于飛飛 趙小萱 馮曉玲

復發(fā)性流產(chǎn)( recurrent spontaneous abortion，RSA)是指與同一性伴侶在妊娠前20周連續(xù)發(fā)生3次及以上的自然流產(chǎn)，流行病學調(diào)查顯示其在全球育齡期女性中發(fā)生率約為1%～5%[1]，是困擾全球的生殖難題。多次的流產(chǎn)不僅給患者帶來極大的精神壓力，同時也加重了部分家庭的經(jīng)濟負擔。然而，導致復發(fā)性流產(chǎn)的原因又錯綜復雜，目前國內(nèi)外研究較多的各種致病因素包括：遺傳因素、生殖免疫因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素以及環(huán)境因素等。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)作為一種復雜的代謝紊亂癥候群，其病理生理學基礎為人體的蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物代謝異常，主要的臨床表現(xiàn)為肥胖、糖尿病及高血壓等。隨著當代社會的發(fā)展和人們生活水平的提高，近年來代謝綜合征的發(fā)生率有顯著上升的趨勢，2007—2008年中國11省份流行病學調(diào)查顯示MS成人標化患病率為18.7%，其中女性為22.5%；2018年推算中國育齡婦女現(xiàn)有7 875萬MS患者，女性卵泡的發(fā)育、受精卵的著床以及胚胎的發(fā)育與母體代謝內(nèi)環(huán)境都密切相關[2]。在這樣的疾病背景下人們逐漸認識到了代謝綜合征對女性生殖功能的重大影響。在2010年國內(nèi)研究者提出了妊娠期代謝綜合征(gestational metabolic syndrome，GMS)的概念[2]，將代謝綜合征和妊娠疾病相關聯(lián)，這也著預示未來有可能掀起一股研究熱潮。然而由于代謝性疾病的復雜性以及機體對妊娠過程調(diào)節(jié)的精細性，使得人們對于代謝異常導致的流產(chǎn)機制仍處于探索階段。本文將代謝綜合征中胰島素抵抗、肥胖、慢性炎癥狀態(tài)、血栓前狀態(tài)等與復發(fā)性流產(chǎn)的病理機制研究綜述如下，以期為今后更深入的研究提供方向。

一、代謝綜合征與復發(fā)性流產(chǎn)的機制研究

胰島素抵抗、肥胖和血栓前狀態(tài)是代謝綜合征的主要病理生理學基礎，也是導致復發(fā)性流產(chǎn)的重要因素。

1.胰島素抵抗：代謝綜合征的主要病理表現(xiàn)是胰島素抵抗。胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥。胰島素抵抗伴隨的高胰島素血癥可直接影響子宮內(nèi)膜的蛻膜化過程進而導致流產(chǎn)的發(fā)生。蛻膜的緊密協(xié)調(diào)轉化對于胚胎著床和胚胎發(fā)育至關重要，蛻膜化的主要作用是保護母胎界面免受氧化應激，局部抑制母體免疫反應，以及控制絨毛外滋養(yǎng)細胞的遷移和侵襲[3]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，促動力蛋白-1 (prokineticin-1，PROK1)在人子宮內(nèi)膜中一直存在于整個月經(jīng)周期的間質(zhì)、腺上皮細胞和內(nèi)皮細胞中，PROK1是子宮蛻膜必不可少的基因[4]，妊娠早期持續(xù)的PROK1水平會導致小鼠胎盤組織和功能缺陷，增加缺氧，限制滋養(yǎng)細胞向母體蛻膜的遷移和侵襲[5]。Ujvari D等研究首次表明高胰島素血癥可能在與低氧有關的妊娠并發(fā)癥(如流產(chǎn)和先兆子癇)背后的機制中發(fā)揮致病作用，并通過實驗證明胰島素通過磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphatidylinositol -3- kinase，PI3K)信號通路誘導子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞蛻膜過程中PROK1的調(diào)控；胰島素以劑量依賴性的方式增強了人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞去鈣化過程中的這種上調(diào)作用，高胰島素血癥可增加蛻膜PROK1的表達，這可能導致在妊娠的前三個月外滋養(yǎng)細胞的侵襲受損，促使流產(chǎn)的發(fā)生[6]。叉頭O家族蛋白1(Forkhead-O1，F(xiàn)OXO1)是人類子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞蛻膜過程中最早的誘導轉錄因子之一[7]，Ujvari等實驗證實胰島素對已驗證的FOXO1靶基因具有顯著的劑量依賴性抑制作用，高胰島素血癥可導致大量FOXO1調(diào)控基因的失調(diào)，而FOXO1調(diào)控基因的失調(diào)可導致胚胎發(fā)育障礙和生殖功能障礙[8]。蛻膜過程的特征是多種表型標志物的表達，胰島素可通過不同通路直接改變某些蛻膜標志物等基因的表達，促使蛻膜發(fā)育不良從而不能維持正常的妊娠，關于胰島素對子宮內(nèi)膜容受性的影響知之甚少，應增強胰島素對內(nèi)分泌功能作用的認知的重要性，避免妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。

