白子超 李雁杰 曹榮霞 李鮮 楊柳森 張轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 呂超然

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病(DM)最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是成年人低視力和盲的主要原因之一，它嚴(yán)重影響著全球成千上萬(wàn)人的生活質(zhì)量。目前我國(guó)DM確診患者超過(guò)9000萬(wàn)，隱性患者近1.5億人。10年病史的DM患者中DR的發(fā)病率為50%，超過(guò)20年病史的DM患者中DR的發(fā)病率幾乎為100%[1]。早期治療對(duì)延緩DR進(jìn)展至關(guān)重要，可使絕大多數(shù)患者保存有用的視力。近年來(lái)，隨著我國(guó)人民生活水平的不斷改善和壽命的提高，DR也呈現(xiàn)出快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。如何降低DR致盲率已成為世界各國(guó)面臨的一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

OCTA是一種非侵入性技術(shù)，可用于可視化視網(wǎng)膜血管中的血液循環(huán)，甚至是微小的毛細(xì)血管。OCTA 可對(duì)視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)進(jìn)行安全和快速評(píng)估，較傳統(tǒng)熒光素眼底血管造影術(shù)(FFA)有更好的對(duì)比度和更高的分辨率，它可以分層顯示不同的毛細(xì)血管叢并測(cè)量它們的灌注密度及血流密度。OCTA 對(duì)DR等血管損傷性疾病的臨床應(yīng)用開(kāi)辟了新領(lǐng)域，對(duì)毛細(xì)血管灌注密度等參數(shù)的評(píng)估可能成為疾病診斷和進(jìn)展的生物標(biāo)志物。采用 OCTA 獲得的圖像可明顯顯示出DR的典型微血管變化，包括毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)、微動(dòng)脈瘤、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常和新生血管。OCTA可以快速、無(wú)創(chuàng)、可靠地量化這些微血管的改變，有望成為疾病評(píng)估的一種新方法。

1 DR概述

近年來(lái)，隨著DM患者的不斷增加，約35%的DM患者被發(fā)現(xiàn)伴有不同程度的DR，據(jù)調(diào)查顯示DR是工作年齡人群中最常見(jiàn)的致盲原因[1]。通常將DR分為兩個(gè)階段：早期為非增生型DR(NPDR)，主要表現(xiàn)為微動(dòng)脈瘤的出現(xiàn)，晚期則是增生型DR(PDR)，主要以新生血管的形成和視網(wǎng)膜缺血為特征[2]。臨床上早期患者通常無(wú)明顯癥狀或僅有輕微癥狀，此時(shí)患者多不重視，但當(dāng)DR發(fā)展到晚期新生血管形成時(shí)，則會(huì)引起不可挽回的視力損傷甚至失明[3]。因此，DR的早預(yù)防、早診斷、早治療顯得尤為重要。

引起DR視力損傷的主要原因?yàn)樘悄虿⌒渣S斑水腫(DME)。DME是由于血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)破裂導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下和視網(wǎng)膜內(nèi)積液，從而導(dǎo)致黃斑腫脹[4]。DME可發(fā)生在DR的任何階段，可導(dǎo)致患者視覺(jué)圖像失真和視敏度降低。因此，可視化分析DR患者黃斑區(qū)及視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)改變，有助于我們了解DR患者病情發(fā)展，為早期干預(yù)、療效評(píng)估及預(yù)后判斷提供理論依據(jù)[5]。

2 DR常用的檢查方法

2.1 FFA檢查FFA是通過(guò)熒光素鈉顯影的方法來(lái)監(jiān)測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜微血管變化，由于其對(duì)于檢測(cè)微動(dòng)脈瘤和新生血管具有高靈敏度，因此是臨床診斷DR分期和分級(jí)的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。但由于FFA檢查具有侵入性，所以其短期內(nèi)重復(fù)性差。同時(shí)由于造影劑可能會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、皮膚癢紅和腎功能損害等，限制了其對(duì)血壓、血糖控制不佳，妊娠期及腎功能受損者的應(yīng)用[7-8]，并且由于FFA僅能產(chǎn)生二維圖像，在檢查過(guò)程中隨著造影劑的滲漏，視網(wǎng)膜淺層和深層的毛細(xì)血管熒光信號(hào)會(huì)產(chǎn)生疊加，導(dǎo)致圖像分辨率下降，進(jìn)而難以可視化觀察微小血管的異常[9-10]。

