劉瑞婷 郝艷秋

兒童頭痛中以偏頭痛最為常見(jiàn)，有證據(jù)顯示人類(lèi)頭痛已有幾千年的歷史了，直到1962年，Bille才把兒童偏頭痛作為一個(gè)獨(dú)立的問(wèn)題來(lái)討論[1]。20世紀(jì)80年代末才成立兒童和青少年分會(huì)[2]。關(guān)于兒童中偏頭痛患病率的報(bào)道各不相同，最新的研究顯示：女性兒童和青少年患病率分別為7.7%、9.1%，且偏頭痛在女孩中比男孩更普遍[3-4]。偏頭痛的臨床表現(xiàn)多樣，嚴(yán)重者可合并智力減退、抽搐、暈厥、睡眠障礙等癥狀，給患兒的生活及學(xué)習(xí)帶來(lái)嚴(yán)重影響。研究表明，偏頭痛若不及時(shí)治療，容易發(fā)生難治性偏頭痛及慢性偏頭痛，甚至?xí)：喜⒛X出血、不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)、癲癇等嚴(yán)重疾病，為家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大壓力[5]。這些共患病不同程度的加重病情，并使臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，為治療增加一定的難度，目前尚無(wú)有效治療措施。2012年，WHO在世界衛(wèi)生報(bào)道中將偏頭痛列為第七位影響患者健康壽命的疾病[6]，故偏頭痛的預(yù)防治療至關(guān)重要，研究證明，如果患者每周一次頭疼或頭痛時(shí)間延長(zhǎng)，則需進(jìn)行預(yù)防性治療，近年來(lái)，左乙拉西坦聯(lián)合氟桂利嗪預(yù)防性治療偏頭痛成為最新的研究熱點(diǎn)，受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。

一、偏頭痛的病因及發(fā)病機(jī)制

偏頭痛真正的病因尚未明確，通常認(rèn)為與遺傳、免疫、微量元素失衡、母孕期異常、神經(jīng)生化、心理因素、生活環(huán)境等有關(guān)[7]。Peroutka[8]發(fā)現(xiàn)偏頭痛最常見(jiàn)的誘因包括壓力、噪音、疲勞、刺激等。某些食物，如巧克力，加工肉類(lèi)，變質(zhì)的奶酪，也可以誘發(fā)偏頭痛。關(guān)于發(fā)病機(jī)制，提出了許多假說(shuō)，包括：神經(jīng)源性學(xué)說(shuō)、血管源性學(xué)說(shuō)、三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)等[9]，其中最受青睞的為三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，頭痛發(fā)作時(shí)，大腦神經(jīng)元自動(dòng)去極化誘發(fā)擴(kuò)展性皮層抑制(cortical spreading depression,CSD),啟動(dòng)偏頭痛先兆的同時(shí)激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，使三叉神經(jīng)釋放神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)，例如P物質(zhì)(substance,SP)、降鈣素基因相關(guān)肽 (calcitonin gene related peptide,CGRP)、肥大細(xì)胞脫顆粒等；和血管源性炎癥介質(zhì)，包括IL-1β、IL-6、TNF-α、一氧化氮 (nitrous Oxide，NO)、三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate,ATP)等，引起頭痛發(fā)作。另外，神經(jīng)生理學(xué)研究顯示，刺激可引起皮質(zhì)興奮性改變，誘發(fā)CSD[10]。偏頭痛具有家族聚集性，是一種多基因遺傳性疾病，且遺傳基因具有異質(zhì)性[11],多個(gè)基因參與調(diào)控偏頭痛的發(fā)作[12]。

二、偏頭痛的治療

關(guān)于偏頭痛的治療，尚無(wú)特效藥，目前的藥物只能緩解患者癥狀，并不能根治，治療方案包括非藥物治療和藥物治療，非藥物治療如心理行為療法(cognitive behavioral therapy,CBT)、針灸、無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)(如眶上神經(jīng)刺激或迷走神經(jīng)刺激)，其它還包括經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)、外科手術(shù)等[13]，對(duì)于頭痛程度較輕、不影響生活及學(xué)習(xí)的患者，首選非藥物治療；但對(duì)于頭疼較嚴(yán)重，無(wú)法忍受的患者，非藥物治療并不能取得較滿意的效果，而手術(shù)治療適合對(duì)各種藥物不敏感或治療效果差的患者，且創(chuàng)傷較大，效果無(wú)法預(yù)測(cè)，所以目前主要以藥物治療為主。

