腰痛 (low back pain, LBP) 是美國公民就醫(yī)的第五大病因，也是致殘的主要原因。LBP 發(fā)病率高，社會影響大，但病因尚未明確。有效識別LBP 的遺傳易感因素將是探索發(fā)病機(jī)制和探究新療法的一種有效途徑。LBP 的廣義遺傳力高達(dá)40%，顯示其與遺傳因素密切相關(guān)。基于兩項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)數(shù)據(jù)確定了LBP 相關(guān)易感基因突變位點(diǎn)，表明遺傳因素是LBP 的生物-心理-社會模式的基礎(chǔ)，開啟了LBP 遺傳機(jī)制研究的大門。在醫(yī)學(xué)上LBP作為一種臨床癥狀，而非一項(xiàng)診斷。臨床上被普遍接受的兩種常用診斷分別為腰骶神經(jīng)根性疼痛或腰骶神經(jīng)根綜合征(LSRS)和腰椎管狹窄癥 (LSS)，其他診斷缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，LBP 的研究多集中在“非特異性（原發(fā)性）腰痛”方向，并未考慮潛在的外周致病因素，忽略了與LBP 相關(guān)疾病的表型異質(zhì)性可能會降低通過GWAS 探索致病基因統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。臨床上也可通過疾病特定的“內(nèi)在表型”進(jìn)行診斷，例如公認(rèn)的LSRS 和LSS 臨床綜合征。通常在病人自訴不清的情況下可在規(guī)范化臨床診療中通過電子病歷 (EHR) 關(guān)聯(lián)的遺傳生物庫數(shù)據(jù)進(jìn)行診斷。該遺傳生物數(shù)據(jù)庫可提供病人及受試者較為全面的病史，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確的疼痛表型分型。

本項(xiàng)研究中，利用EHR 生物庫數(shù)據(jù)資源探討了LBP 和腰椎疾病的潛在遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制。首次發(fā)現(xiàn)LBP 相關(guān)易感基因突變位點(diǎn)，同時確定與LSRS和LSS 相關(guān)的易感基因突變位點(diǎn)，最后利用EHR生物庫數(shù)據(jù)進(jìn)行GWAS 分析確定了LBP 和腰椎疾病相關(guān)的易感基因突變位點(diǎn)的表現(xiàn)型。

1. 研究方法

（1）概述：GWAS 被稱為“不可預(yù)知的”或“沒有假設(shè)的”基因篩選方法。對兩項(xiàng)獨(dú)立的來源于電子病歷、基因組學(xué)網(wǎng)絡(luò)和格伊辛格衛(wèi)生系統(tǒng)的GWAS 數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析篩選易感突變基因，并在UKB 的獨(dú)立樣本中對篩選的有顯著差異的突變基因進(jìn)行了體外驗(yàn)證。

（2）腰痛和腰椎疾病的分型：該研究嚴(yán)格按照EHR數(shù)據(jù)庫和國際通用疾病分類編碼第9版 (ICD-9)中對腰痛和腰椎疾病的定義將納入病例分為病例組和對照組。其中病例組包括：①需醫(yī)療干預(yù)的腰痛（LBP-HC 型）；②腰骶神經(jīng)根綜合征（LSRS 型）；③腰椎管狹窄癥（LSS 型）；④腰椎源性神經(jīng)病理性疼痛（LSRS/LSS 型）。為確保所有觀察者的有效隨訪時間，納入年滿18 歲且規(guī)律接受醫(yī)療服務(wù)隨訪滿1 年的受試者。需醫(yī)療干預(yù)的LBP-HC 型病人臨床上伴或不伴有下肢神經(jīng)性疼痛，在疾病分類中屬于非特異性（原發(fā)性）腰痛，很難劃分到其他分型亞組中?？苫贓HR 的層次化分類算法來區(qū)分LSRS 型和LSS 型，LSRS 型病人通常合并有坐骨神經(jīng)病變、梨狀肌綜合征、骶髂關(guān)節(jié)疼痛等癥狀；LSS 型病人主要表現(xiàn)為神經(jīng)源性跛行和腰椎管狹窄為主的癥狀。