2.肥胖：肥胖是指一定程度的明顯超重與脂肪層過厚，是體內(nèi)脂肪，尤其是甘油三酯積聚過多而導致的一種狀態(tài)。根據(jù)《中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南》(2014) 中指出，在中國25≤BMI (Body Mass Index，體重指數(shù))<27.5 kg/m2為超重，BMI≥27.5 kg/m2為肥胖。肥胖不僅是許多慢性疾病的危險因素，同時也極大的影響女性生殖健康，肥胖導致復發(fā)性流產(chǎn)的機制早有研究，目前主要集中在炎癥、卵子細胞發(fā)育不良和脂肪因子異常等方面。

(1)慢性炎癥狀態(tài)：肥胖表現(xiàn)為一種慢性炎癥狀態(tài)，脂肪細胞中含有大量的炎性因子，脂肪細胞的過度肥大可促使細胞破裂，加劇炎癥反應。高血糖也能促進脂肪細胞產(chǎn)生大量活性氧，導致脂源性炎癥因子的釋放增加，而這種慢性炎癥狀態(tài)對妊娠有不利影響。Vega-Sanchez等人的研究證實高脂肪患者的新生兒血液中抗炎癥細胞因子的含量明顯較低，意味著可能有一些母體起源的因素可以通過胎盤影響胎兒控制炎癥的能力，因此更容易因炎癥加重而出現(xiàn)并發(fā)癥(如流產(chǎn)和早產(chǎn))[9]，Azizi R對21例復發(fā)性流產(chǎn)—代謝綜合征、28例復發(fā)性流產(chǎn)—不伴代謝綜合征的RSA患者和42例健康女性比較，通過觀察各種炎性因子的表達水平，發(fā)現(xiàn)復發(fā)性流產(chǎn)伴有代謝綜合征組IL-1β、IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子、CCL-2、CXCL-8、NO、MPO和TOS水平明顯高于正常對照組，最終得出結論：亞臨床炎癥狀態(tài)、氧化應激和代謝綜合征在RSA發(fā)病機制中其重要作用[10]。越來越多的證據(jù)表明慢性或急性炎癥在RSA的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，這是由持續(xù)的、中度升高的細胞因子、趨化因子和循環(huán)c反應蛋白濃度所證實的。

(2)卵子細胞發(fā)育不良：肥胖會影響卵子細胞發(fā)育質(zhì)量, 卵母細胞的質(zhì)量與卵母細胞的大小有關，有研究證實，超重和肥胖女性的卵母細胞明顯小于來自BMI被認為在健康范圍內(nèi)的女性的卵母細胞[11]，BMI的增加，會促進卵泡液中甘油三酯、游離雄激素和C反應蛋白水平增加，使炎癥狀態(tài)和氧化應激進一步加重，而性激素結合蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)水平有所下降，影響卵母細胞的發(fā)育，并造成胚胎發(fā)育障礙[12]。一項動物對照實驗證明，喂食高脂肪飲食的小鼠(B6-HFD)和與喂食正常鼠糧的小鼠(B6-ND)相比，B6-HFD對促性腺激素刺激表現(xiàn)出異常反應，并且其卵母細胞基因的轉錄豐度也有所改變，這些mRNA豐度的變化可能導致卵母細胞質(zhì)量下降，并導致與肥胖相關的胚胎發(fā)育不良有關[13]。

