白欣宇 張峰睿 繆應(yīng)雷

炎癥性腸病(IBD)是一類病因不明的慢性腸道非特異性炎性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。IBD目前難以治愈，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，給患者的家庭和社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]?；蛞赘行?、環(huán)境因素、腸道菌群及免疫功能異常在IBD的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮著重要作用，其中免疫功能異常是IBD治療的重要靶點(diǎn)。TNF-α在IBD患者的腸黏膜組織和血清中表達(dá)上調(diào)，在IBD的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的促炎作用。因此，抑制TNF-α表達(dá)已成為IBD的有效治療方法之一。TNF-α拮抗劑是一種目前被廣泛應(yīng)用于治療IBD的生物制劑，可使IBD患者的治療方案更加多樣化和個(gè)性化，但患者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高[2-3]，常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染病原體包括肝炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、艱難梭菌、結(jié)核分枝桿菌等[4]。由于在中國(guó)病毒性肝炎的發(fā)病率和患病率均較高，因此需高度重視在使用TNF-α拮抗劑過(guò)程中發(fā)生的肝炎病毒感染和再激活問(wèn)題[5]。本文就使用TNF-α拮抗劑治療IBD導(dǎo)致肝炎病毒感染和再激活的機(jī)制及防治措施作一綜述。

1 TNF-α拮抗劑在IBD中的應(yīng)用

TNF-α是一種由活化的單核-巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，在IBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[6]。TNF-α通過(guò)改變腸上皮細(xì)胞中黏附蛋白的排列順序，從而誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞凋亡，破壞腸道屏障功能，并促進(jìn)NF-κB活化，加重腸黏膜炎性反應(yīng)[7]。因此，使用TNF-α拮抗劑可以有效降低IBD患者腸黏膜組織和血清中TNF-α的表達(dá)水平，抑制IBD患者的腸道炎性反應(yīng)[8]。目前臨床上常用的TNF-α拮抗劑主要包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗及戈利木單抗，其中英夫利昔單抗的應(yīng)用較廣泛，其是一種人鼠嵌合體IgG1單克隆抗體；阿達(dá)木單抗和戈利木單抗是兩種完全人源化單克隆抗體；賽妥珠單抗是一種與聚乙二醇綴合的人源化Fab片段[9]。TNF-α拮抗劑主要適用于中、重度UC和CD的誘導(dǎo)緩解及維持緩解治療。此外，針對(duì)糖皮質(zhì)激素依賴、抵抗或免疫抑制劑治療無(wú)效的患者，TNF-α拮抗劑也是一種良好的藥物選擇[10-11]。然而，IBD患者常存在免疫功能異常，加之TNF-α拮抗劑可能導(dǎo)致IBD患者的免疫功能減弱，故較易發(fā)生機(jī)會(huì)性感染。

2 TNF-α拮抗劑導(dǎo)致的HBV感染

2.1 TNF-α拮抗劑導(dǎo)致HBV感染和再激活的機(jī)制

HBV是一種雙鏈DNA病毒，具有包膜的病毒體感染肝細(xì)胞后，松弛環(huán)狀DNA(rcDNA)在肝細(xì)胞核內(nèi)通過(guò)病毒聚合酶被修復(fù)為共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，cccDNA為病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制的模板，在受感染的細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，可以作為HBV再激活的貯藏庫(kù)，在機(jī)體中保持潛伏狀態(tài)[12-13]。因此，HBV感染后難以清除，并且具有再激活的潛力，這為IBD患者HBV再激活提供了理論基礎(chǔ)。

TNF-α可以刺激CD8+T細(xì)胞對(duì)抗HBV感染，且TNF-α和干擾素-γ(IFN-γ)可以抑制HBV基因表達(dá)，并誘導(dǎo)受HBV感染的肝細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞凋亡清除病毒[14]。因此，適當(dāng)?shù)腡NF-α水平可能在機(jī)體感染HBV時(shí)發(fā)揮保護(hù)性作用。使用TNF-α拮抗劑可以使HBV逃脫機(jī)體本身的抗病毒免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致并加劇HBV感染。應(yīng)用TNF-α拮抗劑導(dǎo)致HBV感染和再激活可以分為兩個(gè)階段：首先，在使用TNF-α拮抗劑過(guò)程中，患者處于免疫抑制狀態(tài)，這會(huì)升高HBV感染風(fēng)險(xiǎn)；其次，當(dāng)患者停止使用TNF-α拮抗劑后，免疫機(jī)制恢復(fù)可能會(huì)破壞被HBV感染的肝細(xì)胞，導(dǎo)致病毒再釋放[15]。近年來(lái)關(guān)于HBV復(fù)制和cccDNA調(diào)控方面的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α及相關(guān)細(xì)胞因子在調(diào)控cccDNA功能中起著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α與IFN-α及IFN-γ一樣，可以激活宿主中APOBEC蛋白，從而導(dǎo)致HBV感染細(xì)胞中cccDNA的降解[16]。因此，TNF-α拮抗劑阻斷了這種內(nèi)源性抗病毒途徑，可能導(dǎo)致HBV復(fù)制水平增高及HBV再激活。

