王燕茹，盧德露，陳永林

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 370000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院病理科，甘肅 蘭州 370000)

卵巢上皮性惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第3位，但病死率居?jì)D科惡性腫瘤的首位，對女性的生命造成了嚴(yán)重威脅[1-2]。約10%的卵巢上皮性惡性腫瘤與遺傳基因的突變有關(guān)，其中以BRCA1/2突變研究最為深入，但卵巢上皮性惡性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多因素、多基因、多階段的復(fù)雜的生物學(xué)過程，其病因及發(fā)生機(jī)制尚未明確。近年來，長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用一直是腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。研究表明,同源基因轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有反式調(diào)節(jié)作用的lncRNA，在維持腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，提高腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，誘導(dǎo)血管生成同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡等方面具有重要意義[3]；HOTAIR異常表達(dá)在卵巢上皮性惡性腫瘤的發(fā)生、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及腫瘤耐藥中起到重要作用[4]。本文就HOTAIR異常表達(dá)在卵巢上皮性惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制及其應(yīng)用于臨床的研究價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 HOTAIR的基本結(jié)構(gòu)和功能

HOTAIR在2007年由RINN等[5]首先報(bào)道，是參與人同源盒基因(homebox gene，HOX)調(diào)控的關(guān)鍵基因之一。HOTAIR位于同源盒基因C11( homebox gene C11，HOXC11)和同源盒基因C12(homebox gene C12，HOXC12)之間，在生理作用下可通過與多梳蛋白(polycomb group，PcG)中的核心蛋白復(fù)合體2 (polycomb repressive complex 2，PRC2)和賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1/沉默轉(zhuǎn)錄因子/共抑制蛋白復(fù)合體(lysine specific demethylase 1/repressor element-1-silencing transcription factor/corepressor of repressor element-1-silencing transcription factor complex,LSD1/REST/CoREST)相互作用，反式調(diào)控同源盒D基因簇(homebox D gene，HOXD)的表達(dá)。此外，HOTAIR與PRC2復(fù)合體相互作用，可在特定的基因位點(diǎn)招募PRC2介導(dǎo)組蛋白H3第27位賴氨酸上三甲基化(trimethylation of lysine 27 on histone 3,H3K27me3)修飾，促使該基因發(fā)生表達(dá)沉默[6]；HOTAIR還可以與LSD1/REST/CoREST復(fù)合體相互作用調(diào)控特定基因發(fā)生組蛋白3第4位賴氨酸的二甲基化修飾，促使該位點(diǎn)基因表達(dá)沉默[7]。研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR在許多惡性腫瘤中出現(xiàn)異常表達(dá)，其中包括卵巢上皮性惡性腫瘤，其可通過不同的調(diào)控機(jī)制參與卵巢上皮性惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[8]。

