林心情 鄧海怡 楊伊霖 周承志

患者女性，80 歲，因咯血就診于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院。既往無(wú)肝炎、結(jié)核病史。胸部CT 顯示右中上肺中央型病灶并阻塞性炎癥、肺不張，右肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖1A），進(jìn)一步行PET-CT 檢查提示右中上葉分葉腫塊，代謝增高，考慮中央型肺癌，病灶阻塞右上葉前段支氣管伴遠(yuǎn)端阻塞性肺炎；左上肺尖后段結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；右肺門(mén)、雙側(cè)縱隔淋巴結(jié)增大，代謝增高?；颊咝刑禈?biāo)本結(jié)核分枝桿菌DNA、Xpert-Mtb/RIF 試驗(yàn)和干擾素-γ 釋放試驗(yàn)均為陰性，不考慮肺結(jié)核的診斷?；颊呓?jīng)支氣管鏡活檢標(biāo)本病理學(xué)檢查確診為鱗狀細(xì)胞癌，并通過(guò)22C-3 免疫組織化學(xué)檢測(cè)程序性細(xì)胞死亡蛋白-配體1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）表達(dá)陰性。行基因檢測(cè)未見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變。臨床診斷為原發(fā)性支氣管肺癌，鱗狀細(xì)胞癌，cT4N3M1a，ⅣA 期，驅(qū)動(dòng)基因陰性?；颊呒凹覍倏紤]患者高齡，不同意化療，經(jīng)商量后，選用信迪利單抗單藥治療?；颊哂?019年9月開(kāi)始接受信迪利單抗200 mg 作為一線治療。

圖1 肺癌病灶及胸壁結(jié)核病灶變化的影像

患者于2019年10月（2 個(gè)周期免疫治療后）行胸部CT 顯示肺部原發(fā)腫瘤病灶縮小（圖1B），達(dá)到部分緩解（partial response，PR），無(wú)胸壁腫塊（圖1C）。經(jīng)過(guò)6 個(gè)周期免疫治療后，于2020年1月患者發(fā)現(xiàn)其右胸壁出現(xiàn)腫塊。2月行胸部CT 提示肺癌病灶縮小，縱隔和肺門(mén)淋巴結(jié)維持穩(wěn)定（圖1D），右側(cè)胸壁出現(xiàn)腫塊（圖1E 和1F）?；颊咴诔曇龑?dǎo)下穿刺胸壁腫塊，經(jīng)病原微生物宏基因組測(cè)序和穿刺液培養(yǎng)都發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌，T-SPOT 檢測(cè)陽(yáng)性，支持胸壁結(jié)核的診斷。而患者無(wú)發(fā)燒、咳嗽、體質(zhì)量減輕和盜汗等典型的結(jié)核病癥狀。3月患者開(kāi)始使用異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺治療結(jié)核病，并予胸壁腫塊穿刺引流。之后病灶穿刺液結(jié)核菌培養(yǎng)復(fù)查陰性。在抗結(jié)核治療期間，患者繼續(xù)予信迪利單抗治療。再行胸部CT 檢查發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病灶明顯縮?。▓D1G 和1H）?；颊咴诿庖咧委熀涂菇Y(jié)核藥物同時(shí)使用期間，未出現(xiàn)肝功能損害等不良反應(yīng)。患者結(jié)核病發(fā)展歷程見(jiàn)圖2。

圖2 接受信迪利單抗治療非小細(xì)胞肺癌患者的結(jié)核病發(fā)展歷程

小結(jié)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）對(duì)多種實(shí)體腫瘤以及慢性感染性疾?。òò滩?、結(jié)核病和瘧疾）均有療效[1]。ICIs 治療期間出現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病已有報(bào)道，但信迪利單抗治療后出現(xiàn)胸壁結(jié)核鮮有報(bào)道。該患者在6 個(gè)周期免疫治療后發(fā)生結(jié)核病，而且抗結(jié)核治療期間并未暫停免疫治療。

目前，全球可查到僅有25 例免疫治療相關(guān)結(jié)核病的報(bào)告（表1）[2-18]。25 例患者中，非小細(xì)胞肺癌16 例，黑色素瘤5 例，淋巴瘤、Merkel 細(xì)胞瘤、頭頸部鱗癌、鼻咽癌各1 例，平均年齡為67（49～87）歲。發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核的中位時(shí)間為免疫治療開(kāi)始的3.5（1～24）個(gè)月，中位的免疫治療周期為8（2～41）個(gè)周期。在25 例中，7 例死亡（28.0%），只有4 例患者在免疫治療前有明確的結(jié)核病病史，4 例患者進(jìn)行了結(jié)核病篩查。值得注意的是，并不是有結(jié)核病史的患者在免疫治療后都會(huì)出現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核[16]。除6 例未提及既往抗腫瘤治療史的患者，19 例患者中17 例（89.5%）在ICIs 治療前接受過(guò)手術(shù)、化療、放療或其他抗腫瘤治療。因此，ICIs 前的抗腫瘤治療可能會(huì)增加活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)。13 例患者ICIs 治療前曾使用過(guò)化療，有報(bào)道顯示使用化療會(huì)導(dǎo)致活動(dòng)性結(jié)核[19]。糖皮質(zhì)激素和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑也有導(dǎo)致活動(dòng)性結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。在結(jié)核發(fā)生前，有4 例患者使用糖皮質(zhì)激素，其中2 例因免疫相關(guān)不良反應(yīng)使用；3 例曾予TNF-α 抑制劑治療。然而，本研究病例在免疫治療前未接受任何抗腫瘤及糖皮質(zhì)激素等治療，并且無(wú)糖尿病、慢性阻塞性肺疾病和終末期腎病等結(jié)核感染的易感因素[22]。

