代瑜，肖書熠，齊鳳軍

（湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院，武漢 430061）

特發(fā)性肺纖維化是一種常見的慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，是多種肺部損傷性疾病的終末期病理改變，其以成纖維細胞增殖及大量細胞外基質(zhì)聚集并伴有肺部組織結(jié)構(gòu)破壞以及炎癥損傷為主要特征。特發(fā)性肺纖維化的主要臨床表現(xiàn)為進行性呼吸困難、刺激性干咳、肺通氣及換氣功能障礙、肺組織炎癥損傷、肺實質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞等，嚴重者甚至因呼吸衰竭而死亡[1-2]。然而目前對于特發(fā)性肺纖維化的病因尚未形成統(tǒng)一確定的觀點，認為其形成機制主要與肺上皮細胞大量反復(fù)損傷，使肺上皮細胞老化，導(dǎo)致肺間質(zhì)肌成纖維細胞沉積有關(guān)[3]。而臨床目前仍缺乏有效的治療手段，主要通過吡非尼酮等藥物抑制成纖維細胞的活化增殖和抑制炎性介質(zhì)分泌來控制病情，然而藥物治療目前尚無特異的療效且患者往往需要承受藥物可能帶來的不良反應(yīng)，因此目前臨床仍需尋找一種安全有效的中醫(yī)治療手段，幫助患者有效控制特發(fā)性肺纖維化的進展，甚至達到治愈。

1 凝血-纖溶系統(tǒng)異常是特發(fā)性肺纖維化重要原因之一

現(xiàn)代研究認為，特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機制與肺泡上皮細胞的反復(fù)損傷和異常修復(fù)有關(guān)，其中轉(zhuǎn)化生長因子-β、結(jié)締組織生長因子、成纖維細胞生長因子等多種因子在其中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[4]，而血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因子等均會促進細胞外基質(zhì)的合成增加，進而促進特發(fā)性肺纖維化的發(fā)展，因而被認為是促進肺纖維化的重要原因之一[5-7]，因此這表明機體凝血-纖溶系統(tǒng)的異常在特發(fā)性肺纖維化的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。而既往研究也表明，當機體肺組織損傷時，肺泡和肺間質(zhì)中凝血-纖溶系統(tǒng)便會發(fā)生異常改變[8]，如在正常機體凝血-纖溶系統(tǒng)中，纖維蛋白溶解與細胞外周蛋白水解的作用受組織型纖溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA）調(diào)控，t-PA和u-PA通過激活纖維蛋白溶解蛋白酶對纖維蛋白、細胞外基質(zhì)進行降解，防止血栓產(chǎn)生，而血漿纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）通過與t-PA及u-PA形成共價鍵，抑制纖溶酶的活性和細胞外基質(zhì)的降解，并活化纖維蛋白，進而保證正常的凝血功能[9]，但當肺組織損傷時，由于凝血系統(tǒng)的激活和纖溶系統(tǒng)的抑制會導(dǎo)致凝血酶的生成，加速血管內(nèi)外纖維蛋白沉積，使肺部纖維化修復(fù)加速，肺泡和間質(zhì)纖維蛋白廣泛重塑，引起肺泡表面活性物質(zhì)大量破壞，肺順應(yīng)性下降，血管內(nèi)外纖維蛋白沉積引起血管壁增厚，形成肺動脈血栓以及血液高凝狀態(tài)[10-11]，因此在肺組織中膠原和纖維蛋白的大量沉積，往往與PAI-1、t-PA和u-PA等凝血-纖溶系統(tǒng)因子的異常表達有關(guān)[12-13]。通過這些研究，筆者認為由于肺組織廣泛性損傷，引起機體凝血-纖溶系統(tǒng)異常，進而導(dǎo)致肺毛細血管血栓形成、纖維蛋白以及大量細胞外基質(zhì)沉積，使肺通氣及換氣功能下降，導(dǎo)致肺組織局部缺氧加速、肺內(nèi)上皮細胞損傷是特發(fā)性肺纖維化疾病發(fā)展的內(nèi)在重要機制，而這也為從中醫(yī)瘀病理論角度探討特發(fā)性肺纖維化的辨證論治提供了理論基礎(chǔ)。

