許星照， 張 逸，楊硯亭，劉光明，卞 揚(yáng)，劉 瑤，李淑婷

常州市第一人民醫(yī)院 眼科，江蘇 常州 213000

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病常見的眼部并發(fā)癥，易造成視力下降。曲安奈德為糖皮質(zhì)激素，可有效抗炎并降低血管通透性，緩解黃斑水腫，但部分患者仍療效不佳，且易引起高眼壓[1]。有研究認(rèn)為，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)拮抗劑可抑制視網(wǎng)膜新生血管形成，減輕血管滲漏，促進(jìn)黃斑水腫消退[2]?？蛋匚髌諡閂EGF拮抗劑，已在DME的臨床治療中獲得應(yīng)用。但目前，有關(guān)兩者聯(lián)合治療DME的相關(guān)研究仍較缺乏。本研究旨在探討康柏西普聯(lián)合曲安奈德治療DME的臨床療效及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取常州市第一人民醫(yī)院自2019年2月至2021年2月收治的94例DME患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且黃斑區(qū)中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)>300 μm；(2)年齡20～70歲；(3)單眼發(fā)??；(4)無抗VEGF藥物應(yīng)用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴青光眼或眼壓>21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、嚴(yán)重玻璃體積血、后葡萄膜炎等其他視網(wǎng)膜血管疾病者；(2)有眼部手術(shù)史、眼外傷史者；(3)存在眼底檢查禁忌證者；(4)伴凝血功能異常、其他全身疾病者；(5)對(duì)治療藥物過敏者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組和B組，每組各47例。A組中，男性23例，女性24例；年齡41～66歲，平均年齡(55.96±6.30)歲；糖尿病病程4～13年，平均病程(7.71±1.90)年；DME分級(jí)：輕度16例，中度19例，重度12例。B組中，男性26例，女性21例；年齡43～68歲，平均年齡(57.14±5.86)歲；糖尿病病程4～12年，平均病程(7.20±1.81)年；DME分級(jí)：輕度18例，中度15例，重度14例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 于手術(shù)室顯微鏡下注射藥物，用0.5%丙美卡因滴眼液(天龍制藥，規(guī)格：10 ml)進(jìn)行表層麻醉，消毒鋪巾，生理鹽水沖洗，用開瞼器撐開眼瞼。A組用注射器抽取0.1 ml曲安奈德(昆明積大制藥，規(guī)格：0.5 ml/20 mg)，于距角膜3.5～4.0 mm睫狀體平坦處穿刺，避開結(jié)膜血管向球心部位進(jìn)針至玻璃體腔。B組在A組的基礎(chǔ)上，于玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普(成都康弘生物，規(guī)格：10 mg/ml)0.5 mg，每月1次、連續(xù)3次。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療前、治療后1個(gè)月通過國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查最佳矯正視力；采用佳能RK-F1非接觸式眼壓計(jì)測眼壓，取3次的平均值。治療前、治療后1個(gè)月采用光學(xué)相干斷層掃描儀檢測CRT和平均黃斑容積(average macular volume，AMV)。采集3 ml空腹外周靜脈血，離心(3 000 r/min、15 min)后用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定血清VEGF、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cellderived factor-1，SDF-1)。記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效評(píng)估參照《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年)》[4]：顯效，最佳矯正視力大幅提高，黃斑水腫消退或減輕；有效，最佳矯正視力不變或輕微改善，黃斑水腫減輕；無效，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 B組總有效率為93.62%(44/47)，高于A組的78.72%(37/47)，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者最佳矯正視力、眼壓比較 治療后1個(gè)月，兩組患者最佳矯正視力、眼壓均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組治療后1個(gè)月的最佳矯正視力高于A組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者最佳矯正視力、眼壓比較

2.3 兩組患者CRT、AMV比較 治療后1個(gè)月，兩組患者CRT、AMV均較治療前降低，且B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者CRT、AMV比較