藥物治療包括非特異性藥物和特異性藥物[14]。非特異性藥物包括：非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜劑等[15]，主要是對(duì)癥支持，緩解癥狀，并不能根治。特異性藥物主要有兩類(lèi)：一類(lèi)是5-羥色胺受體激動(dòng)劑(曲坦類(lèi)、麥角胺類(lèi)和氫麥角堿類(lèi))，主要作用于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)抑制神經(jīng)傳導(dǎo)抑制頭痛。另一類(lèi)是降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑：這是目前研究最火熱的治療偏頭痛的新型藥物，主要作用于三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，通過(guò)擴(kuò)張腦血管發(fā)揮抗頭痛的作用。隨著研究的深入，有專(zhuān)家發(fā)現(xiàn)，急性發(fā)作治療的療效與預(yù)防性治療的時(shí)間相關(guān)，有效的預(yù)防治療可以縮短頭痛的時(shí)間，減少發(fā)作頻率。因此，偏頭痛的預(yù)防性治療至關(guān)重要。目前認(rèn)為β-受體阻滯劑為預(yù)防性治療的一線藥物，其他包括鈣通道受體阻滯劑、三環(huán)劑、抗癲癇藥等[16-17]。

盡管治療偏頭痛的藥物種類(lèi)繁多，但卻面臨著治療效果不理想和不良反應(yīng)多的問(wèn)題。常見(jiàn)的不良反應(yīng)如嗜睡、骨重偏重、感覺(jué)異常、睡眠及認(rèn)知障礙、顫抖、智商下降等，使藥物依從性差，治療更棘手[18-19]。特別是難治性偏頭痛、慢性偏頭痛及偏頭痛合并癲癇等合并病，治療效果更是不如人意。因此，繼續(xù)尋找新的治療方案及預(yù)防方案是亟需解決的問(wèn)題，近年，臨床工作者逐漸發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛可以有效的控制頭痛的發(fā)作頻率，緩解頭痛程度，進(jìn)而進(jìn)行深入研究，將偏頭痛的治療帶入研究高潮。

1.左乙拉西坦治療偏頭痛：左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)，商品名為開(kāi)浦蘭，是一種吡咯烷酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥無(wú)相關(guān)性，是一種新型的抗癲癇藥，起初主要用于治療癲癇的治療，隨著科學(xué)的發(fā)展，1999年，LEV在神經(jīng)痛、雙向神經(jīng)障礙等癲癇外的疾病領(lǐng)域首次受到關(guān)注，Krusz[20]首先發(fā)現(xiàn)LEV對(duì)頑固性偏頭痛和其他頭痛綜合征也有一定的預(yù)防作用。隨后，Pizza V 等也證實(shí)了LEV對(duì)偏頭痛有預(yù)防作用[21]。LEV具體作用機(jī)制尚不完全清楚，但已確認(rèn)突觸囊泡蛋白2A為腦內(nèi)LEV的結(jié)合位點(diǎn)，另外，LEV被還能抑制高電壓門(mén)控N型鈣通道電流、Zn2+相關(guān)的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)負(fù)調(diào)制和GABA的釋放[22]，使PCC區(qū)GABA及谷氨酸水平明顯降低，抑制相應(yīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，從而抑制頭痛發(fā)作[23]。另外，LEV還可以通過(guò)對(duì)電壓依賴性N型鈣通道對(duì)遞質(zhì)的釋放產(chǎn)生調(diào)控作用，使CGRP、NO、SP等血管炎性介質(zhì)釋放減少，減輕頭痛癥狀。與傳統(tǒng)抗癲癇藥物不同，該藥物主要在腎臟中通過(guò)水解酶的乙酶胺化代謝，不受肝功能的影響，可與肝代謝藥物聯(lián)合用藥，且不影響其效果，且對(duì)正常神經(jīng)元的興奮性無(wú)明顯作用，口服后迅速吸收，1.3小時(shí)即可達(dá)到藥物最高峰，生物利用度接近100%，不受食物的影響。臨床數(shù)據(jù)顯示，LEV可使難治性偏頭痛的發(fā)生頻率下降50%以上，并可一定程度的減輕頭痛程度[20]。Ann 等[24]發(fā)現(xiàn)，LEV在兒童偏頭痛中可明顯減少發(fā)作頻率及頭痛程度，對(duì)殘障程度也有一定程度的改善，且僅有輕微的行為改變，并無(wú)其它嚴(yán)重副作用。宋麗麗[25]對(duì)80例成人難治性偏頭痛患者給予LEV治療，LEV治療有效率(95%)高于對(duì)照組氟桂利嗪治療有效率(77.5%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且副作用較小(5%)，主要副作用為頭暈、嗜睡，且可逆。此外，LEV治療偏頭痛合并其他精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如癲癇、抽動(dòng))中也取得了較好的效果，可以作為偏頭痛合并癲癇的首選藥物。