2.2 預(yù)防及治療措施

在中國(guó)HBV感染的發(fā)病率和患病率均較高，目前存在約7 000萬(wàn)的HBV感染者，患病率為5%～6%[17]。中國(guó)IBD患者中HBV的感染率遠(yuǎn)高于歐洲、美國(guó)、韓國(guó)等地區(qū)，在2017年中國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，980例IBD患者中HBV的感染率(以HBsAg陽(yáng)性為標(biāo)準(zhǔn))為7.86%[18]；而在2009年西班牙的一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，2 076例IBD患者中HBsAg陽(yáng)性率為0.68%[19]；在2012年韓國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，3 249例IBD患者中HBV的感染率為4.1%[20]。因此，中國(guó)更應(yīng)關(guān)注在對(duì)IBD患者使用TNF-α拮抗劑過(guò)程中HBV的感染和再激活的情況。

歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(ECCO)共識(shí)意見(jiàn)推薦，所有IBD患者在診斷時(shí)都應(yīng)接受HBV檢測(cè)，使用TNF-α拮抗劑的患者在接種乙型肝炎疫苗(簡(jiǎn)稱乙肝疫苗)后應(yīng)關(guān)注抗-HBs抗體水平，因?yàn)槊庖咭种频脑颍赡苄枰邉┝康拿庖呖乖拍馨l(fā)揮保護(hù)性作用[21]。近年來(lái)研究表明，接受免疫抑制治療的IBD患者在接種乙肝疫苗后，難以達(dá)到理想的抗-HBs抗體水平。一項(xiàng)關(guān)于IBD患者接受TNF-α拮抗劑治療對(duì)HBV預(yù)防措施的影響的研究發(fā)現(xiàn)，在TNF-α拮抗劑治療開(kāi)始時(shí)接種乙肝疫苗的患者，其對(duì)疫苗的反應(yīng)度比在TNF-α拮抗劑維持治療期間接種疫苗的患者高5倍[22]。然而，在Belle等[23]的研究中，進(jìn)行3組乙肝疫苗接種后(分別在第0、1、6個(gè)月接種)發(fā)現(xiàn)，抗-HBs抗體水平>10 UI/L者在IBD組和健康對(duì)照組中占比分別為80.2%和94.1%，而抗-HBs抗體水平>100 UI/L者在IBD組和健康對(duì)照組中占比分別為45.8%和77.9%；且該研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是使用TNF-α拮抗劑、免疫抑制劑或者是兩者聯(lián)合治療，都沒(méi)有影響疫苗的應(yīng)答率，提示IBD患者對(duì)乙肝疫苗的免疫反應(yīng)可能存在固有缺乏。因此，對(duì)于將要使用TNF-α拮抗劑治療的IBD患者均應(yīng)常規(guī)篩查乙肝兩對(duì)半，并對(duì)抗-HBs抗體陰性的IBD患者及早進(jìn)行免疫接種。

Murdaca等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽(yáng)性患者HBV再激活的概率顯著高于HBV隱性感染者，所以針對(duì)將要使用TNF-α拮抗劑治療的HBsAg陽(yáng)性的IBD患者，2017年中國(guó)《炎癥性腸病合并機(jī)會(huì)性感染專家共識(shí)意見(jiàn)》[25]建議，不論HBV-DNA水平如何，都應(yīng)在使用TNF-α拮抗劑前1～2周開(kāi)始進(jìn)行預(yù)防性抗HBV治療，并且持續(xù)至TNF-α拮抗劑治療結(jié)束后至少12個(gè)月。拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋、恩替卡韋是目前常用的抗HBV治療藥物，但由于長(zhǎng)期應(yīng)用拉米夫定可能產(chǎn)生耐藥性，因此在長(zhǎng)期治療中推薦使用耐藥率較低的藥物，如替諾福韋或恩替卡韋[26]。針對(duì)使用TNF-α拮抗劑治療的IBD患者，HBV感染的早期篩查、及時(shí)預(yù)防和規(guī)律治療對(duì)于患者預(yù)后的改善是十分重要的。

