高天舒

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110033

1 指南建議：2型糖尿病患者的治療應(yīng)追求綜合獲益

隨著人口老齡化和生活方式的改變，我國成人糖尿病患病率從1980年的0.67%迅速攀升至2017年的11.2%［1］。與之對(duì)應(yīng)的，2017年，我國糖尿病知曉率、治療率、控制率分別為43.3%、49.0%、49.4%［2］，這讓我們清醒地認(rèn)識(shí)到，優(yōu)化血糖控制仍是我國慢性病管理的巨大挑戰(zhàn)。

《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，2型 糖尿 ?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者常合并代謝綜合征的一個(gè)或多個(gè)組分，如高血壓、血脂異常、肥胖等，使T2DM并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)展速度及危害顯著增加。科學(xué)、合理的T2DM治療策略應(yīng)該是綜合性的，包括血糖、血壓、血脂和體質(zhì)量的控制。2021年美國糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)［3］建議，為防治動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）和心力衰竭（heart failure，HF），T2DM患者需每年系統(tǒng)地評(píng)估心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）風(fēng)險(xiǎn)因素。這些因素包括肥胖/超重、高血壓、血脂紊亂、早發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病家族史等。2018年ADA聯(lián)合歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（European Association For the Study of Diabetes，EASD）發(fā)布的關(guān)于T2DM管理的立場(chǎng)聲明［4］建議，積極控制糖尿病患者的多重心血管危險(xiǎn)因素、降低糖尿病患者心血管事件及心血管死亡的發(fā)生率能給糖尿病患者帶來顯著獲益。多國指南做出類似推薦是基于多項(xiàng)循證證據(jù)結(jié)果。中國3B研究結(jié)果顯示，隨著危險(xiǎn)因素增多，T2DM患者發(fā)生CVD等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增高，僅合并高血壓時(shí)，發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)為13.8%；僅合并高血脂時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)為9.0%；同時(shí)合并高血壓和高血脂時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)為27.6%，均高于未合并風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)的4.1%（均P＜0.001）［5］。此外，體質(zhì)量增加也導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)因素——血脂（三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白）均明顯升高，血壓（收縮壓、舒張壓）達(dá)標(biāo)率均降低［6］。由此可見，T2DM患者應(yīng)該實(shí)施綜合管理策略。

2 證據(jù)論證：糖尿病綜合管理策略有助于改善T2DM患者預(yù)后

對(duì)T2DM患者的多種風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合管理，有助于改善T2DM患者的整體預(yù)后。中國一項(xiàng)隨訪5.7年的研究發(fā)現(xiàn)，CVD累積發(fā)病率隨著基線治療目標(biāo)數(shù)量的減少而增加，提示危險(xiǎn)因素的控制越佳，CVD風(fēng)險(xiǎn)越低［7］。同時(shí)干預(yù)多個(gè)危險(xiǎn)因素，可有效改善T2DM患者的預(yù)后，尤其是心血管預(yù)后。Steno-2研究探究了多因素綜合干預(yù)（降糖、降壓、降脂及抗血小板）強(qiáng)化治療對(duì)糖尿病并發(fā)癥、全因死亡以及生存期等多方面的影響。結(jié)果表明，與常規(guī)治療組相比，綜合干預(yù)7.8年可顯著降低患者大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，并且還能帶來一定的微血管并發(fā)癥獲益［8］；干預(yù)及后續(xù)隨訪13.3年，綜合干預(yù)組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較常規(guī)治療組低46%［9］；21.2年的隨訪結(jié)果表明，綜合干預(yù)組平均生存時(shí)間延長了至少7.9年，死亡/首次CVD事件發(fā)生事件延后了8.1年，并且全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降45%，全因死亡率的下降主要?dú)w因于CVD風(fēng)險(xiǎn)的降低（干預(yù)組CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)下降62%）［10］。

此外，T2DM患者的體質(zhì)量管理也是不容忽視的問題。研究顯示，合并超重或肥胖的T2DM患者如能達(dá)到和維持體質(zhì)量減輕≥5%，可改善血糖、血壓、血脂，并且可能減少控制危險(xiǎn)因素所需的藥物治療。更大幅度體質(zhì)量減輕可能帶來更多對(duì)血糖控制和心血管風(fēng)險(xiǎn)的益處［11］。

