張如月 武彩花 李 熳 賈 珉 劉永敏 △

（1 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，武漢 430030；2 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，武漢 430022；武漢市第一醫(yī)院3 針灸科；4 檢驗(yàn)科，武漢 430022）

神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病直接或間接造成的一種疼痛，其主要表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等臨床特征[1]。中樞敏化和外周敏化共同參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展，其中神經(jīng)元的異常放電與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能失調(diào)改變了傷害性信號的傳導(dǎo)和處理，最終導(dǎo)致痛閾的降低[2]。目前的治療藥物僅能緩解病人的疼痛癥狀，不能改善外周神經(jīng)的損傷，未能從神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生機(jī)制上解決疼痛問題。因此，探究神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，不僅有利于加深對疼痛本質(zhì)的認(rèn)識，對疼痛病人的臨床診治也有重要意義。

長鏈非編碼RNA (long non-coding RNA, lncRNA)是一組長度大于200 個核苷酸、沒有明顯蛋白編碼功能的RNA，由RNA 聚合酶II 催化轉(zhuǎn)錄合成。越來越多的研究結(jié)果表明lncRNA 參與神經(jīng)元活動以及神經(jīng)損傷，其中機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長、分化以及突觸的形成和功能來影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和突觸可塑性[3]。已有文獻(xiàn)報(bào)道神經(jīng)病理性疼痛模型中存在著大量lncRNA 的差異表達(dá)，干預(yù)這些 lncRNA 能有效緩解神經(jīng)病理性疼痛，由此說明lncRNA 在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。本文就近年來lncRNA 參與神經(jīng)病理性疼痛的細(xì)胞和分子機(jī)制及其介導(dǎo)的下游潛在信號通路進(jìn)行綜述，為深入了解神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展提供理論支持，為神經(jīng)病理性疼痛的臨床治療提供新靶標(biāo)。

一、lncRNA 與神經(jīng)病理性疼痛

神經(jīng)病理性疼痛起源于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（三叉神經(jīng)痛、脊髓損傷）、病毒感染（帶狀皰疹后神經(jīng)痛）、代謝紊亂（糖尿病神經(jīng)病理性疼痛）、卡壓、腫瘤等[4]，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。神經(jīng)病理性疼痛的模型分為外周神經(jīng)損傷模型和糖尿病神經(jīng)病理性疼痛模型 (diabetic neurophathic pain,DNP)兩大類。常見的外周神經(jīng)損傷模型有坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷模型 (chronic constriction injury, CCI)、坐骨神經(jīng)切斷模型 (sciatic nerve transaction, SNT)、脊髓神經(jīng)結(jié)扎模型 (spinal nerve ligation, SNL)等。DNP 模型是通過腹腔注射鏈脲佐菌素誘導(dǎo)速發(fā)型實(shí)驗(yàn)性糖尿病模型，糖尿病引起的外周神經(jīng)損傷導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛。下面將從目前l(fā)ncRNA 在調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛中的幾個視角分別進(jìn)行綜述。

1. lncRNA 調(diào)控離子通道、興奮神經(jīng)元促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展

在神經(jīng)損傷時，電壓依賴性鉀通道 (Kv) 亞基kcna2 的表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致DRG 神經(jīng)元靜息期鉀離子外流減少，靜息電位升高，神經(jīng)元興奮性升高。Zhao 等[5]發(fā)現(xiàn)lncRNA Kcna2-AS (Kcna2 antisense RNA)可以在DRG 神經(jīng)元沉默Kcna2 進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛。Kcna2-AS 是 Kcna2 的反義鏈，它的大部分序列與Kcna2 RNA 互補(bǔ)。外周神經(jīng)損傷時，DRG中 Kcna2-AS 的表達(dá)顯著升高，抑制Kcna2 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，使總Kv 電流減少，DRG 神經(jīng)元的興奮性增加促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子髓系鋅指蛋白1 (transcriptional activator myeloid zinc finger protein 1, MZF1) 可以與Kcna2-AS 的啟動子區(qū)結(jié)合，促進(jìn) Kcna2 的反義鏈Kcna2-AS 的轉(zhuǎn)錄，而下調(diào)Kcna2-AS 的表達(dá)可以緩解神經(jīng)病理性疼痛。