表1 ICIs 相關(guān)結(jié)核病的病例資料

表1 ICIs 相關(guān)結(jié)核病的病例資料 （續(xù)表1）

ICIs 治療后發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核的機(jī)制尚不清楚，目前報(bào)道有兩種假設(shè)[23]。第一種是結(jié)核桿菌導(dǎo)致ICIs 治療的患者出現(xiàn)T 細(xì)胞的免疫再激活，類(lèi)似于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療艾滋病患者中觀察到的免疫重建炎癥綜合征。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，相比野生型小鼠，PD-1基因敲除的小鼠感染結(jié)核菌后存活率顯著降低，肺部出現(xiàn)嚴(yán)重的壞死；對(duì)PD-1 基因敲除的小鼠組織和血標(biāo)本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，促炎細(xì)胞因子包括TNF-α、IL-1、IL-6 等顯著增加[24]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ICIs 治療后，循環(huán)中產(chǎn)生γ-干擾素的Th1 細(xì)胞升高，而CD8+T 細(xì)胞、Th17 細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞等無(wú)顯著變化[10]。ICIs 可能增強(qiáng)CD4+細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，導(dǎo)致結(jié)核感染部位出現(xiàn)過(guò)度的炎癥反應(yīng)。第二種假設(shè)是ICIs 誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞減少導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染。本研究結(jié)果更支持第一種假設(shè)。該患者未表現(xiàn)出任何免疫力抑制的跡象，如淋巴細(xì)胞減少，且其IL-6 增加了3 倍，并出現(xiàn)大量壞死，這都表明患者對(duì)結(jié)核菌出現(xiàn)了過(guò)度的免疫反應(yīng)。此外，患者在免疫治療前進(jìn)行的結(jié)核病相關(guān)檢測(cè)均為陰性。因此，本研究病例可能在使用ICIs 后出現(xiàn)了CD4+T細(xì)胞的免疫再激活，對(duì)結(jié)核菌產(chǎn)生應(yīng)答，導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。

在有評(píng)估ICIs 療效的20 例患者中，16 例達(dá)到PR 或疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），疾病控制率（disease control rate，DCR）達(dá)到80.0%（95%CI：60.8%～99.2%），高于ICIs 單藥治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[25-26]。該患者的PD-L1 表達(dá)陰性，且接受了信迪利單抗單藥治療，在2 個(gè)周期治療后達(dá)到PR。因此，推測(cè)有活動(dòng)性或潛伏性結(jié)核感染的患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)可能比無(wú)結(jié)核感染的患者更好。但是既往研究表明結(jié)核感染能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[27]。有報(bào)道指出結(jié)核病患者比健康受試者在CD4+T 細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death 1，PD-1）和PD-L1 表達(dá)更高[28]。另一項(xiàng)研究也顯示免疫治療后出現(xiàn)結(jié)核病的患者，腫瘤細(xì)胞的PD-L1 表達(dá)升高[4]。結(jié)核病可能通過(guò)增加PD-L1 的表達(dá)提高對(duì)免疫治療的反應(yīng)。

對(duì)于活動(dòng)性結(jié)核病患者是否繼續(xù)或暫停或永久停止免疫治療尚無(wú)共識(shí)。7 例患者同時(shí)接受了抗結(jié)核和ICIs 治療，其中1 例在治療期間因無(wú)法耐受不良反應(yīng)暫停免疫治療4 個(gè)月，其余患者都表現(xiàn)出良好的療效。還有3 例患者經(jīng)過(guò)抗結(jié)核治療好轉(zhuǎn)后重新啟用免疫治療，結(jié)核病并未加重，而且腫瘤得到控制，其中1 例患者達(dá)到完全緩解（complete response，CR）。但是，有1 例患者重新開(kāi)始免疫治療后出現(xiàn)2 級(jí)腹瀉，并在此后不久因腫瘤進(jìn)展死亡。因此，在決定是否停用ICIs 時(shí)，應(yīng)綜合考慮結(jié)核病感染的嚴(yán)重程度、腫瘤的控制情況、免疫治療的療效和患者的身體狀況?？菇Y(jié)核藥物治療是治療結(jié)核病的主要策略，一般不需要糖皮質(zhì)激素和英夫利昔單抗治療。在25 例患者中只有2 例（8.0%）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療[2-18]。

綜上所述，ICIs 可使免疫細(xì)胞對(duì)潛伏性結(jié)核病產(chǎn)生過(guò)度反應(yīng)，導(dǎo)致結(jié)核病的再激活。因此，在開(kāi)始免疫治療之前，建議進(jìn)行結(jié)核病篩查?；顒?dòng)性結(jié)核病可能與ICIs 療效增強(qiáng)有關(guān)。此外，在確診活動(dòng)性結(jié)核感染的患者中，抗結(jié)核藥物可與ICIs 聯(lián)合使用，但應(yīng)考慮患者的具體情況。