2 HOTAIR與卵巢上皮性惡性腫瘤的臨床病理特征及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

LI等[9]研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR在卵巢上皮性惡性腫瘤組織中的表達(dá)水平顯著高于正常卵巢組織。QIU等[10]研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR的表達(dá)水平與卵巢上皮性惡性腫瘤的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與卵巢上皮性惡性腫瘤患者的總生存期(overall survival，OS)及無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)呈負(fù)相關(guān)；且多因素分析表明，HOTAIR表達(dá)水平升高是影響卵巢上皮性惡性腫瘤患者OS和PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與卵巢上皮性惡性腫瘤患者預(yù)后不良相關(guān) 。目前尚不清楚在卵巢上皮性惡性腫瘤中HOTAIR水平升高是否是由基因改變?nèi)鐢U(kuò)增、缺失或點(diǎn)突變所引起的。SAEEDI等[11]研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR基因單核苷酸多態(tài)性可增加卵巢上皮性惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR基因單核苷酸多態(tài)性常見的突變位點(diǎn)有 rs4759314 A.G、rs920778 C.T、rs189663 G.T、rs12826786 C.T、rs7958904 G.C、rs874945 A.G[12-13]。其中HOTAIR基因rs4759314(G>C)和rs7958904 (A>G)與人發(fā)生卵巢上皮性惡性腫瘤的易感性相關(guān)，HOTAIR基因rs4759314(G>C)卵巢上皮性惡性腫瘤與患者存在腫瘤家族史及抽煙顯著相關(guān)性，而rs7958904 (A>G)則可降低人群發(fā)生卵巢上皮性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。但是，關(guān)于rs7958904 (A>G)降低卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)并不一致，WU等[12]研究認(rèn)為，rs7958904 (A>G)可降低卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而CHO等[13]的研究發(fā)現(xiàn),HOTAIR基因rs7958904位點(diǎn)多態(tài)性可增加卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，關(guān)于HOTAIR基因rs7958904位點(diǎn)多態(tài)性對卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測作用有待進(jìn)一步研究。QIU等[14]在關(guān)于HOTAIR基因單核苷酸多態(tài)性與卵巢上皮性惡性腫瘤臨床病理特征的研究中發(fā)現(xiàn)，rs920778位點(diǎn)多態(tài)性與卵巢上皮性惡性腫瘤的高分期、易發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。HOTAIR基因單核苷酸多態(tài)性介導(dǎo)卵巢上皮性惡性腫瘤發(fā)生的機(jī)制，可能是由于rs920778位點(diǎn)位于HOTAIR的內(nèi)含子的增強(qiáng)子區(qū)域，rs920778的多態(tài)性可能會改變該增強(qiáng)子的活性并導(dǎo)致HOTAIR過表達(dá)，而HOTAIR過表達(dá)可沉默HOXD10、PTEN、PBM38等抑癌基因，激活HER2、MMPs等原癌基因，并激活Wnt/β-catenin、信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3) 和 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/PKB)信號通路，從而介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。

3 HOTAIR表達(dá)異常在卵巢上皮性惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的調(diào)節(jié)機(jī)制

3.1 HOTAIR通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞的增殖LI等[15]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期蛋白E-CDK2激酶復(fù)合物在G1/S期以組蛋白H1為底物，具有組蛋白H1激酶樣活性，啟動(dòng)DNA合成。在卵巢上皮性惡性腫瘤A2780和OVCA429細(xì)胞系中，敲除HOTAIR可下調(diào)細(xì)胞周期蛋白E的表達(dá)，顯著降低組蛋白H1的表達(dá)，從而抑制卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞系的增殖。HOTAIR的過表達(dá)還可通過激活Wnt/β-catenin途徑加速卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞繁殖周期，促進(jìn)細(xì)胞增殖；抑制Wnt/β-catenin信號通路或敲低HOTAIR，可將卵巢上皮性惡性細(xì)胞系細(xì)胞周期阻滯在G1期，從而抑制細(xì)胞增殖 。敲低HOTAIR可降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，同時(shí)增加促凋亡蛋白caspase-9和caspase-3的表達(dá)，從而促進(jìn)卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡。

3.2 HOTAIR在卵巢上皮性惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的調(diào)控機(jī)制QIU等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌A2780和OVCA429 細(xì)胞系中，HOTAIR可通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)9和MMP3表達(dá)，提高卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞系的侵襲轉(zhuǎn)移能力，促進(jìn)卵巢上皮性惡性腫瘤的進(jìn)一步進(jìn)展。 WANG等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢上皮性惡性腫瘤干細(xì)胞中，HOTAIR減少了E-鈣黏蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)了表皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)了卵巢上皮性惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移 。

腫瘤干細(xì)胞是惡性腫瘤細(xì)胞的一個(gè)小亞群，具有自我更新、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散及對化學(xué)治療藥物耐藥能力。研究發(fā)現(xiàn)，卵巢上皮性惡性腫瘤干細(xì)胞能夠?qū)е侣殉采掀ば詯盒阅[瘤的頻繁復(fù)發(fā)及化學(xué)治療藥物耐藥[18-19]。ZHANG等[20]研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR在卵巢癌干細(xì)胞中高表達(dá)，而降低卵巢上皮性惡性腫瘤干細(xì)胞中HOTAIR的表達(dá)水平可降低卵巢癌干細(xì)胞對順鉑的耐藥性，且卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞系的體內(nèi)成瘤能力顯著降低。T-box轉(zhuǎn)錄因子3 (T-box transcription factor 3，TBX3)在卵巢癌干細(xì)胞中高表達(dá)，并可被HOTAIR正向調(diào)控。在卵巢癌干細(xì)胞系中，TBX3可保持卵巢癌干細(xì)胞系自我更新和分化的潛能，而且TBX3高表達(dá)可以消除因HOTAIR下降而導(dǎo)致的卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞系體內(nèi)成瘤能力的下降。這可能是由于HOTAIR可通過吸附微RNA(microRNA,miR)-206提高TBX3的表達(dá)水平，從而介導(dǎo)卵巢癌干細(xì)胞對卵巢上皮性惡性腫瘤化學(xué)治療藥物的耐藥及卵巢癌的復(fù)發(fā)。

