陳建 劉俊才 葉蘇娟 黎紅霞 李忠 唐宇 程宇翔 雷蕾 陳歌

色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎（pigmented villon?odular synovitis，PVNS）是一種罕見的、發(fā)生在關(guān)節(jié)滑膜、腱鞘和滑囊等部位的增生性疾病，最常見累及膝關(guān)節(jié)，其次是髖、踝、肩、肘等關(guān)節(jié)，目前發(fā)病機制尚不明確，臨床表現(xiàn)及生物學(xué)行為復(fù)雜多樣，可分為局限型（localised pigmented villonodular synovitis，LPVNS）和彌漫型（diffuse pigmented villonodular sy?novitis，DPVNS）［1?2］。手術(shù)切除是目前治療PVNS 的主要方法，對于LPVNS 病人術(shù)后?？色@得滿意療效，而由于DPVNS 有較強的組織侵襲性，完全的滑膜切除術(shù)是治療的關(guān)鍵，但單純手術(shù)切除難以徹底清除，局部復(fù)發(fā)率高，且目前手術(shù)方式的選擇尚存在爭議，不同治療方式術(shù)后復(fù)發(fā)率也有較大差異［3?4］。在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上，已有多項研究顯示術(shù)后聯(lián)合放療可降低DPVNS 術(shù)后復(fù)發(fā)率［5?6］。而目前術(shù)后聯(lián)合調(diào)強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）治療DPVNS的研究較少，本研究回顧性分析和評估病人通過關(guān)節(jié)鏡下清理聯(lián)合術(shù)后IMRT治療膝關(guān)節(jié)DPVNS的臨床療效及安全性。

資料與方法

一、納入標(biāo)準與排除標(biāo)準

納入標(biāo)準：①病人初次診斷為DPVNS；②MRI、關(guān)節(jié)鏡下檢查及術(shù)后組織病理學(xué)診斷病變符合彌漫型病變；③無明顯手術(shù)禁忌；④愿意接受關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療及愿意執(zhí)行康復(fù)及隨訪計劃并簽署知情同意書；⑤年齡為18～65歲。

排除標(biāo)準：①DPVNS 已行手術(shù)治療后復(fù)發(fā)病人；②DPVNS病變累及關(guān)節(jié)外組織或已侵蝕骨質(zhì)病人；③合并嚴重的膝關(guān)節(jié)僵硬；④合并嚴重膝骨關(guān)節(jié)炎；⑤不能耐受手術(shù)病人。

二、一般資料

本研究收集2013 年7 至2018 年12 月于我院治療的59例膝關(guān)節(jié)DPVNS 病人，男19例，女40例；均為單側(cè)膝關(guān)節(jié)發(fā)病，右膝28 例，左膝31 例；年齡為（45.7±17.7）歲（18～65 歲）；病程為1～120 個月，中位病程時間為12 個月。所有病人均接受關(guān)節(jié)鏡下滑膜切除并行組織病理學(xué)檢查確診，術(shù)后根據(jù)病人是否接受局部放療分為兩組，單純關(guān)節(jié)鏡下清理治療38例（單純手術(shù)組），術(shù)后聯(lián)合IMRT 21例（聯(lián)合放療組）。兩組病人一般資料的比較見表1，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床試驗倫理委員會批準（受理號：KY2021003）。

表1 兩組病人一般資料比較

三、治療方法

（一）手術(shù)方法

病人于全麻下取仰臥位，行膝關(guān)節(jié)腔病灶清理。建立膝關(guān)節(jié)前內(nèi)側(cè)、前外側(cè)、后內(nèi)側(cè)、后外側(cè)入路，充分清理病灶組織。對于常規(guī)4 種入路術(shù)中清理不充分的病人，根據(jù)病灶殘留部位增加相應(yīng)入路，如髕上內(nèi)外側(cè)入路、半月板下表面入路、高位外側(cè)入路，必要時可建立高位后外側(cè)入路輔助。關(guān)節(jié)腔病灶清理后，關(guān)節(jié)腔放置血漿引流管一根，縫合創(chuàng)口，無菌輔料及彈力繃帶加壓包扎。