2.2 OCTA檢查OCTA是一種新型眼科檢查方法，通過(guò)對(duì)視網(wǎng)膜特定位置進(jìn)行連續(xù)掃描,檢測(cè)血管中血細(xì)胞相對(duì)于靜態(tài)組織的運(yùn)動(dòng)而形成信號(hào)的波動(dòng)，以此來(lái)獲取特定掃描部位的視網(wǎng)膜血流循環(huán)圖像[11]，從而實(shí)現(xiàn)以無(wú)創(chuàng)、高效、快速和重復(fù)性高的方式來(lái)評(píng)估視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜微脈管系統(tǒng)的變化[8,12]，因此相比傳統(tǒng)的FFA更具敏感性和安全性[13]。OCTA不僅可量化視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜微脈管系統(tǒng)的靜態(tài)結(jié)構(gòu)，而且還可精確測(cè)量視網(wǎng)膜各層血管結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)特征及血流動(dòng)力學(xué)改變，血管形態(tài)學(xué)特征參數(shù)包括血管迂曲、分形維數(shù)、血管直徑等，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括血流密度、灌注密度、血管長(zhǎng)度指數(shù)等[14]。通過(guò)對(duì)以上測(cè)量參數(shù)的比較可定量評(píng)估視網(wǎng)膜血管性疾病和退行性疾病[13]。

3 OCTA在DR中的應(yīng)用

3.1 OCTA定性分析DR患者視網(wǎng)膜血管的變化DR可表現(xiàn)出微血管的損傷，例如微血管瘤、新生血管、無(wú)灌注區(qū)等特征性改變，而OCTA作為一種新型無(wú)創(chuàng)、快速的血管成像技術(shù),可以追蹤這些視網(wǎng)膜血管形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化。Ishibazawa 等[15]通過(guò)使用OCTA觀察微動(dòng)脈瘤、無(wú)灌注區(qū)和新生血管等微血管結(jié)構(gòu)異常，發(fā)現(xiàn)微血管瘤在OCTA與FFA上的表現(xiàn)存在差異，在OCTA上觀察到的一些微動(dòng)脈瘤在 FFA 中并未發(fā)現(xiàn)，而對(duì)于無(wú)灌注區(qū)和新生血管范圍的檢查兩種方法觀察結(jié)果基本一致。但由于FFA檢查中熒光素滲漏的影響，故OCTA相較于FFA可以呈現(xiàn)更為清晰的圖像。 因此，OCTA可作為臨床上DR診療的輔助工具，為DR的治療提供依據(jù)[16]。

OCTA對(duì)早期DR的監(jiān)測(cè)具有靈敏性，Chio等[17]用OCTA觀察DM患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分DM患者用FFA檢查時(shí)未檢出DR，但采用OCTA檢查時(shí)會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜微血管的異常和血流障礙，比如毛細(xì)血管的丟失和形態(tài)結(jié)構(gòu)異常改變，這種視網(wǎng)膜形態(tài)改變的發(fā)現(xiàn)對(duì)于早期檢測(cè)DR非常重要。OCTA對(duì)晚期DR的檢測(cè)也具有特征性。劉青等[18]通過(guò)觀察PDR患者OCTA與FFA的檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者對(duì)視網(wǎng)膜新生血管和視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)的檢出一致性較好，但對(duì)于黃斑拱環(huán)結(jié)構(gòu)改變、DME、視網(wǎng)膜微血管瘤的檢出結(jié)果一致性一般。OCTA觀察PDR的結(jié)果和FFA的檢測(cè)結(jié)果雖大體一致，但OCTA能夠快速、無(wú)創(chuàng)、高分辨率地分層觀察視網(wǎng)膜毛細(xì)血管,清晰地顯示各層毛細(xì)血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)和形態(tài)的改變，這為PDR的發(fā)生、發(fā)展和診治提供了新的方法。隨著OCTA技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，使用OCTA可觀察到的視網(wǎng)膜范圍也在不斷擴(kuò)大，可檢測(cè)到DR患者外周視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的變化。Tan等[19]利用寬視野OCTA研究發(fā)現(xiàn)無(wú)DR組和健康對(duì)照組之間的毛細(xì)血管脫落面積的差異最小，輕度NPDR組中有細(xì)微的毛細(xì)血管脫落，并且變化均勻地分布在整個(gè)12 mm×12 mm視野中，而中度至重度NPDR組的毛細(xì)血管脫落主要發(fā)生在周?chē)?，最常?jiàn)于顳側(cè)象限，研究發(fā)現(xiàn)中度至重度NPDR階段的許多改變都是周?chē)缘?。因此，寬視野OCTA有助于檢測(cè)毛細(xì)血管丟失的區(qū)域，這對(duì)于檢測(cè)DM患者外周毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)發(fā)揮了重要作用。