（3）基因分型：eMERGE 網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)主要使用Illumina 平臺和Affymetrix 83 數(shù)組芯片技術(shù)對樣本進(jìn)行基因分型。單核苷酸突變位點(diǎn) (SNVs) 的檢測由密歇根基因插補(bǔ)網(wǎng)頁工具完成。所有受試者均簽署知情同意書，同時批準(zhǔn)可獲取eMERGE3 數(shù)據(jù)庫信息。

（4）疾病表型和基因分型的體外驗(yàn)證：初步探索顯著差異的突變基因，隨后通過UKB 進(jìn)行大樣本體外驗(yàn)證，UKB 中研究人群與英國普通人群在疼痛發(fā)病率及相關(guān)社會人口和心理因素關(guān)系具有相似性。UKB 的腰骶神經(jīng)根綜合征(LSR-UKB)是指有一個或多個ICD-10 診斷編碼提示LSR 或“坐骨神經(jīng)痛”或“椎間盤突出/滑脫”的病例；將沒有ICD-10 診斷編碼提示LSR 和“坐骨神經(jīng)痛”或“椎間盤突出/滑脫”的病例劃分到對照組；LSS 和LSS/LSRS 型的對照組和病例組使用相似的方法進(jìn)行分組。

（5）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：參與者種族限于歐洲人群以便最大可能降低遺傳異質(zhì)性，其中三級親屬和近親參與者排除在外。在eMERGE3 數(shù)據(jù)庫樣本的GWAS 分析中，設(shè)置過濾閾值如下：次等位基因頻率 (MAF) < 0.005，插補(bǔ)系數(shù)r2< 0.3，哈迪溫伯格平衡檢驗(yàn) (HWE)P< 10-6，基因分型率 < 0.98，個體率 < 0.98。在Geisinger 數(shù)據(jù)庫樣本的GWAS 分析中，設(shè)置過濾閾值如下：MAF < 0.01、插補(bǔ)系數(shù)r2< 0.3或 < 0.4（根據(jù)陣列來確定），HWEP< 10-15，基因分型率 < 0.90，個體率 < 0.90。在PLINK 1.9 中，對性別、年齡、特異性位點(diǎn)和種族自1～10 進(jìn)行了調(diào)整，并采用基因型加性模型對插補(bǔ)的SNVs 進(jìn)行Logistic 回歸分析。通過設(shè)置SNVs 的濾過閾值進(jìn)行了質(zhì)量控制，濾過參數(shù)如下：MAF < 0.01，插補(bǔ)系數(shù)r2< 0.03，HWEP< 10-6，BETA ≥10，SE ≤0或≥10，預(yù)期次等位基因計(jì)數(shù)≤100。

薈萃分析使用METAL 軟件，P< 5×10-8作為在全基因組分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。利用連鎖不平衡評分回歸方法計(jì)算遺傳性。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道LBP 的患病率 (84%) 和因LBP 而尋求醫(yī)療干預(yù)比率(58%)，推算普通人一生中因LBP 尋求醫(yī)療干預(yù)的患病率為48.7%，以此代表LBP-HC 的遺傳易感性。同樣，基于LSRS 和LSS 的患病率 (26%和11%) 進(jìn)而估計(jì)LSRS 和LSS 和LSRS/LSS 的遺傳易感性。暫無關(guān)于以人群為基礎(chǔ)的LSRS/LSS 患病率數(shù)據(jù)，因此推測其患病率略高于LSRS 的患病率 (29%)。為了量化疾病表型之間的總體共有遺傳因素，利用連鎖不平衡得分回歸計(jì)算了LBP-HC、LSRS 和LSS之間的基于SNV 的遺傳相關(guān)性 (rg)，鑒于LSRS 和LSS 分型是LBP-HC 中的兩個亞組。使用圣克魯斯大學(xué)的基因組瀏覽器檢驗(yàn)了全基因組范圍內(nèi)的重要SNVs 位點(diǎn)。通過LocusZoom 可視化方式來識別獨(dú)立的SNVs，同時使用全基因組復(fù)雜性狀分析軟件包的匯總數(shù)據(jù)聯(lián)合分析方法來檢測顯著變異的突變位點(diǎn)。為了鑒定已篩SNVs 位點(diǎn)的功能性，在GTEx 中對其進(jìn)行檢測，并確定了與相鄰基因差異表達(dá)相關(guān)的變異。