（二）術(shù)后常規(guī)治療及康復(fù)

術(shù)后常規(guī)給予塞來昔布鎮(zhèn)痛（200 mg，每日兩次），預(yù)防下肢深靜脈血栓形成。72 h 內(nèi)給予冰敷。術(shù)后8 h 開始股四頭肌收縮與踝泵練習(xí)（3～4 次/日，5～10 min/次）；術(shù)后24 h 拔除血漿引流管。術(shù)后第2 天開始非負重主被動膝關(guān)節(jié)活動度訓(xùn)練（2～3 次/日，每次達到最大限度），同時指導(dǎo)病人負重訓(xùn)練（1～2 次/日，5～10 min/次）。出院后2 周、1、2、3、6、12個月隨訪指導(dǎo)康復(fù)訓(xùn)練。

（三）術(shù)后放療

對接受放療病人，術(shù)后3 周于腫瘤科接受膝關(guān)節(jié)局部外放射治療。采用瑞典醫(yī)科達公司PRE?CISE 高能電子直線加速器，病人取仰臥位，膝關(guān)節(jié)采用泡沫支架固定，通過CT（5 mm層厚）掃描，勾劃出關(guān)節(jié)囊即為臨床靶體積（clinical target volume，CTV），CTV三維方向上外擴0.5 cm形成計劃靶體積（planning target volume，PTV），在勾劃靶區(qū)的同時盡量避開腘窩的血管、神經(jīng)。全程采用等中心IMRT技術(shù)，分割照射，6 MV?X 線，總劑量為40 Gy，2 Gy/次，5次/周，共4周。放射治療方案由腫瘤科醫(yī)師和骨科醫(yī)師共同制定，并由放療技師實施放療，放療完成后定期復(fù)查血常規(guī)，并繼續(xù)進行患側(cè)肌力訓(xùn)練及膝關(guān)節(jié)功能鍛煉。

四、評估及觀察指標(biāo)

所有病人術(shù)前及隨訪由同一名醫(yī)師進行評分及記錄，記錄兩組病人術(shù)前、末次隨訪時疼痛視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）、Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分、國際膝關(guān)節(jié)文獻委員會（the international knee documentation committee，IKDC）膝關(guān)節(jié)評估表、膝關(guān)節(jié)活動度（ROM），通過復(fù)查膝關(guān)節(jié)MRI檢查判斷是否復(fù)發(fā)，記錄復(fù)發(fā)時間及術(shù)后是否出現(xiàn)并發(fā)癥。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 23.0軟件（IBM公司，美國）進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準差（）表示，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（M）及四分位數(shù)間距（IQR）表示。分類資料（性別、側(cè)別）采用卡方檢驗，病程采用非參數(shù)秩和檢驗，復(fù)發(fā)率采用Fisher確切概率法。年齡、隨訪時間、VAS評分、Lysholm評分、IKDC評分、膝關(guān)節(jié)ROM采用t檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組病人均獲得隨訪，病人術(shù)后創(chuàng)口均一期愈合，無術(shù)后感染。術(shù)后隨訪時間為24～89個月，中位隨訪時間為55個月。單純手術(shù)組術(shù)后復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)率為18.4%，聯(lián)合放療組術(shù)后復(fù)發(fā)0 例，兩組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組病人末次隨訪時VAS 評分、Lysholm 評分、IKDC 評分、膝關(guān)節(jié)ROM 與術(shù)前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。而兩組術(shù)前、末次隨訪時VAS評分、Lysholm評分、IKDC 評分、膝關(guān)節(jié)ROM 的組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。單純手術(shù)組中1 例（2.1%）出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)僵硬，聯(lián)合放療組中4例（19.0%）病人出現(xiàn)局部皮膚色素沉著。單純手術(shù)組7例復(fù)發(fā)者中，1 例病人術(shù)后第4 年復(fù)發(fā)，其余6 例病人均在術(shù)后1～2年內(nèi)復(fù)發(fā)。