失巢凋亡是細(xì)胞失去與細(xì)胞外基質(zhì)或細(xì)胞之間的接觸而誘導(dǎo)的一種特殊的程序化死亡方式，失巢凋亡抵抗是卵巢上皮性惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移和化學(xué)治療耐藥的先決條件[21]。DAI等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌SKOV3細(xì)胞系中細(xì)胞失巢凋亡能力與HOTAIR的表達(dá)水平密切相關(guān)。HOTAIR在懸浮細(xì)胞中的表達(dá)顯著增加，而在貼壁細(xì)胞中的表達(dá)并不明顯。在降低HOTAIR表達(dá)水平后，腫瘤細(xì)胞在連續(xù)懸浮培養(yǎng)中的成球能力下降。此外，在抑制HOTAIR后，失巢凋亡相關(guān)標(biāo)記神經(jīng)型鈣黏蛋白、鋅指E盒結(jié)合蛋白1和TWIST1表達(dá)下調(diào)，而上皮型鈣黏蛋白和酪氨酸蛋白激酶受體3表達(dá)上調(diào)。這可能是由于HOTAIR通過招募組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶同源序列2增強(qiáng)子(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)和H3K27me3來調(diào)控miR-193a和酪氨酸蛋白激酶下游分子2的表達(dá)，從而增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞對失巢凋亡的抵抗，提高卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞的成瘤能力，促進(jìn)卵巢上皮性惡性腫瘤的侵襲遷移和對化學(xué)治療耐藥。

3.3 HOTAIR通過內(nèi)源競爭性RNA(competing endogenous RNA，ceRNA)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與卵巢上皮性惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展HOTAIR作為ceRNA，可通過ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與卵巢上皮性惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展：(1)通過吸附miR-1、miR-214-3p、miR-330-5p，激活絲裂原活化蛋白激酶1通路，促進(jìn)卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞系SKOV3的增殖、遷移和侵襲[23]。(2)通過吸附miR-214 或miR-217調(diào)節(jié)PI3K調(diào)節(jié)亞基3，激活PI3K/PKB/雷帕霉素靶體蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路途徑，促進(jìn)卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞系SKOV3的增殖、遷移和侵襲[24]。(3)通過吸附miR-520a，激活癌基因RAB22A，促進(jìn)卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞系的增殖和侵襲[25]。(4)通過吸附miR-206，促進(jìn) CCND1 和CCND2的表達(dá)，從而加快卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞系的增殖、遷移和侵襲[26]。YANG等[27]研究證實(shí)，miR-200c過表達(dá)可通過抑制HOTAIR而抑制卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲和致瘤性 。

3.4 HOTAIR通過表觀遺傳調(diào)節(jié)參與卵巢上皮性惡性腫瘤的發(fā)生PcG家族靶基因PCGT甲基化是細(xì)胞發(fā)生癌變的先決條件，并且在腫瘤干細(xì)胞中PCGT基因甲基化水平不斷累積，可加快腫瘤細(xì)胞的分裂、增殖能力。TESCHENDORFF等[28]研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR與DNA修飾相關(guān)，DNA甲基化是最常見的表觀遺傳調(diào)節(jié)形式之一，HOTAIR高表達(dá)可促進(jìn)PCGTs CpG島甲基化，促使PCGTs蛋白編碼減少，從而誘導(dǎo)惡性腫瘤的發(fā)生 。

