李寅 梁波 于春鳳

腹腔循環(huán)熱灌注是治療腹腔惡性腫瘤及積液最有效的方法之一[1]，熱療可以改變腫瘤的生理并改善化療療效[2]，被廣泛應用于惡性腹腔積液[3-4]、Ⅲ期胃癌術(shù)后[5]、卵巢癌術(shù)后[6-7]及晚期癌癥引起的廣泛腹膜轉(zhuǎn)移[8]，并取得良好的臨床療效。其治療原理是基于惡性腫瘤組織與正常組織對溫度的耐受性不同，采用聯(lián)合化療藥物熱敏效應殺傷腫瘤細胞，遏制惡性腹水的產(chǎn)生[9]。

目前，腹腔循環(huán)熱灌注采用的是在手術(shù)室術(shù)中預留埋管或全麻狀態(tài)腹腔鏡下置管方式。但其存在以下缺陷：1）手術(shù)室下的術(shù)中預留埋管或全麻狀態(tài)腹腔鏡下置管，患者痛苦大、手術(shù)費用高、限制腫瘤內(nèi)科開展。2）體腔熱灌注治療配套的引流管道，質(zhì)地柔軟，對于術(shù)中預留埋管的患者，在術(shù)后或治療中引流管易彎折，在治療過程中影響灌注液的出入；引流管道的外側(cè)孔，易被腹腔器官表面粘附堵塞，影響灌注液的循環(huán)。3）體腔熱灌注治療配套的引流管道外徑為8.0 mm，管道粗，腹壁創(chuàng)傷大，治療結(jié)束拔管后需手術(shù)縫合。

基于腹腔循環(huán)熱灌注置管方式及引流管道本身存在的不足，煙臺市中醫(yī)醫(yī)院微創(chuàng)診療中心在臨床工作中，開展在B 超引導下腹腔置管及接管方式，采用臨床經(jīng)常使用的不同規(guī)格的引流導管，各取所長，取代原來只能在手術(shù)室下術(shù)中預留埋管或全麻狀態(tài)腹腔鏡下置管方式。在腹腔循環(huán)熱灌注臨床治療中，流速高且穩(wěn)定性好，提高了腹水的完全控制率，擴大了循環(huán)熱灌注化療的臨床應用范圍，研究結(jié)果以期為相關(guān)臨床工作的開展作為參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2017年2月至2019年12月煙臺市中醫(yī)醫(yī)院36 例行腹腔循環(huán)熱灌注治療的惡性腫瘤患者，其中試驗組18 例病例資料來自腫瘤內(nèi)科，采用在B 超引導下的循環(huán)熱灌注腹腔置管及接管方式；對照組18 例病例資料來自普外科，采用傳統(tǒng)的手術(shù)室下術(shù)中預留埋管或全麻狀態(tài)腹腔鏡下置管方式。診斷標準：通過美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第8 版癌癥分期手冊中的相關(guān)標準對入組患者進行診斷分型。納入標準：1）Ⅲ期、Ⅳ期胃惡性腫瘤及卵巢惡性腫瘤，且不伴乏力、皮疹、肝功能異常等不良反應的患者，Ⅲ期、Ⅳ期胃惡性腫瘤及卵巢惡性腫瘤的定義為經(jīng)組織病理診斷為胃腺癌及卵巢腺癌；2）既往均未行化療、放療、免疫治療者；3）伴有B 超可測量的腹腔積液，且腹腔積液估量值<2 000 mL；4）卡氏評分≥60 分，或PS 評分預計生存期>12 個月者；5）自愿參加本研究，并簽署相關(guān)知情同意書；6）治療前肝腎功能、血液學、心電圖無明顯異常者。排除標準:1）腦、肺、肝等遠處器官轉(zhuǎn)移；2）病危重癥患者；3）定向力障礙；4）合并腹腔黏連、腸梗阻、腹腔感染的患者。

1.2 方法

1.2.1 儀器與材料 一次性使用中心靜脈導管包：型號為單腔，規(guī)格為16 G，外徑為1.7 mm，生產(chǎn)批號為191223，購自上海普益醫(yī)療器械股份有限公司。一次性引流導管及附件：型號為單腔，規(guī)格為NNU12LPT，外徑為4.0 mm，生產(chǎn)批號為GFDR4281，購自巴德醫(yī)療科技（上海）有限公司。體腔熱灌注治療系統(tǒng)：規(guī)格為BR-TRG-II 型，購自廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司。一次性使用體腔熱灌注治療管路：型號規(guī)格為BRTRG-II 型，生產(chǎn)批號為02201201，購自廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司。一次性使用引流管：型號為D 型，規(guī)格為Fr24，外徑為8.0 mm，生產(chǎn)批號為02201201，購自廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司。