(3)脂肪因子異常；脂肪組織作為內(nèi)分泌器官，分泌不同的因子，包括瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子，白細胞介素6等，瘦素與脂聯(lián)素作為經(jīng)典的脂肪因子之一，不僅參與機體的代謝調(diào)控，同時也參與生殖功能的調(diào)控。瘦素循環(huán)水平通常與個人的脂肪組織數(shù)量成正比，動物和人類研究表明，瘦素信號的改變可能會增加流產(chǎn)的風險[14]，關于瘦素水平，Baban等人做了一項研究顯示，在不同孕期的婦女中反復自然流產(chǎn)與內(nèi)分泌異常相關，其中血清瘦素水平高于正常健康孕婦的高水平[15]，Zidan的實驗證實RSA組的白細胞介素-17 (IL -17 ) 和瘦素水平都有所升高，IL-17濃度與瘦素水平在RSA女性和肥胖RSA女性中呈正相關[16]。而IL -17 能通過募集下游中性粒細胞，促進子宮內(nèi)膜炎癥性損傷，加劇胚胎流產(chǎn)風險[17]。脂聯(lián)素作為脂肪因子的一種，與瘦素相反，脂聯(lián)素水平與脂肪積累呈負相關。一項較早的涉及24,738名婦女的系統(tǒng)綜述得出，肥胖增加了復發(fā)性流產(chǎn)的風險，與脂聯(lián)素分泌減少有關[18]。有研究證實，脂聯(lián)素促進人妊娠早期細胞滋養(yǎng)細胞的合胞化和侵襲能力[19]，母體脂肪水平異常與成功妊娠之間關系的文獻資料尚不明確。高瘦素血癥和低脂聯(lián)素血癥已被觀察到在一些妊娠相關的病理[20]。脂肪組織通過產(chǎn)生瘦素、脂聯(lián)素和細胞因子等多種因素共同影響卵巢和子宮內(nèi)膜功能，最終改變卵母細胞成熟和子宮內(nèi)膜上皮的容受性，導致妊娠結局失敗。

3.血栓前狀態(tài)：血栓前狀態(tài)是指血管內(nèi)皮功能失調(diào) 、血小板過度活化和凝血、纖溶系統(tǒng)紊亂而易致血栓形成的一種狀態(tài)。代謝綜合征的患者因高血壓、高血糖、高血脂等代謝異常導致血漿中D-二聚體、PAI-1(纖溶酶原激活物抑制劑)上升，AT-Ⅲ(抗凝血酶Ⅲ)、tPA(組織型纖溶酶原激活劑)下降，機體凝血纖溶系統(tǒng)功能的紊亂促使了血栓前狀態(tài)。血栓前狀態(tài)和復發(fā)性流產(chǎn)之間有著極大的關系，高凝現(xiàn)象異常明顯時，血栓形成傾向增大，容易形成胎盤微血栓，影響胎兒血供，導致一系列妊娠不良反應的發(fā)生，引發(fā)流產(chǎn)等不良妊娠結果。代謝綜合征的患者往往合并高同型半胱氨酸血癥(HHcy)，高同型半胱氨酸癥血是血栓前狀態(tài)的病因之一，同型半胱氨酸血可抑制內(nèi)皮細胞對肝素的合成，促進凝血和抑制抗凝，影響胎盤血供，干擾胚胎著床[21]。Lin Z等推測與高水平的同型半胱氨酸相關的MTHFR和MTRR基因多態(tài)性可能與RSA人群不同的血脂水平有關[22]，代謝綜合征的患者由于機體代謝紊亂程度的加重改變了體內(nèi)的纖溶活性，使機體處于血栓前狀態(tài)，導致胎盤組織的血液供應下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終引發(fā)胚胎發(fā)育不良而流產(chǎn)。

二.預防代謝綜合征引起復發(fā)性流產(chǎn)的策略

目前對代謝綜合征引起妊娠丟失的治療尚缺乏切實有效的方法，其策略以預防為主；同時可根據(jù)上述不同的機制通路進行針對性的治療。

1.生活方式干預和健康知識宣教：對代謝綜合征的患者進行孕前指導、生活方式干預是預防MS引起復發(fā)性流產(chǎn)的基本方法。要保持健康的生活作息，適當規(guī)律的運動，保持樂觀平和的心情，充足的睡眠，戒煙戒酒，并且提高育齡婦女自我體重管理意識，及早防止肥胖程度的加重，定期監(jiān)測血糖、血脂、血壓水平，肥胖婦女在孕前及時做好相應的孕前檢查，妊娠早期應進行相應的保胎治療，有助于改善妊娠結局。

