5%和10%。失代償性心力衰竭可引起肝水腫，限制肝細胞的氧擴散，可能使華法林氧化代謝降低而增強療效。發(fā)熱可影響維生素K依賴性凝血因子清除率，引起飲食中維生素K攝入減少或華法林代謝降低。腹瀉可引起維生素K的消除增加或飲食中維生素K的吸收減少，從而影響華法林療效[4]。因此，藥師在分析INR反復不達標的原因時，需關注某些疾病生理狀態(tài)。

3.3 關注藥物相互作用 華法林主要經(jīng)CYP2C9酶代謝，很多西藥和中草藥都會與華法林產(chǎn)生相互作用，從而增加患者發(fā)生大出血或血栓并發(fā)癥的風險。病例4，患者，女，72歲，冠狀動脈粥樣硬化、心律失常[竇停，陣發(fā)性房顫/房撲，非瓣膜性房顫患者卒中風險評分(CHA2DS2-VASc評分)3分]，服用華法林2.5 mg，qd，po，抗凝；胺碘酮100 mg，qd，po，控制心律；既往INR維持在2.0～2.5，但近期兩次測得INR 1.6、1.5，較前明顯下降?；颊唢嬍骋?guī)律，無其他不適癥狀。該患者同時服用華法林和胺碘酮，藥師對患者INR下降原因進行分析時，首先關注的是胺碘酮劑量是否有調(diào)整。胺碘酮和華法林具有明確的藥物相互作用，胺碘酮通過抑制CYP2C9、1A2和3A4酶影響華法林的代謝，導致華法林濃度升高，增加出血風險。美國藥品監(jiān)督管理局(FDA)已明確提示兩者之間具有明顯的藥物相互作用風險，聯(lián)合用藥過程中需要加強監(jiān)護；與胺碘酮聯(lián)用時，華法林劑量可降低6%～65%[5]。追問病史，該患者長期服用胺碘酮200 mg，qd，po，1個月前減量至100 mg，qd，po。藥師考慮該患者為典型的胺碘酮引起的華法林療效降低，基于目前胺碘酮用藥劑量，建議患者將華法林給藥劑量提升25%(即3.125 mg，qd)，2周后復查INR上升至1.9。

影響華法林療效的藥物有很多。尤其對于合并多種慢性病的患者來說，可能存在華法林與抗菌藥物、降脂藥物、抗血小板藥物、非甾體抗炎藥、中成藥或草藥等聯(lián)合使用的情況。其中，抗菌藥物通過抑制CYP450同工酶、改變血漿蛋白結(jié)合率和腸道菌群，減少維生素K的吸收，從而影響華法林抗凝療效，以甲氧芐啶/磺胺甲唑、甲硝唑和氟康唑影響較為顯著。他汀類藥物如氟伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀通過影響CYP2C9酶活性，抑制華法林代謝，導致華法林濃度升高和出血風險增加。非甾體抗炎藥會增加胃腸道刺激，侵蝕胃保護層，可能導致胃腸道潰瘍的形成，甚至引起胃腸道出血，與華法林的抗凝作用疊加，雖然不影響INR，但可增加出血風險[6]。中草藥如丹參、紅花、刺五加、西洋參、丹紅，中成藥如疏血通、血栓通等與華法林合用時，可能會產(chǎn)生潛在的經(jīng)酶介導的代謝性藥物相互作用，使華法林抗凝作用增強或減弱[7]。因此，藥師在進行華法林抗凝用藥管理時，需關注合并用藥可能產(chǎn)生的藥物相互作用。