表2 兩組術(shù)前和末次隨訪的VAS評分、Lysholm評分、IKDC評分、膝關(guān)節(jié)ROM比較（±s）

表2 兩組術(shù)前和末次隨訪的VAS評分、Lysholm評分、IKDC評分、膝關(guān)節(jié)ROM比較（±s）

注：*與同組術(shù)前比較，P＜0.05

組別單純手術(shù)組聯(lián)合放療組t值P值例數(shù)38 21末次隨訪124.2±10.2*127.1±6.2*-1.200 0.235--VAS評分（分）術(shù)前6.3±0.6 6.2±0.7 0.829 0.411末次隨訪1.4±1.2*1.1±0.9*1.002 0.321 Lysholm評分（分）術(shù)前50.2±5.5 51.3±6.7-0.712 0.479末次隨訪88.8±3.9*89.4±2.2*-0.840 0.405 IKDC評分（分）術(shù)前53.0±4.1 53.8±2.7-0.877 0.384末次隨訪89.9±5.8*90.1±3.4*-0.169 0.867膝關(guān)節(jié)ROM（°）術(shù)前89.9±8.6 91.9±8.7-0.867 0.389

典型病例見圖1、2。

圖1 病人，女，22歲，因“右膝關(guān)節(jié)DPVNS”入院，排除手術(shù)禁忌證后，病人行關(guān)節(jié)鏡下右膝關(guān)節(jié)腔探查、病灶清理術(shù) a、b：病人膝關(guān)節(jié)MRI可見關(guān)節(jié)腔內(nèi)滑膜明顯增生，部分呈結(jié)節(jié)狀或絨毛狀（箭頭所指分別為臏上囊結(jié)節(jié)狀增生滑膜與膝關(guān)節(jié)后方彌漫性增生滑膜病灶）；c、d：關(guān)節(jié)鏡下見關(guān)節(jié)腔內(nèi)滑膜增生，呈黃色絨毛狀；e：術(shù)中關(guān)節(jié)鏡下清理增生的病變滑膜組織；f：病灶清理后關(guān)節(jié)間室內(nèi)未見明顯病癥殘留；g：術(shù)后病理學(xué)檢查（HE染色，×100），可見大量增生的滑膜細胞，箭頭所指為含鐵血黃素沉積

討 論

有文獻顯示PVNS發(fā)病率為每百萬人4例［7］，其發(fā)展具有炎癥和腫瘤特征［8］。PVNS 可分為LPVNS和DPVNS，兩者組織病理學(xué)上相似，但生物學(xué)行為及生長方式有較大差異［9?10］。臨床上膝關(guān)節(jié)DPVNS無特異性體征，可表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)活動受限。MRI 檢查對診斷有一定幫助，組織病理學(xué)診斷是明確診斷的標(biāo)準［11］。

由于DPVNS有較強的局部侵襲性，手術(shù)往往難以將病變徹底切除，這導(dǎo)致了術(shù)后局部的復(fù)發(fā)率較高。當(dāng)前對于手術(shù)方式的選擇，尚存在爭議，不同手術(shù)方式中，文獻報道其術(shù)后復(fù)發(fā)率不同。在Patel等［11］的研究中，開放手術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)率較關(guān)節(jié)鏡治療術(shù)后復(fù)發(fā)率低。Aurégan等［1］的綜述表明，開放手術(shù)