2.控制血糖，改善胰島素抵抗：代謝綜合征的患者在計劃妊娠前應控制血糖，對糖耐量受損及胰島素抵抗應進行藥物治療，定期監(jiān)測使糖化血紅蛋白<7%。二甲雙胍通過直接作用于糖代謝過程，促進糖的無氧酵解，增加外周組織對葡萄糖的吸收和利用，從而使機體對胰島素的敏感性增加，建議從小劑量開始，根據(jù)病人情況逐漸增加劑量，非肥胖患者推薦每天服用1 000～1 500 mg，肥胖患者2 000～2 500 mg，建議餐中或餐后服用，每療程至少使用3～6個月[23]。大量的數(shù)據(jù)已經(jīng)證實了二甲雙胍可以提高女性的生育力，并且對妊娠結局有改善作用，具有極大的臨床應用價值。

3.控制體重，改善肥胖：減輕體重是伴有代謝綜合征的RSA的關鍵治療方法，減輕體重的主方式為減少攝入及增強運動促進消耗，伴有代謝綜合征的育齡期婦女應密切關注血脂水平，首先降低低密度脂蛋白，若甘油三酯≥ 5.725 mmol/L，應在降低低密度脂蛋白之前，將 甘油三酯的水平降至<5.725 mmol/L，早發(fā)現(xiàn)，早預防，及早改善膳食結構，減少高熱量高脂飲食的攝入，多增加谷類、蔬菜類、和豆類的飲食，務必保證蛋白質(zhì)的攝入。增強運動，一般推薦有氧運動，每周3～5次，每次持續(xù)30～45分鐘，運動強度心率達到“170-年齡”，以證據(jù)為基礎的指南建議實現(xiàn)并維持將體重減輕初始體重5～10%就能很好的改善肥胖女性生殖功能，如果患者體重基數(shù)過大且自主控制體重困難，減肥手術也是是有效治療肥胖的方法。

4.控制血栓形成，抗凝抗栓治療：抗磷脂綜合征是一種嚴重的后天性血栓形成傾向疾病，其和復發(fā)性流產(chǎn)也相關的高度相關性已經(jīng)得到普遍公認。有研究表明孕前低劑量(75～100 mg/d)的乙酰水楊酸和預防劑量低分子肝素聯(lián)合治療是針對抗磷脂綜合征及其所帶來的血栓前狀態(tài)的明確指征[24]。在抗凝治療的同時，對于獲得性高同型半胱氨酸血癥的MS患者，孕前葉酸、維生素B6、維生素B12的補充也可以改善同型半胱氨酸的代謝活性，降低不良妊娠結局的發(fā)生率。

三、傳統(tǒng)醫(yī)學的理念與認識

目前，西醫(yī)療法在治療復發(fā)性流產(chǎn)方面已有較多嘗試，但隨著祖國醫(yī)學近些年來的迅速發(fā)展，傳統(tǒng)醫(yī)學對復發(fā)性流產(chǎn)的治療有進一步的認識，中醫(yī)藥治療憑借其多組分、多靶點整體性協(xié)同調(diào)控的治療特點，受到越來越多的肯定?，F(xiàn)將其主要成病機制及辯證治療介紹如下：

1.病因病機：在中醫(yī)理念中，復發(fā)性流產(chǎn)應歸屬于妊娠病“滑胎”范疇，代謝綜合征可在中醫(yī)歸屬于“肥胖”、“眩暈”、“消渴”等范疇。《丹溪心法》有言“若是肥盛婦人，稟受甚厚，恣于酒食之人，經(jīng)水不調(diào)，不能成胎，謂之軀脂滿溢，閉塞子宮”。此段論述闡明了肥胖導致生殖障礙的病機。肥胖之人安逸少動，脾主肌肉、四肢，運動減少影響脾之運化，中焦壅滯，氣血運行受阻，痰濁，郁熱，淤血等病理產(chǎn)物阻滯胞宮，耗傷精血，最終影響胎元。其導致滑胎基本病機為脾腎虧虛，腎乃生殖之本，胞之所系，脾乃榮血之源，胞之所養(yǎng)，脾腎虧虛則氣血生化乏源，胞胎缺乏濡養(yǎng)難以維系而至屢孕屢墮；外在病機為后天過食肥甘厚膩損傷脾胃，使脾胃運化功能失職，水谷不化，釀生痰濕，肝主疏泄，調(diào)節(jié)脾胃升降功能，女子情志不遂，影響肝之疏泄，亦能損傷脾胃，釀生痰濕，日久損傷腎陽，最終導致腎氣虧損，沖任不固，胎失所系，而至屢孕屢墮遂為滑胎，腎陽受損，不能溫煦血液，血液運行受阻，易至淤血留于胞宮，影響孕卵著床。可見，痰濁、郁熱、淤血是代謝綜合征的病理產(chǎn)物，也是導致復發(fā)性流產(chǎn)的病理因素。