為了描述全基因組顯著SNVs 對其他性狀的潛在共有遺傳影響，使用Pheno Scanner 數(shù)據(jù)庫第2 版檢測了主要的SNVs 與其他性狀的關(guān)系 (P< 1×10-5)，并在eMERGE3 中的主要SNVs 進(jìn)行了全表型組關(guān)聯(lián)研究。PheWASs 能系統(tǒng)地檢測一種基因突變相關(guān)的所有表型。PheWAS 包含所有的eMERGE3 EA參與者的表型和"phecodes"定義的表型。研究了主要的SNV 和890 個具有至少2 個ICD 編碼的phecodes 之間的關(guān)聯(lián)性，P< 5.6×10-5(0.05/890)作為每個主要SNV 顯著性的閾值。

體外研究驗(yàn)證顯示有3 個SNVs 突變位點(diǎn)(rs12310519 [SOX5]，rs7814941 [CCDC26/GSDMC]和rs3180 [SPOCK2/CHST3])與腰痛有關(guān)。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)一個與冰島人LSRS 相關(guān)的SNV (rs7831174)，其所采用的篩選閾值為P< 0.05 (0.05/1)。

2.結(jié)果

（1）腰痛和腰椎疾病在eMERGE3 及Geisinger數(shù)據(jù)庫中的GWAS：薈萃分析研究顯示LBP-HC 的患病率為48.8%，LSRS 為19.8%，LSS 為7.9%，LSRS/LSS 為22.1%。全基因組水平研究顯示LBP-HC無顯著相關(guān)的SNV 位點(diǎn)，LBP-HC 的全基因組SNV遺傳率結(jié)果為觀測尺度遺傳力為3.1% (±0.5%)，易感性尺度的遺傳力為4.9% (±0.8%)。

LSRS 的SNV 遺傳率在觀察量表上為4.2%(±0.5%)，在責(zé)任量表上為9.4% (±1.0%)。研究發(fā)現(xiàn)3 個突變位點(diǎn)與LSRS 顯著相關(guān)。差異最顯著的突變位點(diǎn)位于9 號染色體上NXNL2 基因（變異在5'402 KB 處）和C9orf47/S1PR3/SHC3 基因（變異在3'15 KB 處）區(qū)域間，該基因位點(diǎn)為rs146153280：C > G（G 等位基因比值比OR= 1.17，P= 2.1×10-9，G 等位基因頻率為0.04），其中基因C9orf47, S1PR3以及SHC3 彼此緊密排列和/或部分重疊。另2 個突變位點(diǎn)位于該區(qū)域rs146153280 兩側(cè)，與之呈線性關(guān)系，但在以rs146153280 為主的條件性分析中并無顯著差異。

研究顯示LSS 的觀測尺度遺傳力為2.2%(±0.5%)，易感性尺度的遺傳力為8.0% (±2.0%)。研究發(fā)現(xiàn)4 個突變位點(diǎn)與LSS 顯著相關(guān)。其中差異最顯著的突變位點(diǎn)位于2 號染色體上AAK1 基因的5'端非編碼區(qū)，該基因位點(diǎn)為rs13427243：G > A（A 等位基因OR= 1.10,P= 4.3×10-8，G 等位基因頻率為0.40）。這4 個突變位點(diǎn)位于基因GFPT1、NFU1 以及AAK1 片段上共計(jì)131, 465 對堿基，余3 個顯著差異突變位點(diǎn)與rs13427243 呈線性關(guān)聯(lián)，但在以rs13427243 為主的條件性分析中并無顯著差異。

LSRS/LSS的觀察尺度遺傳力為4.4% (±0.5%)，易感性尺度的遺傳力為9.3% (±1.0%)。GWAS 結(jié)果顯示顯著突變位點(diǎn)與LSRS 型研究結(jié)果相同，均為位于9 號染色體上的rs146153280 (OR= 1.17,P=1.4×10-9)。另2 個突變位點(diǎn)在以rs146153280 為主的條件性分析中也無顯著差異。