3.2 OCTA定量分析DR患者視網(wǎng)膜血管的變化

3.2.1 OCTA用于分析DR患者黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)的變化黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)(FAZ)是一個(gè)由中央凹緣的毛細(xì)血管形成的環(huán)[20]，該區(qū)域通過(guò)脈絡(luò)膜層循環(huán)滋養(yǎng)[21]。DM患者由于機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖環(huán)境中，導(dǎo)致其視網(wǎng)膜血管受損，F(xiàn)AZ的形態(tài)和結(jié)構(gòu)也會(huì)隨之發(fā)生變化。Gong等[22]研究表明,OCTA可以清晰地分層顯示DR患者黃斑區(qū)淺層和深層拱環(huán)的改變,表現(xiàn)為拱環(huán)毛細(xì)血管變形甚至消失，F(xiàn)AZ面積擴(kuò)大,其中以深層毛細(xì)血管層變化最為明顯。通常用FFA檢查時(shí)只能夠觀察到DR患者視網(wǎng)膜黃斑區(qū)拱環(huán)形態(tài)的改變,且由于受出血和熒光素滲漏的影響,黃斑拱環(huán)形態(tài)結(jié)構(gòu)的清晰度明顯下降，而使用OCTA不僅可以清晰顯示各層黃斑FAZ的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，還可以量化分析FAZ的面積變化,因此OCTA在對(duì)FAZ的面積和拱環(huán)形態(tài)的檢測(cè)中較FFA更具有優(yōu)越性。Chandrakumar等[23]研究發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)FAZ的擴(kuò)大與患者視力喪失和DR的病程相關(guān)，DM患者視網(wǎng)膜微脈管系統(tǒng)的改變可能導(dǎo)致FAZ改變，而FAZ的擴(kuò)大又可能導(dǎo)致視力障礙。因此，F(xiàn)AZ面積和周長(zhǎng)的測(cè)量對(duì)于視覺(jué)預(yù)后很有價(jià)值，因此，OCTA是疾病嚴(yán)重程度的預(yù)后指標(biāo)。Dalan等[24]使用頻域OCTA評(píng)估了健康對(duì)照者、NDR患者和DR患者中3 mm×3 mm和6 mm×6 mm兩種掃描尺寸之間的可靠性和一致性，該研究采用內(nèi)置軟件自動(dòng)分析淺表毛細(xì)血管叢的各種黃斑灌注參數(shù)，其結(jié)果表明，兩個(gè)掃描尺寸在FAZ面積和周長(zhǎng)的測(cè)量上沒(méi)有差異。這項(xiàng)研究結(jié)果顯示，健康對(duì)照組和DR組FAZ測(cè)量值在所有掃描尺寸上均具有高度可重復(fù)性和準(zhǔn)確性。因此，OCTA不僅可用于檢測(cè)DR的早期變化，同時(shí)還可以減小測(cè)量誤差。