2.辯證論治：《內(nèi)經(jīng)》有言“圣人不治己病治未病”，復發(fā)性流產(chǎn)患者的治療時機，宜從孕前開始，講究未孕先防，既孕防變?！毒霸廊珪酚醒裕骸胺仓螇櫶フ撸禺敳齑损B(yǎng)胎之源，而預其培損，保胎之法無出于此”。對后世未孕先防的治療思想起主導作用，復發(fā)性流產(chǎn)患者應根據(jù)其體質(zhì)精準辨證論治進行孕前調(diào)理，改善孕前體質(zhì)，孕后維系胎元，防止流產(chǎn)的再次發(fā)生。中醫(yī)藥在治療復發(fā)性流產(chǎn)多以中藥湯劑為主，腎為先天之本，主藏精，主生殖，腎氣充盛則生殖功能充盛，復發(fā)性流產(chǎn)的治療以補腎為根本大法，補腎為貫穿治療復發(fā)性流產(chǎn)的始終，臨床常用藥物為以滋腎育胎丸為代表，湯劑中菟絲子補腎安胎、續(xù)斷、杜仲補腎強骨以安胎等，根據(jù)其臨床不同癥狀兼以健脾化痰，理氣疏肝，清熱、活血。代謝綜合征的患者多形體肥胖，女子大多缺乏自信，且由于多次流產(chǎn)的發(fā)生，精神壓力過大，患者性格偏有抑郁傾向，喜好嘆氣，經(jīng)前乳房脹痛，脈弦，治以理氣疏肝調(diào)經(jīng)，以逍遙散為主方加減，酌加香附、合歡花、郁金等；而女性肥胖又多由于喜好油膩食物，缺乏運動以致脾胃功能受損，患者多表現(xiàn)為腹?jié)M便溏，乏力嗜睡，治以補氣健脾，以四君子湯為主方，若痰濁嚴重者可加減陳皮、半夏、南星等；痰濕之邪阻于脾胃，郁久化熱，熱擾沖任，胎元不固，患者喜好冷飲，大便干、小便赤、耐冷不耐熱，口臭、舌苔黃膩，治以清熱固沖安胎，以自擬清熱固胎丸為主方加減；久病入絡，由于多次流產(chǎn)加之宮腔內(nèi)操作，可致淤血阻于經(jīng)絡胞宮，治以活血祛瘀通絡，予以桃紅四物湯加減。中藥在治療復發(fā)性流產(chǎn)中有著顯著優(yōu)勢，中醫(yī)針灸、穴位貼敷等特色療法也可同時改善婦女體質(zhì)，促進受孕與安胎，現(xiàn)代很多醫(yī)家同時采用中西結合治療方式效果也頗為顯著，導師馮曉玲在總結多年臨床經(jīng)驗自擬補腎活血方，同時配合孕激素周期療法對復發(fā)性流產(chǎn)患者在備孕期間及受孕后的安胎治療均已取得了極大的療效。隨著祖國醫(yī)學的發(fā)展和西醫(yī)研究的跟進，將來中西醫(yī)結合的方式有望成為日后治療復發(fā)性流產(chǎn)的首選。

四、總結

代謝綜合征的病理學基礎復雜多樣，表現(xiàn)為人體內(nèi)各種代謝過程的障礙，涉及多種發(fā)病和調(diào)節(jié)機制，而其又可以通過多種途徑和方式引起人類的復發(fā)性流產(chǎn)，成為近些年來國內(nèi)外研究關注的熱點。其治療主要通過改善病人生活習慣，注意管理體重，控制血糖，抑制血栓形成等多種方式進行干預；另外，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學在治療復發(fā)行流產(chǎn)中顯示出極大的優(yōu)勢，中醫(yī)理念不僅僅局限于對癥治療，其整體觀念和辯證論治從整個機體出發(fā)系統(tǒng)地改善婦女體質(zhì)。