3.4 關注飲食因素 病例5，女性，74歲，房顫射頻消融術(shù)后，平時規(guī)律服用華法林2.5 mg，qd，po，INR維持在1.8～2.0，此次隨訪INR 1.34?；颊呓跓o用藥調(diào)整，無其他不適。藥師分析認為，該患者需排除飲食因素，追問病史，發(fā)現(xiàn)患者1個月前因便秘，增加了蔬菜食用量，每天約1 kg，近期飲食結(jié)構(gòu)有明顯變化。藥師認為其INR偏低主要考慮與蔬菜食用量較大有關，相當于每天多攝入了維生素K，拮抗了華法林的療效，故建議在維持目前飲食狀態(tài)下，將華法林劑量調(diào)整為3.75 mg，qd，po。2周后復查INR 1.98。華法林具有狹窄的治療窗口和不可預測的抗凝反應，使其難以獲得和維持最佳的抗凝效果。各種飲食因素，包括進食方式的突然變化都可能顯著影響抗凝效果，從而使患者面臨出血或血栓栓塞并發(fā)癥的風險。研究發(fā)現(xiàn)，飲食成分包括蛋白質(zhì)、碳水化合物、維生素、蔥、生姜、銀杏、西紅柿、黃烷醇類、原花青素、白藜蘆醇、酒精和脂肪酸等，均可通過多種機制改變血小板的活化和/或止血途徑，從而影響華法林療效[8]。另外，葡萄、柚子能夠抑制CYP3A4酶的活性，導致少數(shù)病例出現(xiàn)PT和INR升高和/或輕度血腫；高濃度綠茶可明顯降低PT和INR；大豆、綠葉蔬菜和某些植物油中含有大量維生素K，過量食用可能導致PT和INR下降，從而影響華法林療效[9]。相反，維生素K的消耗、吸收減少或消除增加可能導致華法林療效不足和抗凝過度。抗凝門診接受華法林用藥隨訪的患者中，超過40%的患者存在飲食不規(guī)律而導致的INR指標波動，因此藥師在進行抗凝用藥管理時需加強患者的飲食管理和宣教。

3.5 關注用藥依從性 病例6，女性，67歲，陣發(fā)性房顫 CHA2DS2-VASc 2分、射頻消融術(shù)后、慢性腎小球腎炎?；颊唛L期服用華法林2.5 mg，qd，po，抗凝；氯沙坦鉀片50 mg，qd，po，降血壓；索他洛爾片5 mg，qd，po，改善心率。不定期監(jiān)測INR，無華法林劑量調(diào)整意識，自訴近期右大腿內(nèi)側(cè)有瘀斑，消退慢。該患者不規(guī)律監(jiān)測INR，其大腿瘀斑需排除與過量使用華法林有關。故藥師首先建議患者急查INR，結(jié)果INR 4.73，明顯偏高。藥師認為該患者用藥依從性差，缺乏華法林用藥知識和指導。因此，對該患者進行詳細的華法林用藥指導后，建議其停用華法林3 d，第4天重啟華法林1.875 mg，qd，po。1周后，患者至抗凝門診隨訪，INR 2.32，右大腿內(nèi)側(cè)瘀斑明顯消退。RITCHIE等[10]研究指出，提高華法林用藥依從性有助于減少ADRs，提高患者生活質(zhì)量。本課題組曾對145例服用華法林抗凝治療的患者進行用藥依從性評估，結(jié)果顯示27.6%的患者不定期監(jiān)測INR，17.2%的患者對華法林治療不夠重視，存在漏服、自行停藥和不定期監(jiān)測INR等現(xiàn)象。ABABNEH等[11]也指出，華法林療效與用藥依從性相關，并使用Morisky藥物依從性量表(MMAS-8)評估華法林的依從性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非依從組(MMAS-8≤7)相比，依從組患者(MMAS-8=8)更有可能處于良好的抗凝狀態(tài)，兩組比較有顯著性差異(P=0.036)；同時，研究還指出華法林用藥依從性與患者的華法林知識掌握度有關，77%的患者缺乏有關華法林與其他藥物相互作用的知識，超過50%的患者不了解自己的目標INR。因此，藥師通過抗凝門診為華法林用藥患者提供用藥支持，提高用藥依從性，是一項非常重要的抗凝用藥管理服務項目。

4 小 結(jié)

抗凝藥師在進行華法林等抗凝藥物用藥管理過程中，需要結(jié)合藥物療效的影響因素，仔細分析患者INR波動或不達標原因，幫助患者排除可能的潛在不利因素，同時注意加強華法林等抗凝藥物用藥知識的宣教和指導，提高患者用藥依從性，以確保臨床療效，避免ADRs的發(fā)生，減少醫(yī)療資源的浪費。