2.4 兩組患者血清VEGF、SDF-1水平比較 治療后1個(gè)月，兩組患者血清VEGF、SDF-1均較治療前降低，且B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清VEGF、SDF-1水平比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 A組發(fā)生一過性高眼壓2例(4.26%)，B組發(fā)生一過性高眼壓3例(6.38%)，兩組均未見視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎癥等。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，損傷微血管，造成視網(wǎng)膜組織持續(xù)缺血缺氧，刺激VEGF過度表達(dá)，破壞血-視網(wǎng)膜屏障結(jié)構(gòu)與功能，使血管內(nèi)成分滲出并積聚，形成黃斑水腫[5]。黃斑水腫發(fā)生后液體積聚壓迫該部位神經(jīng)元，造成神經(jīng)變性、壞死，損害視力與視功能。DME若未及時(shí)接受有效治療，可能致盲[6]。曲安奈德是治療DME的常用藥物，其抗炎作用可抑制白三烯、前列腺素等產(chǎn)生，下調(diào)VEGF表達(dá)，穩(wěn)定血視網(wǎng)膜屏障，降低毛細(xì)血管通透性，減少滲出，從而緩解黃斑水腫[7]。

本研究中，B組治療總有效率高于A組，且最佳矯正視力改善至更高水平，提示康柏西普聯(lián)合曲安奈德治療后的視力恢復(fù)效果更理想。VEGF具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生、提高血管通透性等作用，較高水平的VEGF會(huì)加重視網(wǎng)膜下液體積聚與滲出[8]?？蛋匚髌諡榭筕EGF藥物，可有效拮抗VEGF，降低血管通透性，減少滲出，從而提高總有效率，更有效地促進(jìn)最佳矯正視力的恢復(fù)[9]。有研究表明，DME患者的視功能受到較大損害與CRT、AMV升高有關(guān)[10]。本研究中，B組治療后的CRT、AMV顯著降低，提示B組患者的視功能恢復(fù)更理想?？蛋匚髌站哂卸喟悬c(diǎn)、親和力強(qiáng)、作用時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)，可與VEGF結(jié)合，從而阻斷其與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合，控制內(nèi)皮細(xì)胞增生及血管新生、血管滲漏，促進(jìn)視功能改善[11]。

SDF-1具有良好的趨化活性，在眼部等多種組織中表達(dá)。SDF-1與趨化因子受體4結(jié)合后可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、視網(wǎng)膜新生血管形成[11]。Cho等[12]研究表明，SDF-1可通過蛋白激酶B/一氧化氮合酶途徑激活并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞募集到缺血組織，加重該部位損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF還可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌SDF-1，協(xié)同促進(jìn)血管增生[13-14]。康柏西普是重組融合蛋白，以VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子為主要靶點(diǎn)，進(jìn)入機(jī)體后可通過阻斷VEGF家族受體信號(hào)通路調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而抑制血管新生與滲漏[15-16]。國外有研究認(rèn)為，康柏西普可抑制VEGF信號(hào)傳遞，下調(diào)VEGF表達(dá)，抑制VEGF對(duì)SDF-1合成的促進(jìn)作用，使血清VEGF、SDF-1大幅降低[17]。本研究中，兩組患者治療后1個(gè)月的血清VEGF、SDF-1均較治療前降低，且B組下降幅度更大，原因可能與聯(lián)合康柏西普后強(qiáng)化了對(duì)VEGF的抑制作用有關(guān)。本研究存在一定的不足，納入樣本量較小，且僅觀察了患者治療后1個(gè)月的治療效果，康柏西普聯(lián)合曲安奈德的遠(yuǎn)期療效及安全性仍有待驗(yàn)證。此外，部分患者的黃斑水腫可能存在復(fù)發(fā)情況，為保持視力穩(wěn)定，復(fù)發(fā)患者需重復(fù)注射康柏西普。

綜上所述，康柏西普聯(lián)合曲安奈德治療DME可有效降低CRT、AMV及血清VEGF、SDF-1水平，改善視力與視網(wǎng)膜狀況，緩解黃斑水腫。