2 特發(fā)性肺纖維化的中醫(yī)辨證

2.1 肺絡(luò)瘀阻是特發(fā)性肺纖維化病機關(guān)鍵 《素問·經(jīng)脈別論》云：“肺朝百脈?！薄端貑枴れ`蘭秘典論》又言：“肺者，相傅之官，治節(jié)出焉?！币蚨笫泪t(yī)家多以肺有“朝百脈，主治節(jié)”之功用而論，言其既能調(diào)動全身之氣機，輔心行血，亦能匯聚全身血脈，行清濁之氣互換之能。而肺居人體上焦，有宣發(fā)氣血灌溉營養(yǎng)全身之能，如《靈樞·決氣》言：“上焦升發(fā)，宣五谷味，熏膚，充身，澤毛，若霧露之溉是謂氣?！币虼藦闹嗅t(yī)理論看來，肺臟于人體全身氣血升降出入循環(huán)之中發(fā)揮著極其關(guān)鍵的作用。氣為血之帥，血為氣之母，氣行則血行，血行則氣亦行，而全身氣血升降循行不離脈道輸送，如《靈樞·決氣》云：“壅遏營氣，令無所避，是謂脈?！币虼?，肺絡(luò)于人體全身氣血輸送之中極其重要。絡(luò)脈于中醫(yī)理論之中又有廣義狹義之分，于廣義上將絡(luò)脈視為經(jīng)脈之分支，言“經(jīng)脈為里，橫而支者為絡(luò)”，發(fā)揮幫助正經(jīng)溝通一身上下內(nèi)外，運行全身氣血津液，滲灌氣血于四肢百骸的作用。而狹義之上，則細分為經(jīng)脈之絡(luò)與血脈之絡(luò)，兩者功用各不相同，言經(jīng)脈之絡(luò)行經(jīng)氣，血脈之絡(luò)行血液，兩者之間相互影響密不可分[14]。然血脈之絡(luò)更與人肺部毛細血管及微循環(huán)相關(guān)，特發(fā)性肺纖維化的發(fā)展也更應(yīng)與肺血脈之絡(luò)不通相關(guān)，因為從西醫(yī)角度看，特發(fā)性肺纖維化患者肺泡上皮細胞損傷引起機體凝血-纖溶系統(tǒng)異常，導(dǎo)致肺毛細血管血栓形成使肺組織局部缺氧[15]，而低氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和過氧化損傷又會誘導(dǎo)肺組織損傷加重，進一步導(dǎo)致機體凝血-纖溶系統(tǒng)失衡，這種雙向的惡性循環(huán)無疑會促進肺組織纖維化發(fā)展。從中醫(yī)角度看，特發(fā)性肺纖維化的病因不外乎寒濕熱毒損傷肺臟，肺臟受損則敗血不去而成瘀，瘀血阻于血絡(luò)之中則勢必血行不暢、脈道不利，而氣能行血，血能載氣，血絡(luò)及氣，血絡(luò)瘀阻則氣亦隨之不行，肺氣不得宣降，氣機運行不暢。由此則必見喘促胸悶、氣短乏力諸癥，而又因體質(zhì)不同可見陰虛、氣虛、腎虛等[16]。因此，肺部血脈之絡(luò)不暢當是特發(fā)性肺纖維化的病機關(guān)鍵。

2.2 特發(fā)性肺纖維化當提倡分期治療 雖然目前有部分中醫(yī)學(xué)者認為虛證無論在特發(fā)性肺纖維化患者初期還是晚期都是辨證的根本，倡導(dǎo)對于特發(fā)性肺纖維化患者無論早期還是晚期均應(yīng)以補益藥物為主治療[17]，均提倡肺氣虛損是特發(fā)性肺纖維化的起始病機，但《素問·刺法論》有言：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！比魏我环N疾病的發(fā)生都是因為體內(nèi)正氣不足所導(dǎo)致的，而疾病的發(fā)展也是正邪兩氣相爭的必然結(jié)果，因此任何一種疾病都是人體內(nèi)正邪兩氣不斷變化的動態(tài)過程，如金代醫(yī)家張從正有言：“夫病之一物，非人身素有之也。或自外而入，或由內(nèi)而生，皆邪氣也?！币虼藢τ诓煌瑫r期特發(fā)性肺纖維化患者出現(xiàn)肺絡(luò)瘀阻的病機應(yīng)分虛實論治，由早期的因?qū)嵥?，到中期的虛實夾雜，再到后期的由虛所致而分治。