與關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療DPVNS術(shù)后復(fù)發(fā)率無顯著差異，但關(guān)節(jié)鏡手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低。Gu 等［12］研究中開放性手術(shù)與關(guān)節(jié)鏡手術(shù)復(fù)發(fā)率相當(dāng)，但關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療時間明顯縮短，術(shù)中失血量少，住院時間短，術(shù)后隨訪關(guān)節(jié)功能評分優(yōu)于開放手術(shù)。Colman等［13］研究中開放式后路聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡前路的滑膜切除術(shù)是綜合治療DPVNS的可行方法，并具有較低的復(fù)發(fā)率和較低的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。Keyhani 等［14］通過4種入路關(guān)節(jié)鏡治療21例膝關(guān)節(jié)DPVNS病人，中期隨訪時所有病人無復(fù)發(fā)及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。目前隨著關(guān)節(jié)鏡技術(shù)不斷發(fā)展，關(guān)節(jié)鏡治療DPVNS可獲得較低的復(fù)發(fā)率，且關(guān)節(jié)鏡治療具有創(chuàng)傷較小，術(shù)后恢復(fù)較快，并發(fā)癥較少的優(yōu)勢，也更容易讓病人接受。在我們的研究中，通過多入路關(guān)節(jié)鏡下清理治療DPVNS，末次隨訪時病人膝關(guān)節(jié)腫痛癥狀得到明顯緩解，通過Lysholm評分、IKDC評分、膝關(guān)節(jié)ROM評估可看出病人術(shù)后關(guān)節(jié)功能得到明顯改善。術(shù)后有7例病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為18.4%。1例單純關(guān)節(jié)鏡手術(shù)病人術(shù)后3 月隨訪時出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)僵硬，根據(jù)病人隨訪情況，該病人出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬的主要原因是院外未按醫(yī)囑繼續(xù)進行有效的膝關(guān)節(jié)屈伸功能鍛煉所致，該病人麻醉下進行手法松解及術(shù)后持續(xù)的康復(fù)鍛煉，膝關(guān)節(jié)活動度已得到改善。

圖2 同一病人，術(shù)后3周于腫瘤科行右膝關(guān)節(jié)局部IMRT a：放療前通過CT掃描膝關(guān)節(jié)，勾劃CTV及PTV；b：放療劑量曲線圖；c、d：針對病人制定的放療計劃的照射角度及模擬圖；e、f：末次隨訪（術(shù)后38個月），復(fù)查膝關(guān)節(jié)MRI未見明顯復(fù)發(fā)征象

盡管通過手術(shù)治療可獲得較為滿意術(shù)后效果，但仍有部分病人術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這些病人復(fù)發(fā)的主要原因可能是初次手術(shù)時關(guān)節(jié)腔內(nèi)病灶殘留所致，由于DPVNS局部的高度侵襲性，病灶可能存在于關(guān)節(jié)內(nèi)各個間隙，并侵及周圍組織，由于術(shù)中需要保護重要的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)以及手術(shù)操作空間的限制，可能對廣泛浸潤的病灶難以徹底清除，因此除了細致的手術(shù)治療外，對于這些具有高危復(fù)發(fā)因素的病人，術(shù)后聯(lián)合輔助治療是必要的［15］。Mollon等［6］的Meta分析顯示開放手術(shù)或者關(guān)節(jié)鏡下手術(shù)術(shù)后聯(lián)合局部外照射治療，可降低DPVNS術(shù)后復(fù)發(fā)率。且有研究認為對于DPVNS 術(shù)后聯(lián)合放療是必要［16］。本研究得到了相似的結(jié)果，21 例病人術(shù)后3 周接受膝關(guān)節(jié)局部IMRT，在末次隨訪時，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，相對于單純關(guān)節(jié)鏡下清理治療，術(shù)后輔以局部IMRT復(fù)發(fā)率更低，但仍需更為長期的隨訪觀察。而關(guān)于放療的并發(fā)癥，在本研究末次隨訪時，21 例放療病人中4 例放療后出現(xiàn)局部皮膚色素沉著。所有病人放療后并未出現(xiàn)嚴重影響膝關(guān)節(jié)功能的并發(fā)癥。在末次隨訪時，兩組間膝關(guān)節(jié)功能評分及膝關(guān)節(jié)ROM 并無顯著差異，因此我們認為DPVNS 術(shù)后聯(lián)合IMRT 是較為安全的。