3.2.2 OCTA定量分析DR患者視網(wǎng)膜血管密度的改變視網(wǎng)膜是人體代謝最活躍的組織之一，需要復(fù)雜的血管網(wǎng)來(lái)支持其高能量需求，所以當(dāng)視網(wǎng)膜發(fā)生病變時(shí)血管也會(huì)受到影響。因此，觀察視網(wǎng)膜毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)和灌注的改變，對(duì)于DR的診斷和監(jiān)測(cè)至關(guān)重要[25-26]。Shen等[27]的研究顯示，OCTA可以清楚地捕獲并分析視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的血管密度(VD)和視網(wǎng)膜厚度，在NPDR的早期階段，盡管視網(wǎng)膜厚度在健康對(duì)照組和DM組沒(méi)有顯著差異，但兩組的視網(wǎng)膜淺表VD存在顯著差異，因此，可以通過(guò)OCTA分析視網(wǎng)膜VD，從而觀察早期DR，并對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)。Nesper等[28]借助OCTA測(cè)量視網(wǎng)膜的血流密度時(shí)又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),隨著DR嚴(yán)重程度的增加，每層和全層視網(wǎng)膜VD均顯著降低，且相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，深層毛細(xì)血管網(wǎng)(DCP)密度與DR嚴(yán)重程度具有顯著相關(guān)性。Samara等[29]的研究也得出了相同的結(jié)論，即對(duì)健康對(duì)照者、輕度NPDR、中度至重度NPDR和PDR患者分別進(jìn)行VD測(cè)量，發(fā)現(xiàn)深層VD的改變與DR分期的相關(guān)性高于淺層VD的改變，而且組間兩兩比較發(fā)現(xiàn)，健康對(duì)照組與各級(jí)DR組VD均有顯著性差異，但PDR組與中度至重度NPDR組間VD無(wú)顯著性差異，因此，用OCTA測(cè)量視網(wǎng)膜血流密度，特別是深層血流密度，可有助于觀察DR的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。同時(shí)，OCTA可對(duì)黃斑進(jìn)行區(qū)域劃分，有助于加深對(duì)DR的了解。Alam等[30]對(duì)黃斑中心凹周?chē)鷧^(qū)域4個(gè)方向(鼻側(cè)、鼻上、顳側(cè)和顳下)進(jìn)行VD分析發(fā)現(xiàn)，在不同NPDR組中，VD隨疾病進(jìn)展而降低，而且在DR的早期病變時(shí)，黃斑中心凹周?chē)D側(cè)的VD較其他區(qū)域顯著變化，因此，OCTA的定量特征也可對(duì)NPDR進(jìn)行分期。另外，Tang等[31]發(fā)現(xiàn)VD降低與視敏度降低有關(guān)，這表明DCP的VD變化可能反映了DM患者由毛細(xì)血管丟失導(dǎo)致的視力喪失程度，因此，OCTA血管參數(shù)的變化與DR患者視力變化具有相關(guān)性。OCTA定量測(cè)量VD可以作為生物標(biāo)志物，以檢測(cè)隨DR進(jìn)展的視敏度變化。通過(guò)OCTA評(píng)估和預(yù)測(cè)視敏度將有助于DR的管理及病程監(jiān)測(cè)。因此，OCTA 不僅可用于診斷DR，還可用于監(jiān)測(cè)DR的進(jìn)展。

3.3 OCTA分析DR患者的視盤(pán)改變有研究表明， DR不僅會(huì)發(fā)生微血管的變化，而且會(huì)出現(xiàn)視神經(jīng)退行性改變[32]。還有研究證實(shí)，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)的變薄發(fā)生在DR的早期階段[33]，但是通過(guò)OCT測(cè)量RNFL厚度發(fā)現(xiàn)，RNFL厚度的變化與DR嚴(yán)重程度之間沒(méi)有明顯的相關(guān)性[34]。放射狀盤(pán)周毛細(xì)血管(RPC)是RNFL內(nèi)部的唯一毛細(xì)血管叢，位于RNFL髓鞘軸突的高能量需求區(qū)[35]，因此缺血性損傷極易使其受到傷害，可以借助OCTA測(cè)量RPC的VD來(lái)評(píng)估視盤(pán)周?chē)奈⒀軗p傷情況[36-37]，以此來(lái)判斷DR的發(fā)生發(fā)展。Huang等[38]的研究采用OCTA定量評(píng)估了健康對(duì)照者、無(wú)DR患者、輕度至重度NPDR患者的視盤(pán)微血管變化的情況，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照者相比，無(wú)論DR病變程度如何，DM患者的RPC密度均顯著降低，此外，RPC密度隨著NPDR等級(jí)的增高而降低，與DR嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，可據(jù)此推斷視盤(pán)周?chē)?xì)血管VD的降低可能是DR缺血的反映。因此在早期診斷DR的過(guò)程中，可以將視盤(pán)周?chē)鷧^(qū)域毛細(xì)血管VD作為生物標(biāo)志物引入。RPC密度的量化可能有助于更好地了解DR的神經(jīng)退行性發(fā)病機(jī)制，OCTA在視盤(pán)毛細(xì)血管VD改變方面的發(fā)現(xiàn)為DR患者的神經(jīng)血管變化提供了有價(jià)值的理論依據(jù)。