3 TNF-α拮抗劑導(dǎo)致的丙型肝炎病毒感染

3.1 TNF-α拮抗劑導(dǎo)致丙型肝炎病毒感染和再激活的機(jī)制

丙型肝炎病毒(HCV)是一種單股正鏈RNA病毒，屬于黃病毒科的肝炎病毒屬[27]。HCV感染會(huì)激活多種模式識(shí)別受體(PRR)，并觸發(fā)其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而誘導(dǎo)IFN和TNF-α等多種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[28]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界目前約有1億人已感染或曾感染過(guò)HCV，每年HCV可導(dǎo)致約70萬(wàn)人死亡[29]。大多數(shù)感染HCV的患者沒(méi)有任何癥狀，直至發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，這為HCV感染的早期診斷、早期治療帶來(lái)困難。

HCV感染與使用TNF-α拮抗劑治療之間的關(guān)系，是IBD治療中所需要關(guān)注的重要問(wèn)題，但目前這方面的研究報(bào)道較少[30-31]。研究表明，TNF-α可以通過(guò)促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，抑制HCV復(fù)制，從而在機(jī)體感染HCV時(shí)發(fā)揮保護(hù)性作用，但這一作用在慢性HCV感染中則表現(xiàn)得并不明顯[32]。HCV核心蛋白具有抑制TNF介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的潛力，使得TNF-α在HCV感染中的保護(hù)性作用減弱，為HCV的復(fù)制及躲避宿主抗病毒防御機(jī)制提供了選擇性優(yōu)勢(shì)[33]。此外，TNF-α拮抗劑可以通過(guò)抑制TNF-α表達(dá)以減輕機(jī)體對(duì)HCV的炎性反應(yīng)，從而在HCV感染的發(fā)病機(jī)制中起作用[34]。然而，與上述研究結(jié)論相反，He等[35]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因多態(tài)性可能對(duì)HCV的易感性和病毒清除率沒(méi)有影響。Pompili等[36]對(duì)慢性丙型肝炎患者的疾病情況、合并癥、TNF-α拮抗劑種類、先前的抗HCV治療、合用的免疫抑制劑、肝功能檢查、HCV-RNA水平、組織病理學(xué)、并發(fā)癥和結(jié)局進(jìn)行了匯總分析，發(fā)現(xiàn)TNF-α拮抗劑在短期內(nèi)不會(huì)升高患者的氨基轉(zhuǎn)移酶水平或病毒載量。因此，TNF-α拮抗劑可以改善IBD患者的臨床進(jìn)程，且可能不會(huì)在短期內(nèi)使慢性HCV感染者的病情惡化[37]。目前，TNF-α和TNF-α拮抗劑對(duì)HCV感染的影響尚存在爭(zhēng)議，考慮到TNF-α拮抗劑強(qiáng)烈的免疫抑制作用，使用TNF-α拮抗劑仍有可能升高HCV感染和再激活的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 預(yù)防及治療措施

Huang等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者與非IBD患者的HCV感染率相近，在714例IBD患者中HCV的感染率為0.42%，而在22 373名非IBD者中HCV的感染率為0.36%。2017年中國(guó)《炎癥性腸病合并機(jī)會(huì)性感染專家共識(shí)意見(jiàn)》[25]建議，HCV感染不應(yīng)是IBD患者使用TNF-α拮抗劑治療的禁忌證，但在治療前和治療過(guò)程中應(yīng)密切關(guān)注HCV再激活的可能。Reid等[39]建議在HCV感染率較低的地區(qū)，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，通過(guò)有針對(duì)性的篩查來(lái)代替普遍篩查，這與英國(guó)皇家全科醫(yī)師學(xué)院(RCGP)的指南內(nèi)容一致。而2014年ECCO的共識(shí)意見(jiàn)推薦，在對(duì)IBD患者使用生物制劑治療前，應(yīng)篩查抗HCV抗體，對(duì)于抗HCV抗體陽(yáng)性的患者應(yīng)通過(guò)檢測(cè)HCV-RNA確診[21]。若抗HCV抗體陽(yáng)性，建議評(píng)估HCV基因型、冷球蛋白、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、總蛋白、白蛋白、總膽固醇、凝血酶原時(shí)間、肌酐和尿液檢查，以及肝臟超聲檢查[36]。IBD患者在使用TNF-α拮抗劑治療期間應(yīng)每3個(gè)月進(jìn)行1次肝功能檢查，以保證用藥安全。目前暫無(wú)針對(duì)HCV的疫苗，但是95%的HCV感染者經(jīng)過(guò)治療可以痊愈。