1.2.2 試驗組局部麻醉下經(jīng)B 超引導的腹腔置管步驟及循環(huán)熱灌注治療流程 患者平臥于操作床，留置導尿，連接心電監(jiān)測，腹部常規(guī)消毒，鋪無菌手術(shù)巾。在B 超引導下建立人工腹水，在患者左下腹置入一次性中心靜脈管（外徑為1.7 mm），置管完畢后，接輸液器，滴注38℃左右0.9%生理鹽水2 000 ～3 000 mL。當0.9%生理鹽水注入腹腔2 000 mL 左右時，用B 超探頭分別在腹部左上、左下、右上、右下探查，尋找最佳穿刺置管點，置入循環(huán)熱灌注引流導管。以右下腹為例：1） B 超引導下確定右下腹可進針點，穿刺點局部皮膚由淺入深逐層麻醉至腹膜；2）用無菌手術(shù)刀于穿刺點處切開深5 mm 切口，在B 超引導下，將一次性使用引流導管（外徑為4.0 mm）逐層插入腹壁，并穿透腹膜，見針尖置于腹水中，調(diào)整引流管方向，固定引導針芯，將引流導管送入盆腔底部，拔出引導針芯，并連接三通；3）用同樣的方法分別置入右上、左上、左下引流管，置管順序依人工腹水營造的安全腹腔穿刺進針點為準。取1 條耗材配套的引流管路，切掉前端側(cè)孔段，將剩余引流管平均分成4 段，直接連接腹腔引流導管及熱循環(huán)裝置進出口接頭，因耗材配套的引流管透明，應用其作為中間連接，便于觀察進出水情況，此時循環(huán)熱灌注腹部置管及接管完成（圖1），手術(shù)室術(shù)中預留埋管或全麻狀態(tài)腹腔鏡下置管見圖2。兩組患者的循環(huán)灌注液總量均為4 000 mL，將體腔熱灌注治療系統(tǒng)的溫度設(shè)定在43℃～45℃之間進行加熱處理，入體的溫度保持在43℃左右,出體的溫度則保持在41℃左右,控溫精度≤±0.3℃，初始入水流速均設(shè)定為400 mL/min，并根據(jù)患者的耐受度及進出水的平衡度、通暢度等調(diào)整入水流速，恒溫循環(huán) 60 min 結(jié)束第1 次熱灌注治療。完成第1 次循環(huán)熱灌注后，將建立人工腹水的一次性中心靜脈管拔出，局部無菌敷料貼敷。同樣方法再完成2 次循環(huán)熱灌注治療，將腹腔所有置入導管拔掉，局部無菌敷料貼敷，本周期治療結(jié)束。

圖2 術(shù)中預留埋管或全麻狀態(tài)腹腔鏡下置管方式

1.2.3 觀察指標和評定標準 每次循環(huán)熱灌注治療標準時長為60 min，有效流速為300 ～400 mL/min，在患者可耐受的范圍內(nèi)，流速越高，循環(huán)水量越大，療效越好。將循環(huán)熱灌注流速分為A 組：400 ～350 mL/min；B 組：350 ～300 mL/min；C 組：300 ～250 mL/min；D 組：250 ～200 mL/min；E 組：<200 mL/min。分別記錄每組第1 次和第3 次循環(huán)熱灌注治療過程中，每個灌注流速段持續(xù)的時間。并根據(jù)記錄的數(shù)據(jù)，統(tǒng)計兩組在第1 次和第3 次灌注治療過程中高灌注流速持續(xù)時間（A 組）和有效流速時長（A+B 組）。

采用腹腔積液的療效評價標準[10]可分為完全緩解（complete response，CR）：患者的腹腔積液完全消失至少維持在4 周以上；部分緩解（partial response，PR）：腹腔積液減少超過50% 維持4 周以上；穩(wěn)定（stable disease，SD）：腹腔積液減少不足50% 或是增加少于25% ；進展（progression disease，PD）：腹腔積液增加超過25%或是患者死亡。有效率=完全控制率+部分控制率。分別記錄兩組患者治療前和治療1 個月后B超探及的腹水數(shù)值。統(tǒng)計兩組患者住院天數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用xˉ±s表示，組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

本研究共納入36 例患者，其中試驗組18 例中男性10 例、女性8 例，中位年齡57（46～67）歲，Ⅲ期胃癌術(shù)后復發(fā)10 例，卵巢癌術(shù)后復發(fā)8 例；對照組18例中男性9 例、女性9 例，中位年齡58（46～69）歲，Ⅲ期胃癌術(shù)后復發(fā)9 例，卵巢癌術(shù)后復發(fā)9 例。除疾病類型外，兩組患者一般情況均衡。

2.1 第1 次和第3 次循環(huán)熱灌注流速時長分布

第1 次循環(huán)熱灌注試驗組高灌注流速時間明顯高于對照組（t=3.706，P=0.001），有效流速時長明顯高于對照組（t=3.077，P=0.004）；第3 次循環(huán)熱灌注試驗組高灌注流速時間明顯高于對照組（t=3.061，P=0.004），有效流速時長亦明顯高于對照組（t=4.981，P<0.001）。見表1。