研究顯示腰痛與LSRS 的遺傳相關(guān)系數(shù) (rg) 為1.00，與LSS 的相關(guān)系數(shù)為0.86。LSRS 和LSS 的遺傳相關(guān)系數(shù)為0.67。

（2）突變位點(diǎn)的基因型-組織表達(dá) (genotypetissue expression, GTEx) 特征：LSRS 和LSRS/LSS的基因型-組織表達(dá)研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)與顯著差異基因突變位點(diǎn)(rs146153280)顯著相關(guān)的數(shù)量性狀位點(diǎn)(eQTL)。研究顯示LSS 型中的顯著差異突變位點(diǎn)rs13427243 在包括肌肉和神經(jīng)等20 種組織中在GFPT1 和NFU1 基因上具有顯著相關(guān)的表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)(P= 1.8×10-20-7.4×10-5)。

（3）突變位點(diǎn)的表型特征：研究顯示與LSRS型相關(guān)的位于9 號染色體上的顯著差異位點(diǎn)rs146153280與蛋白Semaphorin-4D和C9orf47基因的表達(dá)顯著相關(guān)。與LSS 相關(guān)的位于2 號染色體上的差異位點(diǎn)rs13427243 與GFPT,NFU1和ANXA4的基因表達(dá)以及DNA 甲基化和組蛋白修飾表觀遺傳特征顯著相關(guān)。全表型關(guān)聯(lián)研究結(jié)果表明顯著差異突變位點(diǎn)在校正統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)與其他表型并無顯著關(guān)聯(lián)。

（4）顯著突變基因的外部驗(yàn)證：在UKB 中研究結(jié)果顯示LSRS、LSS 和LSRS/LSS 的患病率分別為5.8%、1.2%和6.4%，明顯低于在eMERGE/Geisinger 數(shù)據(jù)庫中相應(yīng)的患病率 (19.8%、7.9%和22.1%)。上述在LSRS 和LSRS/LSS 疾病中發(fā)現(xiàn)的顯著差異突變位點(diǎn)rs146153280 在UKB 中未得到重復(fù)驗(yàn)證。然而，LSS 相關(guān)差異突變位點(diǎn)rs13427243 在該數(shù)據(jù)庫中得到重復(fù)驗(yàn)證 (OR= 1.11,P= 5.4×10-5)。

（5）腰痛和腰骶神經(jīng)根綜合征相關(guān)顯著差異突變位點(diǎn)的外部驗(yàn)證：在UKB 中得到驗(yàn)證的LBP-HC相關(guān)顯著差異位點(diǎn)rs12310519:C > T (SOX5) (OR=1.05)在eMERGE/Geisinger 數(shù)據(jù)庫中同樣得到驗(yàn)證（T 等位基因的OR= 1.05,P= 0.011）。此外，同樣在UKB 中得到驗(yàn)證的LBP 相關(guān)顯著差異位點(diǎn)rs7814941: G > A (CCDC26/GSDMC) (OR= 1.04)在eMERGE/Geisinger 數(shù)據(jù)庫中也同樣得到驗(yàn)證（A等位基因的OR= 1.03,P= 0.005）。但在UKB 中得到驗(yàn)證的LBP 相關(guān)性突變位點(diǎn)rs3180 (SPOCK2/CHST3) (OR= 0.98,P= 0.09)在eMERGE/Geisinger數(shù)據(jù)庫中無法重復(fù)驗(yàn)證。

3. 討論

本項(xiàng)GWAS 研究結(jié)果主要通過利用多中心的EHR 臨床數(shù)據(jù)來識別需醫(yī)療干預(yù)的LBP (LBP-HC)和兩種腰椎疾病 (LSRS和LSS) 相關(guān)的遺傳標(biāo)志物。研究納入的樣本量超過10 萬，但全基因組分析未發(fā)現(xiàn)與LBP-HC 具有顯著關(guān)聯(lián)的基因突變位點(diǎn)。雖LSRS 和LSS 型參與者病例數(shù)相對較少，但全基因組研究新發(fā)現(xiàn)了與之相關(guān)的易感基因突變位點(diǎn)，包括LSS 相關(guān)的1 個易感突變位點(diǎn)及LSRS 相關(guān)的1個易感突變位點(diǎn)。隨后在UKB 中進(jìn)行表型驗(yàn)證，重復(fù)驗(yàn)證了突變位點(diǎn)rs13427243 與LSS 的顯著關(guān)聯(lián)性，另外發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)未得到重復(fù)驗(yàn)證。