中國(guó)《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[40]建議，所有HCV-RNA陽(yáng)性的患者，不論是否有肝硬化、合并慢性腎臟疾病或者肝外表現(xiàn)，均應(yīng)接受抗病毒治療。中國(guó)目前主要使用的丙型肝炎直接抗病毒藥物(DAA)包括來(lái)迪派韋、索磷布韋、維帕他韋和依米他韋等。有研究發(fā)現(xiàn)，使用來(lái)迪派韋/索磷布韋治療，能夠在治愈丙型肝炎的同時(shí)緩解IBD的癥狀，但其機(jī)制尚未明確[41]。Zein等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，依那西普作為慢性丙型肝炎患者的輔助用藥可以抑制TNF介導(dǎo)的HCV復(fù)制，并增強(qiáng)IFN-α-2b和利巴韋林的抗病毒作用，為需要使用TNF-α拮抗劑治療的慢性丙型肝炎患者提供了新的選擇。Lin等[30]的研究也證實(shí)了對(duì)合并慢性丙型肝炎的IBD患者聯(lián)合使用IFN與TNF-α拮抗劑治療是安全的。但由于上述研究的樣本量較少，故在對(duì)TNF-α拮抗劑使用前后HCV-RNA水平變化方面的分析存在局限性。越來(lái)越多的研究表明，感染HCV的IBD患者一般不需要停止使用TNF-α拮抗劑，但應(yīng)定期檢測(cè)肝功能和HCV-RNA，并進(jìn)行肝活組織檢查，根據(jù)IBD的病情嚴(yán)重程度及肝病的階段綜合確定治療方案[43]。

4 總結(jié)與展望

TNF-α拮抗劑已被廣泛應(yīng)用于IBD患者，可使患者的癥狀改善、病情緩解并提高生活質(zhì)量，但同時(shí)TNF-α拮抗劑在一定程度上抑制了IBD患者的免疫功能，升高了機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，有關(guān)免疫抑制劑的應(yīng)用導(dǎo)致IBD患者肝炎病毒感染和再激活的報(bào)道逐漸增多，已引起學(xué)者們的關(guān)注。適當(dāng)?shù)腡NF-α水平可以通過(guò)刺激CD8+T細(xì)胞對(duì)抗感染，抑制肝炎病毒基因表達(dá)，誘導(dǎo)受HBV感染的肝細(xì)胞凋亡等多種方式清除病毒，而TNF-α拮抗劑的使用可能阻斷了這類內(nèi)源性保護(hù)作用途徑，從而升高了肝炎病毒感染和再激活的風(fēng)險(xiǎn)。因此，進(jìn)一步了解TNF-α拮抗劑與IBD合并病毒性肝炎之間的具體關(guān)系，完善用藥前肝炎病毒感染的相關(guān)篩查及預(yù)防措施具有重要的臨床價(jià)值。目前肝炎病毒感染和復(fù)制的機(jī)制尚未完全明確，關(guān)于TNF-α拮抗劑與肝炎病毒感染和再激活的詳細(xì)機(jī)制尚缺乏進(jìn)一步的闡述和研究論證。今后應(yīng)通過(guò)探索TNF-α拮抗劑同時(shí)緩解IBD和丙型肝炎癥狀的具體機(jī)制，深入研究TNF-α在HCV感染中的作用機(jī)制，為對(duì)IBD患者使用TNF-α拮抗劑過(guò)程中預(yù)防肝炎病毒的感染和再激活提供更多的理論依據(jù)，或者是否可以通過(guò)探索TNF-α在急性肝炎和慢性肝炎中的不同作用，確定使用TNF-α拮抗劑的時(shí)機(jī)和療程，為IBD患者提供更優(yōu)質(zhì)、更安全的治療方案。