表1 兩組第1 次和第3 次循環(huán)熱灌注流速時長分布

2.2 兩組患者腹水控制有效率及住院時間

試驗組的腹水控制有效率與對照組相比，無顯著性差異（P=0.521）；但腹水的完全控制率，試驗組高達66.67%，明顯優(yōu)于對照組（P=0.034），試驗組臨床效果顯著。試驗組的住院時間明顯短于對照組（P=0.015）。見表2。

表2 兩組患者腹水控制有效率對比

3 討論

腹腔惡性積液臨床癥狀不典型，病情隱蔽，且目前無腹腔惡性積液的篩查措施，大多數(shù)有明顯臨床癥狀的患者已處于進展期甚至晚期，即使進行積極的手術(shù)及放化療等手段干預，腹水仍難以控制。腹膜轉(zhuǎn)移是晚期胃癌最常見轉(zhuǎn)移類型，腹腔內(nèi)殘留癌灶和游離的癌細胞是腹腔惡性積液的主要致病原因。中國一項Ⅱ期臨床試驗顯示，在FOLFOX 化療方案的基礎(chǔ)上，加用紫杉醇腹腔灌注延長了患者的無疾病進展生存時間[11]。因此，有效的殺滅或清除腹腔內(nèi)殘留癌灶和游離的癌細胞是提升療效、改善預后的首要手段。

循環(huán)熱灌注治療利用熱效應[12-13]殺死腹腔腫瘤細胞，且能有效防止治療后臟器黏連等并發(fā)癥的出現(xiàn)。有研究[14-15]顯示，殺死腫瘤細胞的臨床溫度為43℃左右，43℃以上的熱效應殺死腫瘤主要通過以下機理：1）使腫瘤細胞膜的蛋白質(zhì)變性；2）使細胞膜通透性增高和穩(wěn)定下降；3）使腫瘤組織局部形成酸中毒。循環(huán)熱灌注治療是通過管路加熱設(shè)備把灌注液恒溫加熱至43℃，通過專門的管路灌注系統(tǒng)出入腹腔，形成一個動態(tài)的熱循環(huán)。本研究置管方式與術(shù)中預留埋管或全麻狀態(tài)腹腔鏡下置管方式對比有以下優(yōu)勢：1）B 超引導下腹腔置管過程安全，可以清晰的探及引流管在腹壁及腹腔內(nèi)的走行，避開腹壁血管及腹腔內(nèi)臟器；2）B 超引導下腹腔置管成功率為100%，建立的人工腹水，為腹腔熱灌注治療管路的置入提供安全的穿刺環(huán)境，避免腸壁、血管的損傷；3）巴德公司生產(chǎn)的一次性使用引流導管（外徑為4.0 mm），直徑為目前配套的體腔熱灌注治療管道管徑的一半，置管風險低，創(chuàng)傷小，在保證正常循環(huán)熱灌注時流速一致的前提下，因其彎曲的內(nèi)側(cè)孔，更能防止進出水孔與組織黏附，避免堵管，引流導管頂端自然彎曲的結(jié)構(gòu)，防止置入后脫管情況的發(fā)生；4）根據(jù)病情，隨用隨置，減輕了術(shù)中預留埋管或腹腔鏡下置管患者的痛苦，縮短了患者住院時間，減少了術(shù)中預留埋管所致的堵管和感染風險。

本研究表明：1）穩(wěn)定持續(xù)的循環(huán)熱灌注流速（穩(wěn)定350～400 mL/min）是保證臨床療效的前提，采用B 超引導的腹腔置管及接管方式，第1 次和第3 次循環(huán)熱灌注高灌注流速時間及有效流速時長均高于對照組（P<0.05），尤其第3 次循環(huán)熱灌注有效流速時長差距更明顯，說明該置管方式對比傳統(tǒng)置管方式有明顯優(yōu)勢，管路應用穩(wěn)定性強；2）在腹水控制有效率方面，雖然試驗組與對照組在總有效率無明顯區(qū)別，但在完全控制率上，試驗組高達66.67%，明顯優(yōu)于對照組，提示本研究置管方式能提供穩(wěn)定持續(xù)的高循環(huán)熱灌注流速；3）試驗組的住院時間明顯短于對照組，有的患者甚至治療后第2 天即可出院，可見采用B 超引導的腹腔置管方式，臨床痛苦小，恢復快。受樣本例數(shù)及時間等因素制約，本研究臨床工作中未出現(xiàn)穿刺及治療過程中腹腔器官損傷等并發(fā)癥，對患者心理狀態(tài)等方面的影響，有待臨床進一步探討。

綜上所述，經(jīng)B 超引導的腹腔置管及接管方式，安全性好，減輕了術(shù)中預留或全身麻醉腹腔鏡下置管患者的痛苦，循環(huán)熱灌注流速高且穩(wěn)定，臨床腹水控制有效率高，延長了腫瘤患者的生存期，術(shù)后恢復快，縮短了患者住院時間，且易被腫瘤內(nèi)科醫(yī)師掌握，擴大循環(huán)熱灌注治療的應用范圍，建議推廣應用。