兩項(xiàng)研究均報(bào)告了LSS 相關(guān)遺傳位點(diǎn)（遺傳力67%～81%），但在全基因組分析中未證實(shí)存在易感突變位點(diǎn)。本研究證實(shí)LSS 相關(guān)顯著易感突變基因位點(diǎn)rs13427243: G > A [A 的OR= 1.10,P= 4.3×10-8]可在獨(dú)立樣本中重復(fù)驗(yàn)證 (ORA = 1.11,P= 5.4×10-5)，該位點(diǎn)主要影響GFPT1,NFU1和AAK1基因編碼，進(jìn)而影響多種組織中GFPT1和NFU1的表達(dá)。目前AAK1抑制劑治療神經(jīng)痛的研究已通過動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，并完成了1 期臨床試驗(yàn)，針對糖尿病周圍神經(jīng)痛的2 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。LSS 是腰椎相關(guān)神經(jīng)性疼痛的常見病因，通過在人類GWAS 和以動物為模型的藥物研發(fā)方面的結(jié)果均顯示AAK1突變與LSS 相關(guān)。臨床上通常使用針對周圍神經(jīng)性疼痛的藥物（如加巴噴丁和普瑞巴林）來控制LSS 癥狀。如果將來AAK1抑制劑可安全有效地治療糖尿病周圍神經(jīng)痛，則可考慮AAK1抑制劑是否可用于治療LSS 引起的神經(jīng)病理性疼痛。GFPT1 基因可編碼谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)氨酶-1，該限速酶在蛋白質(zhì)和脂質(zhì)糖基化過程中發(fā)揮重要作用。研究顯示GFPT1 基因的突變與先天性肌無力綜合征有關(guān)，臨床表現(xiàn)為眼肌和延髓肌無力。NFU1基因編碼的蛋白質(zhì)在鐵硫簇生成過程中發(fā)揮重要作用，NFU1基因的突變可引起線粒體功能障礙綜合征。

本項(xiàng)全基因組薈萃分析研究顯示在9 號染色體NXRS2與C9orf47基因之間區(qū)域中的突變位點(diǎn)rs146153280 與LSRS 和LSRS/LSS 表型顯著相關(guān)。但在UKB 中未得到重復(fù)驗(yàn)證，可能因該數(shù)據(jù)庫中對腰椎疾病定義的差異而導(dǎo)致。但并未影響LSS 型中易感突變位點(diǎn)rs13427243 的驗(yàn)證。UKB 中疾病的代碼主要來自住院系統(tǒng)，代碼獲得途徑差異也造成獨(dú)立樣本重復(fù)驗(yàn)證中的不一致結(jié)果。鑒于LSS 病人更多的接受住院手術(shù)治療，LSRS 病人更多的接受保守治療，所以實(shí)際納入的LSS病人數(shù)量較LSRS病人多。因此使用一致的疾病代碼對rs146153280 與LSRS 的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證。

本項(xiàng)全基因組薈萃研究結(jié)果驗(yàn)證了已報(bào)道的LBP 相關(guān)易感基因位點(diǎn)：SOX5基因中的rs12310519 及CCDC26/GSDMC基因間區(qū)域中的rs7814941。這些突變位點(diǎn)在eMERGE/Geisinger 數(shù)據(jù)庫中和UKB 數(shù)據(jù)庫中均得到驗(yàn)證，但另已報(bào)道的LBP 相關(guān)易感基因SPOCK2/CHST3未超過顯著性閾值，但具有一定關(guān)聯(lián)性。本研究同樣驗(yàn)證了LSRS 表型中易感突變基因位點(diǎn)rs6651255 與需要減壓手術(shù)的腰椎間盤突出癥之間的關(guān)聯(lián)性，但在eMERGE/Geisinger 數(shù)據(jù)庫中關(guān)聯(lián)性相對小（C等位基因OR= 0.95）。研究已證實(shí)LBP-HC 易感突變基因位點(diǎn)rs12310519 和rs7814941 以及位于CCDC26/GSDMC區(qū)域的LBP-HC 易感突變基因位點(diǎn)rs7814941，通過GWASs 分析發(fā)現(xiàn)LBP 易感突變位點(diǎn)與該疾病嚴(yán)重程度同樣具有關(guān)聯(lián)性。本研究結(jié)果有效闡明了遺傳因素在腰椎疾病的發(fā)病機(jī)制方面的重要作用。

