劉英琦，解揚(yáng)子，任志鑫，馬 兵，常 謹(jǐn)

（1.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院整形外科，河北 邯鄲，056000；2.邯鄲市中心醫(yī)院骨外科，河北 邯鄲，056000；3.邯鄲市第二醫(yī)院，河北 邯鄲，056000）

肉毒桿菌毒素（BTX），簡稱肉毒素（Kreotoxin），是由肉毒桿菌在繁殖過程中所產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素，也常被稱為肉毒毒素或肉毒桿菌素，肉毒素可分為A-G型7個(gè)亞型，目前為止只有A型和B型毒素可以作為藥物使用。在美容醫(yī)容領(lǐng)域應(yīng)用的肉毒素絕大部分是A型肉毒毒素。

A型肉毒毒素的基本生理學(xué)作用是通過抑制神經(jīng)突觸前膜釋放乙酰膽堿來阻斷神經(jīng)肌肉接頭間的神經(jīng)沖動(dòng)，使過度收縮的肌肉放松，而有效改善了面部動(dòng)力性皺紋，削弱了與重力同方向的肌肉拉力達(dá)到提升等目的；除此之外，在抑制瘢痕增生，減少腺體分泌,抑制黑色素生成，提高抑制脂肪細(xì)胞的成活率方面也被證明具有很好的效果，目前，A型肉毒毒素在皮膚整形領(lǐng)域已經(jīng)占有重要地位，其應(yīng)用非常之廣泛，現(xiàn)就近年來已獲得肯定的治療方法總結(jié)如下。

1 A 型肉毒毒素在減少面部動(dòng)力性皺紋方面的應(yīng)用

通常，當(dāng)神經(jīng)肌肉連接突觸前膜收到神經(jīng)沖動(dòng)信號(hào)時(shí)，預(yù)先形成的包含乙酰膽堿囊泡會(huì)與突觸前膜產(chǎn)生分離并與軸突末端的軸突膜相融合，釋放內(nèi)容物進(jìn)入突觸間隙，然后乙酰膽堿作用于肌肉使之收縮，所有膽堿能神經(jīng)纖維都有肉毒毒素的受體，這是肉毒毒素發(fā)揮作用的基礎(chǔ)，肉毒毒素可以阻斷神經(jīng)與肌肉間的神經(jīng)沖動(dòng)，使過度收縮的小肌肉放松，這一作用已通過肌電圖得到肯定[1]。利用肉毒素的這一作用，1987年，Carruthers首次將A型肉毒毒素成功用于眉間紋（俗稱川字紋）的治療，并于1992年首次發(fā)文證實(shí)其安全可靠的療效[2]，醫(yī)學(xué)界很快將其應(yīng)用于面部動(dòng)力性皺紋的治療，即通常所說的除皺。但是隨著時(shí)間推移，軸突會(huì)與肌肉重新建立連接，最終，運(yùn)動(dòng)終板功能恢復(fù)，因此A型肉毒毒素的作用非永久。

目前，A型肉毒毒素在除皺方面應(yīng)用非常廣泛，并取得了很好的療效[3]，如魚尾紋：通過抑制眼輪匝肌收縮來減少肌肉對(duì)皮膚的牽拉從而減輕患者魚尾紋；抬頭紋：減弱額肌收縮力量來減少抬額動(dòng)作造成的額部橫行皺紋；鼻背紋：控制鼻背肌在做聳鼻動(dòng)作時(shí)形成的橫行皺紋；頸紋：減輕頸闊肌收縮時(shí)對(duì)頸部皮膚的牽拉[4]等。上瞼及下瞼等部位是傳統(tǒng)A型肉毒毒素皮下注射的相對(duì)禁區(qū),在此區(qū)域行聯(lián)合非剝脫點(diǎn)陣激光的透皮給藥法來治療眶周細(xì)紋可有效避免因?yàn)樽⑸湓斐傻纳喜€下垂、假性眼袋、復(fù)視等并發(fā)癥[5]。傳統(tǒng)的注射方法一般針對(duì)性地對(duì)主要運(yùn)動(dòng)肌肉進(jìn)行注射，但后期面部表情不自然，僵硬感的問題出現(xiàn)率較高，近年來推薦少量多點(diǎn)注射能有效改善這一現(xiàn)象。