3.4 OCTA定量分析DME的變化DR患者的中心視力喪失通常與DME有關(guān)，Gill等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，OCTA可以測(cè)量DME患者的FAZ面積，而且隨著時(shí)間的推移，F(xiàn)AZ區(qū)域的最大變化發(fā)生在深層毛細(xì)血管層中。而對(duì)于FFA檢測(cè)，由于黃斑區(qū)滲漏的影響，無(wú)法清晰顯示FAZ的形態(tài)結(jié)構(gòu)，所以O(shè)CTA對(duì)于DR患者DME的檢測(cè)優(yōu)于FFA。Moein等[40]采用OCTA檢測(cè)DME患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，較大的FAZ與較差的視敏度相關(guān)。Chandrakumar等[23]的研究得出相同結(jié)論，認(rèn)為DME患者橢圓體帶破壞后，F(xiàn)AZ面積與DR的視敏度顯著相關(guān)，因此，OCTA可用于檢測(cè)DME，并監(jiān)測(cè)其發(fā)展，這可以為判斷預(yù)后提供依據(jù)。而Hsieh等[41]則有不同結(jié)論，雖然研究發(fā)現(xiàn)DME組患者的FAZ面積和周長(zhǎng)均比正常人大，但在正常人群中FAZ的大小和輪廓也可能存在很大差異，因此，他們推斷DME患者不能使用FAZ面積或周長(zhǎng)來(lái)預(yù)測(cè)視覺(jué)改善，但是，該研究還發(fā)現(xiàn)，淺表視網(wǎng)膜層中央凹的小凹旁VD是視覺(jué)改善的相關(guān)因素，因此認(rèn)為OCTA可用于測(cè)量黃斑區(qū)VD，并可用于預(yù)測(cè)DME患者抗VEGF治療后的視覺(jué)改善情況，這對(duì)了解和可視化DME的進(jìn)展具有重要作用[42]。由于OCTA既可測(cè)量FAZ又可測(cè)量VD，所以，OCTA最終可能會(huì)在DME的治療管理中發(fā)揮重要作用。

4 總結(jié)與展望

OCTA通過(guò)將視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和血管信息相關(guān)聯(lián)，從而可以更好地了解視網(wǎng)膜不同血管叢的變化，幫助我們認(rèn)識(shí)DR和DME的發(fā)病機(jī)制。由于OCTA可量化分析視網(wǎng)膜VD及灌注密度，可以使結(jié)果更直觀、更精確地描述DR的發(fā)展。在臨床工作中，OCTA可為DR患者提供一種快速、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性高的檢查方法來(lái)監(jiān)測(cè)其血管的變化。與此同時(shí)，OCTA也具有一定的局限性，例如OCTA的視野相對(duì)較小，導(dǎo)致其不適用于評(píng)估DM患者周邊視網(wǎng)膜的無(wú)灌注區(qū)和新生血管區(qū)。此外，各種不同廠家的設(shè)備使用不同的算法來(lái)分析OCTA圖像，并且由于采用不同的后處理步驟。因此，還需要評(píng)估應(yīng)用于OCTA的各種量化指標(biāo)在不同設(shè)備之間是否具有可比性[43]，這也將是我們今后后續(xù)開(kāi)展的研究?jī)?nèi)容。