早期來看，由于肺臟“外合皮毛”，而風(fēng)寒暑濕燥火六淫之氣及癘氣均會首先侵犯人體在外之皮毛，進而影響肺臟功能，如《素問·咳論》言：“皮毛者，肺之合也。皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也?！币虼?，無論何種邪氣犯肺均會引起肺氣宣降受阻，肺輸津補氣受阻，肺氣運行不暢，導(dǎo)致肺部血絡(luò)不通，血行不暢，從而引起肺部血絡(luò)早期瘀堵，因此特發(fā)性肺纖維化患者早期肺絡(luò)瘀阻當由外感表實所致，由實致瘀，所以肺氣不得衛(wèi)外，腠理開闔失常，肺不能主氣，而出現(xiàn)喘咳氣逆等肺絡(luò)瘀阻癥狀，而治法也應(yīng)以解表散邪兼通肺絡(luò)為主。

中期來看，久病則外邪漸入里，邪氣留滯，正氣亦受損傷，肺氣不足不能輸津布液，延及他臟，導(dǎo)致他臟失養(yǎng)而成虛，如《類經(jīng)》中言：“五臟之痿，皆因于肺氣郁熱，則五臟之陰皆不足，此痿之生于肺也?！倍迮K不足則不免生痰、生濕、生瘀，痰濕瘀血則又會阻于肺絡(luò)，氣滯血瘀，加重肺絡(luò)痹阻，又會影響他臟，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致正虛邪實相互化生，形成虛實夾雜、本虛標實之證。由此看來，特發(fā)性肺纖維化患者中期肺組織細胞外基質(zhì)、血栓、纖維蛋白等沉積加重導(dǎo)致肺組織局部缺氧，進而加重肺纖維化發(fā)展與中醫(yī)角度認為其由外邪入里，肺絡(luò)痹阻，肺不輸布氣血，五臟失養(yǎng)化生痰濕瘀血，痰濕瘀毒阻于肺絡(luò)，肺絡(luò)失通的辨證觀極其符合，而治法也應(yīng)視虛實輕重，以祛痰化濕活血疏通肺絡(luò)合用補益臟腑之法為主。

晚期來看，病久則勢必正氣大虛，五臟元真不足，因肺屬金，其母為脾土，其子為腎水，肺病日久則子病及母，母病及子，傷及脾腎。脾腎兩臟一為先天之本，一為后天之本，脾居中焦，主化生一身之氣血，脾臟受損則五臟六腑皆不得養(yǎng)，百病由生，如李東垣于《脾胃論》中言：“內(nèi)傷脾胃，百病由生?！蹦I為人之先天，與人一身之元氣息息相關(guān)，腎氣受損則人元氣受傷，亦生百病。因此，特發(fā)性肺纖維化晚期患者其病肺傷及脾腎，由脾腎損及肺臟，形成肺病至脾腎病至肺病的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致肺絡(luò)失養(yǎng)，氣血空虛，氣血不足無力抗邪，不能通絡(luò)以化痰、化濕、化瘀，故對于晚期特發(fā)性肺纖維化患者而言，正氣虧虛，氣虛絡(luò)痹為其病機根本，這也是為何特發(fā)性肺纖維化晚期患者大多出現(xiàn)肺泡萎陷,肺間質(zhì)纖維化，肺交換氣功能下降，彌散面積減少，最終形成呼吸衰竭的關(guān)鍵。故對于特發(fā)性肺纖維化晚期患者而言，應(yīng)以扶正通絡(luò)為治療大法，兼見寒熱痰濕之表現(xiàn)而隨癥治之。