2 A 型肉毒毒素在改善肌肉輪廓方面的應(yīng)用

A型肉毒毒通過阻止神經(jīng)肌肉連接釋放膜結(jié)合的乙酰膽堿，導(dǎo)致神經(jīng)無法支配肌肉運(yùn)動(dòng)，使肌肉因失去功能而萎縮減小，來達(dá)到雕塑輪廓線條的目的。在本研究中Park SY[6]等證明，在注射A型肉毒毒后，新西蘭白兔咬肌的峰值電壓和RMS活性立即降低，說明A型肉毒素能有效性減少咬肌活動(dòng)。在臨床上廣泛用于咬肌肥大而導(dǎo)致的面部輪廓不夠精巧的患者，Chun-Shin Chang[7]等應(yīng)用三維計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)測得局部注射A型肉毒毒素后咬肌體積確實(shí)明顯縮小，且在連續(xù)注射三次之后依然能在較長時(shí)間內(nèi)保持療效。目前臨床常用的注射方法為單側(cè)三點(diǎn)注射法或單點(diǎn)注射法，研究發(fā)現(xiàn)2種方法治療效果并無明顯差別[8]。目前較公認(rèn)的安全注射范圍及深度,以不損傷腮腺，不出現(xiàn)咬肌反常性膨出（蛙腮）為標(biāo)準(zhǔn),一般不宜過于靠近咬肌后緣[9];不能僅在深部注射，淺層咬肌也應(yīng)少量注射[10]。Lee 等[11]通過CT掃描及三維重建也發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素多次注射后可以誘導(dǎo)下頜角骨量減少。此方法同樣可以治療小腿肌性肥大患者[12]，通過注射A型肉毒素使頸部周圍斜方肌得到放松，可以使肩頸部連接線條不夠美觀的患者的到很好的糾正，但目前尚缺乏相關(guān)報(bào)道及臨床病例統(tǒng)計(jì)分析。

3 A 型肉毒毒素在面部提升方面的應(yīng)用

上面部的提升：上面部的衰老主要表現(xiàn)在額部、眼周的皺紋及外眼角和眉尾的下垂。安全精準(zhǔn)地注射A型肉毒毒素可以減少額頭皺紋，提升眉毛，減少眉間皺紋。這種綜合治療模式可以改善面部和眼周區(qū)域的美觀，同時(shí)達(dá)到提升上面部的作用，并且可以避免單處治療帶來的與周圍肌肉力量不協(xié)調(diào)造成的術(shù)后表情不自然、皮膚麻木等副作用[13]。

中下面部的提升：人類面部肌肉按作用力的方向可分為升肌和降肌兩大類，共同維持面部五官的穩(wěn)定。隨著年齡的增長，面部升肌因長期對(duì)抗地心引力和降肌而變得越來越弱，降肌漸占優(yōu)勢，面部結(jié)構(gòu)逐漸下垂，盡顯衰老。作為降肌中的最主要成員，頸闊肌是一寬闊的薄片狀肌肉，其纖維向上與頜面部肌肉：咬肌、降口角肌、降下唇肌、頦肌、笑肌和口輪匝肌相混合，頸闊肌運(yùn)動(dòng)牽拉相對(duì)應(yīng)的皮膚，與中下面部下垂密切相關(guān)[14]。A型肉毒毒素可以放松頸闊肌，降低頸闊肌對(duì)中下面部皮膚的牽拉，而A型肉毒毒素注射的作用原理是放松面部降肌，使相應(yīng)的升肌作用占優(yōu)勢，對(duì)抗重力及向下的拉力從而達(dá)到提升中下面部的效果[15]，在下頜緣周向頸部方向選擇一般3-5排，間隔2-2.5cm的注射點(diǎn)，每點(diǎn)注射1-2U，下頜緣線會(huì)更加清晰，使面部看起來更加年輕，輪廓清晰[16]。