本研究結(jié)果有效表明基于EHR 的特定腰椎相關(guān)診斷（如LSRS 和LSS）表型的個體變異的遺傳發(fā)現(xiàn)率更高，這一發(fā)現(xiàn)可在臨床上更好指導(dǎo)疾病型的診斷。在臨床上可有效對LBP 病人進(jìn)行亞組診斷，同時提供個體化診治。例如，LSRS 或LSS 引起的頑固性神經(jīng)性下肢疼痛或肌無力的病人可優(yōu)選腰椎減壓手術(shù)，但該術(shù)式不適用于下肢無神經(jīng)性癥狀/體征的軸性LBP 病人。同時，全基因組顯著突變基因關(guān)聯(lián)性分析顯示LSRS 和LBP 的遺傳力基本相同 (rg～1.0)，LSS 和LBP-HC 的遺傳力高度相似(rg= 0.86)，LSRS 和LSS 的遺傳力基本相同 (rg= 0.68)。LSS 與LBP 或LSRS 之間的遺傳力與已報(bào)道的不同部位的肌肉骨骼疼痛的遺傳力相似。例如，頸部疼痛和髖關(guān)節(jié)疼痛具有相似遺傳力 (rg= 0.83)，頸部疼痛和膝關(guān)節(jié)疼痛具有相似遺傳力 (rg= 0.64)，但全基因組研究發(fā)現(xiàn)LSRS 和LBP 的遺傳力關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。綜上所述，研究發(fā)現(xiàn)的易感突變位點(diǎn)與疼痛基因組學(xué)的研究結(jié)果一致，即遺傳因素在疼痛表型分類發(fā)揮重要決定作用，特定的疼痛表型對應(yīng)特定的遺傳因素。

本研究存在一定局限性。首先LSRS 和LSS 臨床診斷代碼的差異。其中LSRS 或LSS 的診斷可通過影像學(xué)表現(xiàn)（如腰椎間盤突出或腰椎管狹窄），也可以通過該疾病的臨床綜合征診斷。因此脊柱疾病的分類越具體將直接影響研究結(jié)果的可靠性。本項(xiàng)全基因組研究發(fā)現(xiàn)的特定易感突變基因位點(diǎn)不一定是致病突變基因，僅代表增加該疾病風(fēng)險(xiǎn)的可能。研究發(fā)現(xiàn)的位于基因GFPT1,NFU1和AAK1區(qū)域與LSS 相關(guān)的突變位點(diǎn)在多種組織類型的基因GFPT1和NFU1功能性eQTL 表達(dá)中發(fā)揮多種功能效應(yīng)。盡管未發(fā)現(xiàn)AAK1 基因表達(dá)與LSS 有顯著相關(guān)性，可能是由于組織范圍有限（不包括LSS 中央椎管的形態(tài)學(xué)特征）或樣本量有限影響。目前，雖研究已證實(shí)AAK1,GFPT1和NFU1中的突變位點(diǎn)與LSS 密切相關(guān)，但具體作用機(jī)制仍未可知，推測可能是相鄰基因的差異表達(dá)產(chǎn)生一定的功能效應(yīng)。本研究結(jié)果可作為LSS 遺傳機(jī)制探索的開端，未來仍需進(jìn)一步探索驗(yàn)證突變位點(diǎn)與疾病的相關(guān)性。盡管本研究發(fā)現(xiàn)的基因突變位點(diǎn)與LSS 的關(guān)聯(lián)性較?。╮s13427243: G > A，初次發(fā)現(xiàn)時關(guān)聯(lián)性為 10%，驗(yàn)證階段為11%），隨著對基因突變位點(diǎn)的進(jìn)一步深入研究，預(yù)計(jì)遺傳效力會有所增加。本研究納入的對象為歐洲人群，研究結(jié)果具有一定種族局限性。