2.左乙拉西坦合并氟桂利嗪治療偏頭痛：隨著對(duì)偏頭痛治療的研究進(jìn)展，越來(lái)越多學(xué)者將左乙拉西坦聯(lián)合氟桂利嗪用于偏頭痛的預(yù)防，且取得較好的臨床效果。氟桂利嗪(Fluorezine)是一種通道阻滯劑，選擇性的作用于鈣通道，近幾年發(fā)現(xiàn)，氟桂利嗪同時(shí)還可以作用于多巴胺受體、5-羥色胺和組胺，在緩解腦血管痙攣的同時(shí)還可以保護(hù)心肌及改善腎功能。氟桂利嗪用于預(yù)防成人及兒童偏頭痛已有30多年的歷史[26]。2014年，國(guó)家衛(wèi)生和保健研究所首次公布了氟桂利嗪應(yīng)用于預(yù)防偏頭痛的指南[27]。2015年，國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)根據(jù)其臨床有效性、副作用及耐受性對(duì)氟桂利嗪預(yù)防偏頭痛指南進(jìn)行了完善及補(bǔ)充[28]。氟桂利嗪治療偏頭痛的具體機(jī)制不詳，推測(cè)可能是作用于皮層下結(jié)構(gòu)，通過(guò)抑制各種神經(jīng)源性炎性因子及血管源性炎性因子抑制頭痛發(fā)作[29-30]。Karsan N[31]等對(duì)200例偏頭痛患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)氟桂利嗪治療有效率達(dá)87%，且副作用較小。

鑒于各種藥物的相互作用、作用機(jī)制及代謝特點(diǎn)，人們發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛可以取得更好的臨床效果，徐濤[32]在104例成人偏頭痛研究中結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組(LEV+氟桂利嗪)有效率為86.5%，對(duì)照組(LEV)有效率為44.2%。汪新偉[33]研究也發(fā)現(xiàn)，觀察組(LEV+氟桂利嗪)總有效率為90.9%,對(duì)照組(LEV)總有效率為了82%,觀察組總有效率高于對(duì)照組。李運(yùn)良[34]在47例難治性偏頭痛患者研究中發(fā)現(xiàn)，該兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用在難治性偏頭痛治療中也取得較好的療效，觀察組(LEV+氟桂利嗪)總有效率為78.7%,顯著高于對(duì)照組(氟桂利嗪，60.4%)。王發(fā)旺等[35]研究發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛，可以降低血清CGRP、SP 水平，提示其可能的作用機(jī)制，從作用機(jī)制方面提供了左乙拉西坦聯(lián)合氟桂利嗪更有效治療偏頭痛的證據(jù)，目前尚無(wú)此兩種藥物聯(lián)合用于兒童偏頭痛的研究報(bào)道，需要廣大兒科同行進(jìn)一步研究證實(shí)。LEV和氟桂利嗪的常見(jiàn)不良反應(yīng)均多為頭暈、嗜睡、乏力等，尚無(wú)神經(jīng)精神癥狀等嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道，聯(lián)合用藥后雖可加重不良反應(yīng)，但均可耐受，且可逆[35]。同時(shí)可以利用其副作用解決偏頭痛患者睡眠障礙的難題。研究證實(shí)，聯(lián)合應(yīng)用左乙拉西坦及氟桂利嗪可以更有效的緩解血管痙攣，調(diào)整腦部缺氧、缺血狀態(tài)，顯著改善患者腦循環(huán)，達(dá)到緩解頭痛的目的，同時(shí)還可以降低SP、GABA、CGRP、NO等炎性介質(zhì)，從發(fā)病機(jī)制方面控制頭痛。

三、結(jié)論

綜上所述，左乙拉西坦聯(lián)合氟桂利嗪預(yù)防性治療偏頭痛可以明顯減輕患者頭痛癥狀，減少發(fā)作頻率，建議在臨床治療中推廣，但聯(lián)合用藥來(lái)源于臨床工作者的工作經(jīng)驗(yàn)，尚無(wú)科學(xué)證據(jù)支持，因此，對(duì)于該方案在治療兒童偏頭痛的臨床療效、副作用、藥物劑量及療程長(zhǎng)短等各方面的評(píng)估，需要更多、更大臨床數(shù)據(jù)的研究支持，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于偏頭痛的發(fā)病機(jī)制及治療方案仍有爭(zhēng)議，需要不斷探索。