4 A 型肉毒毒素在治療瘢痕方面的應(yīng)用

A型肉毒毒素在瘢痕的治療方面也獲得了明確的肯定，其機(jī)制有以下幾方面：①通過麻痹牽拉切口兩側(cè)皮膚的肌肉來減小切口張力，使瘢痕變窄；②抑制成纖維細(xì)胞增殖，減少膠原合成；③促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡；④抑制瘢痕內(nèi)成纖維細(xì)胞α 平滑肌肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白Ⅱ的表達(dá)；⑤抑制神經(jīng)末梢釋放SP、降鈣素基因相關(guān)肽；⑥抑制FB 表達(dá)結(jié)締組織生長因子[17]。A型肉毒毒可以減少具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)換功能的上調(diào)轉(zhuǎn)移生長因子β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)的mRNA的表達(dá),并且降低促使纖維化的細(xì)胞因子活性，從而使促進(jìn)纖維母細(xì)胞向真皮成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變的作用減弱[18]。A型肉毒毒素對(duì)已知個(gè)人及家族遺傳性瘢痕疙瘩，或增生性瘢痕病史的患者具有預(yù)防和治療的潛力，并且這種方式可以減輕病人痛苦，降低醫(yī)療費(fèi)用。此外，A型肉毒毒素還能通過抑制瘢痕內(nèi)的神經(jīng)肽（主要是P物質(zhì)）釋放來治療病理性瘢痕的痛、癢癥狀[19]。

5 A 型肉毒毒素在改善腺體分泌方面的應(yīng)用

原發(fā)性多汗癥是汗液分泌量超過自身體溫調(diào)節(jié)及體內(nèi)平衡所需而發(fā)生的過量出汗，常發(fā)生于手掌、足跖、腋窩等[20]。腋臭的形成是由于腋窩中的寄生菌將大汗腺分泌的汗液中的有機(jī)成分發(fā)酵分解產(chǎn)生的不飽和脂肪酸而發(fā)出的特殊臭味[21]，給患者生活交流帶來非常嚴(yán)重的影響。治療腋臭的目標(biāo)就是將大汗腺徹底清除或抑制大汗腺的分泌，從而減少汗液分泌以治療腋臭，當(dāng)A型肉毒毒素注射至腺體周圍，選擇性作用于周圍膽堿能神經(jīng)末梢，而大汗腺（頂泌汗腺）及汗腺受膽堿能神經(jīng)支配，阻斷乙酰膽堿的釋放就可以使汗腺分泌停止或減少，從而達(dá)到治療腋臭的目的[22]。注射后2-4天自覺汗液分泌減少、腋下異味逐漸減輕，可維持6-9個(gè)月甚至更長[23]。注射時(shí)通常用細(xì)頭劃線筆將標(biāo)記范圍畫成“十”字網(wǎng)格樣，交叉點(diǎn)或每個(gè)方格中心點(diǎn)即為注射點(diǎn)，線與線之間的距離 1cm左右（腋窩中央距離為 1cm，外側(cè)部位可適當(dāng)拉長）。每個(gè)點(diǎn)2U，每側(cè)腋窩總量 30～50U。澳大利亞學(xué)者Rosen Robert[24]等人對(duì)A型肉毒毒素治療原發(fā)性腋窩多汗癥進(jìn)行了10年隨訪，獲得非常高的患者滿意度。

根據(jù)A型肉毒毒素可松解局部肌肉、改善局部血液循環(huán)、抑制皮脂腺體分泌油脂的作用，將其局部注射于頭皮下以改善頭皮的局部供氧及營養(yǎng)，并改善油膩的毛發(fā)生長環(huán)境，從而改善禿發(fā)。先后多名學(xué)者研究證實(shí)小劑量多點(diǎn)注射對(duì)雄激素性脫發(fā)[25]、頑固性禿發(fā)及普通型脫發(fā)[26]均有明顯的改善。但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步明確。注射時(shí)切忌過深，注射時(shí)應(yīng)稍有阻力。注射點(diǎn)的位置及密度依據(jù)脫發(fā)面積而設(shè)計(jì)，每個(gè)點(diǎn)注射量在2-2.5U，總量一般不超過100U。