3 活血化瘀法是治療特發(fā)性肺纖維化的關(guān)鍵

中醫(yī)對于人體血絡(luò)病變會引起血液運行不暢早有認識，如《素問·脈要精微論》有言：“夫脈者，血之府也?！北砻髦嗅t(yī)早已認識到血絡(luò)有運行血液的功能，且認識到當血絡(luò)病變時則會導(dǎo)致瘀血的形成，如《靈樞·百病始生》言：“凝血蘊里而不散，津液滲澀，著而不去，而積皆成疾?！惫手嗅t(yī)對于血絡(luò)瘀阻之證早有認識，也根據(jù)此證創(chuàng)造了大量行之有效的治療方法。這些中醫(yī)治療方法對于目前臨床中缺乏相應(yīng)特效藥物治療特發(fā)性肺纖維化的窘迫境況，無疑有著極其重要的臨床價值。

3.1 艾灸療法 《扁鵲心書》云：“保命之法，灼艾第一?！蓖ㄟ^艾灸對于穴位的溫?zé)岽碳?，使溫?zé)嶂畾饽苡裳ㄎ粋髦僚K腑經(jīng)絡(luò)，通行十二經(jīng)脈，因此艾灸自古以來便有活血化瘀、疏經(jīng)通絡(luò)之效，故《本草綱目》言艾灸能“連通十二經(jīng)脈，溝通氣血，攻逐寒濕，治療百病”。而從西醫(yī)角度看，艾灸可以有效下調(diào)血中PAI-1的含量，對機體凝血-纖溶系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，進而使全血黏度、纖維蛋白原含量、血漿黏度、血細胞比容、血小板聚集率等降低，從而改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)局部血氧供應(yīng)和代謝[18-20]，且艾灸時所產(chǎn)生的溫?zé)嵝?yīng)可以有效改變血流動力[21]，這對于增加肺泡毛細血管的彌散量、改善動脈血氧分壓與血氧飽和度發(fā)揮良好的作用。李戎等[22]對42例特發(fā)性肺纖維化患者分別采用糖皮質(zhì)激素治療和糖皮質(zhì)激素加刺血與艾灸結(jié)合治療，結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素加刺血與艾灸結(jié)合的方法相較單純使用糖皮質(zhì)激素而言可明顯改善特發(fā)性肺纖維化患者的肺功能，并認為艾灸治療可以有效改善特發(fā)性肺纖維化患者癥狀。因此，對于以肺絡(luò)瘀阻為關(guān)鍵病機的特發(fā)性肺纖維化患者而言，艾灸療法一方面可通過其行氣活血化瘀之效，疏通痹阻肺絡(luò)，補肺益氣，使瘀阻去而肺脈通；另一方面又可有效改善機體凝血-纖溶系統(tǒng)的功能，減少肺組織毛細血管血栓、纖維蛋白等形成，提高肺泡有效氣體交換率，可以有效改善特發(fā)性肺纖維化患者癥狀。

3.2 針刺療法 針刺療法源遠流長，其理論方法早于《靈樞經(jīng)》中便有了系統(tǒng)性的總結(jié)，通過對相關(guān)腧穴給予針刺刺激，便可發(fā)揮對全身經(jīng)絡(luò)臟腑的調(diào)控作用，達到疏經(jīng)通脈、行氣活血的治療效果。因此從中醫(yī)理論來看，對于以“肺絡(luò)瘀阻”為基本病機的特發(fā)性肺纖維化患者，通過針刺刺激肺部相應(yīng)的經(jīng)絡(luò)腧穴便可起到行氣活血、化瘀通絡(luò)的治療作用，發(fā)揮對特發(fā)性肺纖維化的積極治療作用。而現(xiàn)代研究也證明，針刺治療可發(fā)揮促進血液流動、降低異常血液黏稠度的作用[23-24]。不僅如此，針刺刺激還可以有效降低血中PAI-1因子水平，抑制血中PAI-1活性，提高血中t-PA因子活性，能夠有效改善凝血-纖溶系統(tǒng)的異常[25-26]，因此，針刺治療對于以“瘀”貫穿始終的特發(fā)性肺纖維化而言，可以有效的改善肺組織的局部微循環(huán)，預(yù)防缺氧，防止應(yīng)缺氧而導(dǎo)致的肺組織受損。雖然目前對于針刺療法治療特發(fā)性肺纖維化的相關(guān)臨床報道較少，但從中醫(yī)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度看，其仍有著巨大的研究空間亟待發(fā)掘。