在這項研究中我們還發(fā)現(xiàn)，盡管目前多個研究已經(jīng)表明術(shù)后聯(lián)合局部外放射治療可降低DPVNS術(shù)后復(fù)發(fā)率，在我們收治的59 例病人中，術(shù)后接受局部放療的病人僅有21 例（35.6%）。DPVNS 作為一種良性的疾病，部分病人表示不愿接受術(shù)后放療，這些病人對局部放療表現(xiàn)出了恐懼和焦慮，他們擔(dān)心的問題主要有：放療后可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬、可能有誘發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險和放療所帶來的經(jīng)濟負擔(dān)。關(guān)于放療后可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬這一并發(fā)癥，我們采用總劑量為40 Gy IMRT，所有病人均未出現(xiàn)放療后關(guān)節(jié)僵硬，但對于這一并發(fā)癥的預(yù)防，關(guān)節(jié)鏡術(shù)后及放療后持續(xù)的膝關(guān)節(jié)功能鍛煉是至關(guān)重要的。對于誘發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險，有研究指出放療可能增加致癌風(fēng)險，而對于膝關(guān)節(jié)PVNS 放療后的致癌風(fēng)險是很小的［17］。而隨著放療技術(shù)的發(fā)展，以及對放療目標(biāo)靶區(qū)外部位的保護，相比以往的放療技術(shù)降低對目標(biāo)靶區(qū)外組織或器官的輻射劑量，從而降低了這一風(fēng)險發(fā)生率。在放療技術(shù)上我們采用了IMRT 技術(shù)，目前對于DPVNS 治療上采用IMRT 技術(shù)的研究較少，但這一技術(shù)在惡性腫瘤的治療中獲得了較好的療效，并且較3?Dimensional Conformal Radiathera?py技術(shù)有更好的效果［18］。IMRT 技術(shù)的劑量分布及適行性更好，可有效提高靶區(qū)的放射劑量和減少靶區(qū)外組織的照射劑量，減少了放療的不良反應(yīng)發(fā)生率［19］。本研究中我們未納入兒童，對于兒童膝關(guān)節(jié)DPVNS，考慮到放療可能對兒童骨骼生長發(fā)育帶來不利影響，我們未推薦兒童術(shù)后聯(lián)合放療，而是通過加強對這些兒童病人的術(shù)后隨訪，以便發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后及時治療。McKeown 等［20］研究指出良性疾病放療導(dǎo)致癌癥的可能性較小，但對青年人，尤其是兒童，由于具有更高的放射敏感性和預(yù)期壽命，因此對兒童良性疾病的放療需要謹慎選擇，權(quán)衡利弊。同時在本研究中，沒有老年病人（＞65 歲）接受了術(shù)后的放射治療，因此為了減小偏倚，我們同樣未納入研究。

綜上所述，我們認為目前對于DPVNS 治療，采用關(guān)節(jié)鏡下清理可獲得理想術(shù)后效果，本研究中術(shù)后聯(lián)合IMRT 后復(fù)發(fā)率更低，遠期復(fù)發(fā)率還需進一步隨訪觀察。部分病人對局部的放療感到恐懼和焦慮，這可能需要我們向病人詳細地介紹放療的作用及放療可能的并發(fā)癥和并發(fā)癥的發(fā)生率，讓病人對放療有進一步了解和認識，從而減少恐懼心理。同時采用微創(chuàng)的關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療，術(shù)后想要滿意的關(guān)節(jié)功能，需要加強病人術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練，以減少術(shù)后關(guān)節(jié)僵硬的發(fā)生。

本研究為單中心研究，由于發(fā)病率較低，病例樣本量較小。其次，由于部分病人隨訪時間較短，因此在更長的隨訪中術(shù)后復(fù)發(fā)率可能增高。該研究為回顧性研究，且接受術(shù)后放療的病人明顯少于單純手術(shù)組，因此兩組的術(shù)后復(fù)發(fā)率差異可能不精確，我們將繼續(xù)對放療后病人進行長期隨訪。