4 HOTAIR在卵巢上皮性惡性腫瘤臨床診療中的研究價(jià)值

4.1 HOTAIR在卵巢上皮性惡性腫瘤診斷中的研究價(jià)值有研究采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測卵巢癌患者血漿HOTAIR水平，評估HOTAIR對卵巢癌的診斷價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前卵巢癌患者血漿HOTAIR水平顯著高于健康對照組，患者術(shù)后血漿HOTAIR水平顯著低于術(shù)前，且卵巢癌復(fù)發(fā)患者外周血HOTAIR表達(dá)高于非復(fù)發(fā)組[29-31]，表明血漿HOTAIR可以作為診斷和監(jiān)測卵巢癌患者病情變化的生物標(biāo)志物。

4.2 HOTAIR作為卵巢上皮性惡性腫瘤危險(xiǎn)分層指標(biāo)的研究價(jià)值研究顯示，HOTAIR在卵巢上皮性惡性腫瘤組織中的表達(dá)水平越高，卵巢上皮性惡性腫瘤組織分化程度越差，患者的TNM分期越高，患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性越大[10-14]，表明HOTAIR可作為卵巢上皮性惡性腫瘤的危險(xiǎn)分層指標(biāo)，HOTAIR高表達(dá)與卵巢上皮性惡性腫瘤患者預(yù)后不良相關(guān)。

4.3 HOTAIR在卵巢上皮性惡性腫瘤化學(xué)治療藥物耐藥中的作用機(jī)制卵巢癌患者對化學(xué)治療藥物耐藥一直是卵巢癌治療中的一大難題[33]。LI等[15]研究指出，HOTAIR在卵巢癌中表達(dá)增高與卵巢癌鉑耐藥具有顯著的相關(guān)性，HOTAIR過表達(dá)可通過激活Wnt/β-catenin途徑導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞系對鉑類藥物耐藥，抑制Wnt/β-catenin信號通路或敲低HOTAIR可使已對鉑類藥物耐藥的卵巢癌細(xì)胞系重新對鉑類藥物致敏。?ZE等[33]研究發(fā)現(xiàn)，使用鉑類藥物處理卵巢癌細(xì)胞系，使DNA雙鏈斷裂，誘發(fā)DNA損傷后修復(fù)反應(yīng)，激活核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)通路，誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞系對鉑類藥物耐藥，在使用鉑類藥物處理的高表達(dá)HOTAIR的卵巢癌細(xì)胞系中可觀察到NF-κB通路的持續(xù)激活，且NF-κB通路中2個(gè)重要靶基因白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及MMP9基因表達(dá)增加，這與HOTAIR上調(diào)可以降低細(xì)胞核因子κB 抑制蛋白α(inhibitor of nuclear factor kappa-B α，Iκ-Bα)表達(dá)而延長NF-κB通路的激活有關(guān)，從而使卵巢癌細(xì)胞系更容易對鉑類藥物產(chǎn)生耐藥。YU 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌中HOTAIR過表達(dá)，且隨著順鉑濃度的增加，自噬相關(guān)蛋白Atg7和LC3 II/I在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著增加，說明HOTAZR可通過促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的自噬作用來增加卵巢癌對鉑類藥物的耐藥性；而敲除HOTAIR可抑制順鉑誘導(dǎo)的自噬作用，增加卵巢癌對鉑類藥物的敏感性。LIU等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在裸鼠異種移植模型中下調(diào)HOTAIR,可通過降低同源盒基因A7(homebox gene A7，HOXA7)的表達(dá)而抑制卵巢上皮性惡性腫瘤的進(jìn)一步惡化,而沉默HOTAIR和HOXA7后可有效抑制腫瘤生長，增加裸鼠卵巢上皮性惡性腫瘤對化學(xué)治療藥物的敏感性，表明HOTAIR可通過上調(diào)HOXA7的表達(dá)誘導(dǎo)卵巢上皮性惡性腫瘤對化學(xué)治療藥物產(chǎn)生抵抗，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。此外，ZHANG等[36]研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR可通過吸附miR-138-5p而阻止miR-138-5p與EZH2和SIRT1的結(jié)合，從而降低EZH2和SIRT1表達(dá)，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞對鉑類產(chǎn)生耐藥。