3 臨床實(shí)踐：IDegLira有望成為糖尿病綜合管理的新選擇

新型降糖藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床使用經(jīng)驗(yàn)的積累，為T2DM患者的治療提供了新選擇。胰島素仍是現(xiàn)有降糖藥物中降低糖化血紅蛋白（HbA1c）最多的藥物，其中基礎(chǔ)胰島素，被推薦為起始胰島素治療方案之一。胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）具有多重降糖外獲益。兩者聯(lián)合治療可以減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，避免胰島素治療帶來的體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，降糖機(jī)制互補(bǔ)，相得益彰。此外，近年來的心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）證實(shí)部分GLP-1RA治療具有明確的心血管保護(hù)作用［12］，DEVOTE研究則證實(shí)了德谷胰島素具有CVD安全性［13］。然而，兩者皆為注射制劑，治療方案的復(fù)雜性增高可能降低患者的依從性［14］。因此，2021年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)［15］推薦，起始基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療時(shí)，可考慮使用復(fù)方制劑。

IDegLira是全球首個(gè)上市的基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA的復(fù)方制劑，包含德谷胰島素（100 IU/mL）和利拉魯肽（3.6 mg/mL），注射裝置為3 mL 預(yù)填充筆。1劑量單位包含德谷胰島素1 IU和利拉魯肽0.036 mg，每日最大劑量為50劑量單位（德谷胰島素50 IU和利拉魯肽1.8 mg），每日注射1次，不受進(jìn)餐時(shí)間影響，可在一天中任意時(shí)間注射，但最好在每天同一時(shí)間注射［16］。重要的是，德谷胰島素和利拉魯肽獨(dú)特且穩(wěn)定的分子特性使得它們可以在同一制劑中同時(shí)保持兩種成分各自的藥理特性，無論是健康受試者還是T2DM患者，在全劑量范圍內(nèi)，IDegLira中的德谷胰島素和利拉魯肽兩種成分的藥物吸收、代謝均不會(huì)互相影響，各自的藥代動(dòng)力學(xué)特征保持不變［17］。