3.3 中藥治療 特發(fā)性肺纖維化的產(chǎn)生發(fā)展不離“瘀”字，從早期的由實致瘀到晚期的因虛致瘀，這表明重視化瘀之法對于特發(fā)性肺纖維化治療有著積極的意義，而臨床中運用中藥療法治療脈絡(luò)瘀阻之證往往能起到良好的治療效果，因而目前臨床對于特發(fā)性肺纖維化治療的報道無不離通絡(luò)之法，如苗青等[27]運用補腎通絡(luò)湯對比西醫(yī)常規(guī)口服乙酰半胱胺酸治療特發(fā)性肺纖維化患者，結(jié)果表明相較西藥，中藥更能改善特發(fā)性肺纖維化患者的臨床癥狀，而其方中黃芪、地龍、三棱、莪術(shù)無不體現(xiàn)著化瘀通絡(luò)的治療思想。仕麗等[28]應(yīng)用溫肺化纖方外敷對比西藥口服治療間質(zhì)性肺疾病，結(jié)果表明中藥外敷治療在中、西醫(yī)臨床療效均優(yōu)于西藥口服治療，其方中蜂房、乳香、沒藥、川芎亦體現(xiàn)著從肺絡(luò)瘀阻論治間質(zhì)性肺疾病的治療思想?，F(xiàn)代研究也證明，中藥可有效降低血中白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β1等水平，而早前研究已證實這些因子的高度表達都會導(dǎo)致機體凝血異常[29-30]。因此運用中醫(yī)藥療法治療特發(fā)性肺纖維化患者，對于目前缺乏有效治療手段的臨床現(xiàn)狀而言，無疑有著寶貴的應(yīng)用價值。

4 結(jié)語

由于影像醫(yī)學(xué)的發(fā)展和健康體檢的普及，特發(fā)性肺纖維化的發(fā)現(xiàn)率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢。目前特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病因素尚不清楚，對于特發(fā)性肺纖維化的內(nèi)在發(fā)生、發(fā)展機制主要認為與肺實質(zhì)上皮細胞或內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致受損肺組織反復(fù)修復(fù)和纖維化，在多種因子介導(dǎo)下造成肺部毛細血管栓塞、纖維蛋白及細胞外基質(zhì)沉積，阻礙肺部正常氣體交換，在缺氧條件下又進一步損傷受損的肺組織有關(guān)。然而目前臨床上對于特發(fā)性肺纖維化的治療仍缺乏有效的特效藥物，西醫(yī)治療以對癥治療為主，缺乏特異性治療手段，僅有吡非尼酮和尼達尼布列兩種推薦藥物[31]，但目前兩種藥物的不良反應(yīng)較多，價格相對昂貴且療效欠佳。中醫(yī)具有辨證論治、治療手段多樣、思維理論體系豐富的特點，對于治療特發(fā)性肺纖維化、改善患者生活質(zhì)量方面往往能起佳效，是對西醫(yī)治療的重要補充，因此運用中醫(yī)辨證論治結(jié)合西藥控制治療能夠有效解決缺乏有效治療特發(fā)性肺纖維化手段的臨床困境。

中醫(yī)傳統(tǒng)理論雖然對于特發(fā)性肺纖維化未有確定的病名，但根據(jù)其癥狀、發(fā)病特點及相關(guān)中醫(yī)典籍記載，將特發(fā)性肺纖維化歸為“肺痿”范疇[32]，認為“瘀”為關(guān)鍵因素[33-35]。因此從中醫(yī)角度來看，肺部血絡(luò)不暢，不能發(fā)揮其宣發(fā)肅降功能，進而打破人體五臟六腑之間氣血循環(huán)，導(dǎo)致人體機能降低，阻礙特發(fā)性肺纖維化患者康復(fù)，是目前特發(fā)性肺纖維化治療難以顯效的重要因素，抓住特發(fā)性肺纖維化患者肺虛血瘀、肺絡(luò)痹阻的病機特點，發(fā)揮中醫(yī)辨證論治特色，運用中醫(yī)藥療法從瘀論治特發(fā)性肺纖維化，確有其優(yōu)勢，值得進一步研究探索。