JIANG等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在使用紫杉醇處理后，卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞系HOTAIR的表達(dá)水平顯著升高。在抑制HOTAIR表達(dá)后，卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞系的增殖能力受到抑制，這可能與HOTAIR抑制后加速了G2/M期的細(xì)胞周阻滯有關(guān)；此外，HOTAIR表達(dá)抑制后增強(qiáng)了卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞系對紫杉醇的敏感性；相反，當(dāng)HOTAIR表達(dá)上調(diào)時(shí)，在卵巢癌細(xì)胞上觀察到相反的作用。這可能是由于HOTAIR表達(dá)上調(diào)促進(jìn)了檢查點(diǎn)激酶1 (checkpoint kinase 1，CHEK1)的表達(dá)，降低了卵巢上皮性惡性腫瘤對紫杉醇的敏感性，表明CHEK1是HOTAIR誘導(dǎo)紫杉醇耐藥的下游靶點(diǎn)，通過下調(diào)HOTAIR可增強(qiáng)紫杉醇的治療效果?？傊?，HOTAIR在卵巢上皮性惡性腫瘤化學(xué)治療藥物耐藥機(jī)制中的研究已取得一定進(jìn)展，這為卵巢上皮性惡性腫瘤的藥物研制提供了有利的理論依據(jù)。

4.4 HOTAIR作為靶點(diǎn)藥物應(yīng)用于臨床的研究價(jià)值HOTAIR的功能研究為針對HOTAIR的靶向治療提供了有力的理論證據(jù)，但事實(shí)證明，開發(fā)在體內(nèi)針對lncRNA的靶向藥物很困難。在當(dāng)前的研究中，設(shè)計(jì)了一種肽核酸(peptide nucleic acid，PNA)，即以多肽為骨架的核苷酸類似物，其不帶電荷，能抵抗體內(nèi)各種酶的降解，可與DNA或RNA特異性雜交形成穩(wěn)定的三螺旋結(jié)構(gòu)，從而抑制下游基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯[38-39]。 因Warburg效應(yīng)，卵巢癌細(xì)胞發(fā)生有氧糖酵解，癌組織處于酸性環(huán)境中；為了使PNA有效到達(dá)癌細(xì)胞內(nèi)，研究者將PNA與低pH插入肽(pH low insertion peptides，pHLIPs)偶聯(lián)，pHLIPs在酸性環(huán)境下較為穩(wěn)定，并可以靶向插入呈酸性的腫瘤細(xì)胞膜中，從而介導(dǎo)PNA有效到達(dá)癌細(xì)胞內(nèi)，阻止腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移[40-41]。?ZE等[33]體外研究發(fā)現(xiàn)，通過PNA與pHLIPs偶聯(lián)，可以阻止HOTAIR與果蠅EZH2的相互作用，從而抑制HOTAIR-EZH2活性，可使卵巢癌細(xì)胞系對鉑類藥物重新致敏；且使用PNA處理高表達(dá)HOTAIR的卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞系，癌細(xì)胞的侵襲性顯著下降，這可能是由于使用PNA處理HOTAIR高表達(dá)的卵巢上皮性惡性腫瘤細(xì)胞系后，抑制了NF-κB通路的活化，同時(shí)抑制MMP-9和IL-6的表達(dá)，從而降低了腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力。

5 總結(jié)與展望

卵巢上皮性惡性腫瘤患者對化學(xué)治療藥物耐藥一直是卵巢癌治療中的一大難題，而HOTAIR在卵巢上皮性惡性腫瘤化學(xué)治療耐藥機(jī)制中作用的研究已取得一定進(jìn)展，為卵巢上皮性惡性腫瘤的藥物研制提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)，尤其是在PNA類藥物的開發(fā)上具有重要的推動(dòng)作用。但是，目前仍有一些問題需要進(jìn)一步解決，如HOTAIR是通過什么途徑完成 Iκ-Bα 降解、促進(jìn)NF-κB通路的持續(xù)激活，這為深入了解HOTAIR在卵巢上皮性惡性腫瘤中介導(dǎo)的化學(xué)治療藥物耐藥機(jī)制的研究提供了方向。此外，HOTAIR在卵巢上皮性惡性腫瘤中的致癌機(jī)制仍需進(jìn)行更廣泛全面的研究，以為后期靶點(diǎn)藥物的開發(fā)及臨床診斷、治療的應(yīng)用提供更加有利的幫助。