DUAL系列研究證實(shí)，無論是從未接受過胰島素治療的患者，還是在基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化治療的患者，IDegLira的降糖療效均優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素或利拉魯肽。而且與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案相比，IDegLira不僅降糖療效達(dá)到了非劣效，而且低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低、體質(zhì)量增加更少，同時(shí)還具有改善血壓、血脂等心血管危險(xiǎn)因素的效應(yīng)，可多方面為患者帶來多重獲益。（1）降低高血糖：在接受磺脲類/二甲雙胍治療的T2DM患者中，起始IDegLira治療26周，HbA1c值由基線的7.9%降至6.4%，降幅高達(dá)1.5%［18］。在二甲雙胍/吡格列酮治療血糖控制欠佳的患者中，起始IDegLira降糖療效好于聯(lián)合德谷胰島素，且優(yōu)于聯(lián)合利拉魯肽（IDegLira、德谷胰島素和利拉魯肽組的HbA1c降幅分別為1.9%、1.4%和1.3%）［19］。在基礎(chǔ)胰島素加二甲雙胍或磺脲/格列奈類控制不佳的T2DM患者中，與轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療相比，轉(zhuǎn)換為IDegLira可進(jìn)一步降低HbA1c（IDegLira和德谷胰島素組降幅分別為1.9%和0.9%）［20］。多種口服降糖藥聯(lián)合GLP-1RA治療血糖控制欠佳的患者，改為IDegLira治療較繼續(xù)GLP-1RA治療可進(jìn)一步降低HbA1c水平（IDegLira和繼續(xù)GLP-1RA治療組降幅分別為1.4%和0.3%）［21］。在口服降糖藥控制不佳的患者中，分別采用IDegLira和甘精胰島素U100治療26周，結(jié)果顯示，IDegLira組HbA1c降幅大于甘精胰島素U100組，降幅分別為2.0%和1.5%，嚴(yán)重或血糖確證的癥狀性低血糖及夜間低血糖發(fā)生率均低于甘精胰島素組［22］，且自隨機(jī)分配至需要強(qiáng)化治療的時(shí)間較甘精胰島素U100組更長（中位時(shí)間分別為＞2年和大約1年），104周期間，IDegLira組需要強(qiáng)化治療的患者比例（37%）低于甘精胰島素U100組（66%）［23］。對(duì)于基礎(chǔ)胰島素控制欠佳患者，轉(zhuǎn)為IDegLira可較優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素治療進(jìn)一步降低HbA1c水平（兩組降幅分別為1.81%和1.13%），轉(zhuǎn)為IDegLira方案與轉(zhuǎn)為基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案的血糖控制效果相似（兩組HbA1c降幅均為1.5%），且與基礎(chǔ)-餐時(shí)方案相比，IDegLira組嚴(yán)重或血糖確證的癥狀性低血糖發(fā)生率降低89%，夜間低血糖發(fā)生率降低92%［24-25］。一項(xiàng)歐洲的真實(shí)世界研究也顯示，基線時(shí)接受非注射降糖治療、基礎(chǔ)胰島素、GLP-1RA、胰島素/GLP-1RA自由聯(lián)合、胰島素每日多次注射的患者轉(zhuǎn)為中等劑量IDegLira治療6個(gè)月后，所有患者的HbA1c水平顯著降低，降幅達(dá)0.9%（P＜0.0001）［26］。由此可見，IDegLira作為起始或優(yōu)化注射治療均可進(jìn)一步改善血糖控制，而HbA1c的改善又有利于降低CVD風(fēng)險(xiǎn)。（2）減輕體質(zhì)量：由于IDegLira中的利拉魯肽具有減輕體質(zhì)量的作用，可避免胰島素治療帶來的體質(zhì)量增加。DUAL系列研究的結(jié)果也印證了這一點(diǎn)。DUAL系列研究中，IDegLira治療組多數(shù)呈現(xiàn)體質(zhì)量減輕，減輕幅度在0.5～2.7 kg之間，即使在體質(zhì)量增加的DUAL Ⅷ［22-23］研究中，體質(zhì)量增幅也低于同一研究中的甘精胰島素治療組。另外兩項(xiàng)真實(shí)世界研究中，也顯示由其他治療轉(zhuǎn)為IDegLira 6個(gè)月后體質(zhì)量分別減輕0.7kg和1.1 kg?？梢姡琁DegLira治療可為T2DM患者帶來體質(zhì)量獲益，而對(duì)體質(zhì)量進(jìn)行管理也有助于降低CVD風(fēng)險(xiǎn)［26-29］。（3）改善血壓、血脂和其他心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物：DUAL系統(tǒng)研究還發(fā)現(xiàn)，與基礎(chǔ)胰島素或基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療相比，IDegLira治療與血壓、血脂等心血管危險(xiǎn)因素的改善相關(guān)。與基礎(chǔ)胰島素治療相比，IDegLira治療26周時(shí)的收縮壓降低3.57 mm Hg（P＜0.001），且總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和游離脂肪酸水平均有降低。與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療相比，IDegLira組收縮壓降低3.7 mm Hg（P=0.000 3），總膽固醇和游離脂肪酸水平也有小幅降低的趨勢(shì)［25］。DUAL Ⅱ研究［20］同時(shí)評(píng)估了其他心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)除年齡≥65歲的參與者外，所有亞組的IDegLira治療者腦鈉肽（BNP）水平顯著低于德谷胰島素組。對(duì)DUAL Ⅱ、Ⅴ和Ⅶ研究的事后分析［30］也發(fā)現(xiàn)，與基礎(chǔ)胰島素或基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療相比，多數(shù)亞組中IDegLira治療者的平均收縮壓顯著降低，LDL-C和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）水平降低或持平。此外，瑞士一項(xiàng)單一中心的真實(shí)世界研究也發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)為IDegLira治療后患者收縮壓和舒張壓均有小幅降低［31］。上述結(jié)果與LEAD-6［32］和LEADER研究［33］中利拉魯肽組血壓降低和血脂改善的發(fā)現(xiàn)一致，故推測(cè)IDegLira對(duì)血壓、血脂等心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的有利作用來源于其中的利拉魯肽成分。除降低血糖、減輕體質(zhì)量外，利拉魯肽也可能通過減輕全身炎癥、減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成等機(jī)制發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

綜上所述，T2DM患者CVD風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，采用糖尿病綜合管理策略有助于減少CVD風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)方制劑IDegLira通過兩種互補(bǔ)的機(jī)制不僅能夠顯著改善血糖控制，又因利拉魯肽具有安全降糖、減輕體質(zhì)量和心血管保護(hù)的特性，可避免胰島素治療帶來的低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體質(zhì)量增加。此外，與基礎(chǔ)胰島素或基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療相比，IDegLira治療與血壓、血脂等心血管危險(xiǎn)因素的改善相關(guān)，更符合糖尿病的綜合管理策略，有望助于改善心血管預(yù)后。IDegLira適用于多種糖尿病人群，具有多方面的治療優(yōu)勢(shì)，為臨床血糖管理提供了一種安全有效、多重獲益的治療選擇。