6 A 型肉毒毒素在皮膚美容方面的應(yīng)用

毛孔粗大的影響因素眾多,面部毛孔粗大與年齡有密切關(guān)系。隨著年齡的增長,皮膚不斷老化,表皮變薄,膠原纖維減少,彈力纖維骨架排列紊亂塌陷。毛孔由于失去膠原纖維的支持和牽拉而變得松弛,表現(xiàn)為毛孔粗大[27]，此外，面部油脂分泌旺盛者毛孔較為粗大。有學(xué)者認(rèn)為立毛肌（又名“豎毛肌”）是與毛囊有關(guān)的一種平滑肌，并證實(shí)將A型肉毒毒素極少量均勻注射在真皮層后（通常采用水光注射的方法），皮膚的立毛肌被麻痹，表層皮膚得到松弛，由此會(huì)產(chǎn)生縮小毛孔的治療作用[28]。A型肉毒毒素具有抑制皮脂腺體分泌的作用，可改善輕度痤瘡。A型肉毒毒素可以抑制表皮細(xì)胞合成黑色素，并具有防曬功效[29]。在臨床治療中發(fā)現(xiàn)面部行水光針治療時(shí)加入少量A型肉毒毒素，可提亮膚色。

7 A 型肉毒毒可提高移植脂肪的成活率

Rong Baek[30]等人首次通過在小鼠背上注射脂肪細(xì)胞，并同時(shí)注射少量A型肉毒毒素，證實(shí)A型肉毒毒素可減少脂肪移植物的吸收，提高移植的脂肪細(xì)胞成活率。Tang Qi[31]等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其機(jī)制為肉毒桿菌毒素A通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、脂肪生成和血管生成來提高移植的脂肪組織成活率。Mast BA[32]等再次證實(shí)了這一結(jié)論，A型肉毒毒素在脂肪移植的應(yīng)用中可起到明確的輔助作用，在臨床中可提高脂肪移植手術(shù)的一次成功率，減少手術(shù)次數(shù)，為患者減輕手術(shù)帶來的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

8 A 型肉毒毒素與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用

聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療增生性瘢痕可以使瘢痕體積縮小，瘢痕質(zhì)地變軟并減輕患者瘢痕處痛癢癥狀[33]。此外，聯(lián)合外用硅酮敷料等外用抗瘢痕藥物治療增生性瘢痕也取得了較單用A型肉毒毒素更好的療效；A型肉毒毒和填充物（如透明質(zhì)酸、自體脂肪）聯(lián)合局部注射時(shí)，肉毒毒素可以減少因肌肉活動(dòng)使填充物被擠壓后移位或外滲，塑造更好的外形；由于肌肉運(yùn)動(dòng)減少，填充物的吸收速度變慢，故術(shù)后維持時(shí)間更長[34]。對(duì)于靜態(tài)較深皺紋可先注射肉毒毒素控制動(dòng)力性皺紋繼續(xù)發(fā)展，之后間隔2周左右再少量精準(zhǔn)注射透明質(zhì)酸或自體脂肪，填充靜態(tài)皺紋的凹陷[35]，在起到填充作用的同時(shí)改善皮膚狀態(tài)。

A型肉毒毒素的作用是多方面的，在皮膚整形領(lǐng)域中的應(yīng)用是廣泛的。單獨(dú)使用、聯(lián)合其他藥物、聯(lián)合手術(shù)或非手術(shù)治療均有較好的療效，且副作用小，得到了學(xué)者以及患者的一致認(rèn)可，目前其治療機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究，31更合理更安全的注射方式及注射劑量還在進(jìn)一步研究中，如何更好地避免A型肉毒毒素在組織內(nèi)游走所帶來的相關(guān)并發(fā)癥，需要引起業(yè)內(nèi)人士的廣泛關(guān)注。