最近浙江大學(xué)Zhang 等[6]的發(fā)現(xiàn)脊髓背角lncRNA uc.153 在小鼠CCI 模型中顯著升高，敲低uc.153 的表達(dá)可以抑制CCI 導(dǎo)致的脊髓廣動力神經(jīng)元自發(fā)活性和自發(fā)放電率的增加，逆轉(zhuǎn)脊髓敏化，進(jìn)而改善慢性神經(jīng)病理性疼痛，并且uc.153 在naive小鼠過表達(dá)也會產(chǎn)生痛超敏及脊髓神經(jīng)元敏化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)pre-miR-182-5p 是其下游靶標(biāo)，uc.153 負(fù)性調(diào)控miR-182-5p 及EphB1-NMDA 受體參與慢性神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)節(jié)。

南 昌 大 學(xué)Li等[7]在大鼠CCI模型中發(fā)現(xiàn)lncRNA MRAK009713 的表達(dá)上調(diào)，而抑制MRAK009713的表達(dá)可以顯著減輕大鼠痛行為，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)MRAK009713 通過與 P2X3 受體相互作用，引起ATP 介導(dǎo)的細(xì)胞電流增加，提高了DRG 傷害性神經(jīng)元的興奮性，增加CCI 大鼠的疼痛敏感行為。在2017 年該 課 題 組 又 發(fā) 現(xiàn) 在 2 型 糖 尿 病 大 鼠(type 2 diabetes mellitus, T2DM) 模 型 中 沉 默 lncRNA NONRATT021972[8]可以下調(diào) P2X7 mRNA 及蛋白水平的表達(dá)，抑制膠質(zhì)細(xì)胞中BzATP 激活電流，進(jìn)而抑制DRG 星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化以及神經(jīng)元興奮性，減少炎癥介質(zhì)的釋放，最終達(dá)到緩解T2-DM 神經(jīng)病理性疼痛的目的。

在臂叢神經(jīng)撕脫模型 (brachial plexus avulsion,BPA) 中脊髓背角神經(jīng)元胞漿產(chǎn)生的lncRNA Malat1[9]減少，而在脊髓背角原代培養(yǎng)的神經(jīng)元中Malat1 的下調(diào)導(dǎo)致神經(jīng)元自發(fā)性放電頻率的顯著增加。進(jìn)一步分析表明在谷氨酸刺激過程中，敲低Malat1 表達(dá)的神經(jīng)元中胞內(nèi)鈣濃度明顯高于正常神經(jīng)元。說明Malat1 表達(dá)下調(diào)可能通過調(diào)節(jié)鈣電流來增加脊髓神經(jīng)元興奮性以誘導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛。

以上研究結(jié)果表明，一些lncRNA 與離子通道蛋白或離子通道受體密切相關(guān)，外周神經(jīng)損傷引起這些lncRNA 表達(dá)異常，進(jìn)而使與其相關(guān)的離子通道蛋白表達(dá)或功能異常，引起神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞膜電流改變進(jìn)而影響神經(jīng)元興奮性，最終導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。

2. lncRNA 通過調(diào)節(jié)炎癥通路、氧化應(yīng)激以及自噬調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛

外周神經(jīng)損傷會引起炎癥反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)lncRNA 可以激活炎癥通路促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展。Yu 等[10]檢測了152 例臨床2 型 糖 尿 病 病 人 的 血 清 ，發(fā) 現(xiàn)LncRNA NONRATT021972 和前炎癥因子TNF-α 在 T2DM 組顯著高于對照組，并與神經(jīng)病理性疼痛的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)沉默NONRATT021972可以降低TNF-α 的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而緩解神經(jīng)病理性疼痛。

南昌大學(xué)Liang 等[11]在T2DM 大鼠模型中對該LncRNA 研究也得到相同的結(jié)論，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)NONRATT021972 可能作用于P2X3，促進(jìn)炎癥介質(zhì)TNF-α 的釋放，并磷酸化激活ERK1/2 信號通路，促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展。該課題組還發(fā)現(xiàn)沉默lncRNA uc.48+[12]可以抑制DRG 中P2X3受體的表達(dá)，使ERK1/2 通路介導(dǎo)的磷酸化和興奮性降低，TNF-α 釋放減少，從而減輕神經(jīng)病理性疼痛。細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)[13]也發(fā)現(xiàn)高糖高游離脂肪酸處理巨噬細(xì)胞系RAW264.7 后，uc.48+和P2X7 受體表達(dá)升高，P2X7 介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)IL-10 和IL-1β釋放，活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 形成，ERK 通路被激活，而沉默uc.48+可以翻轉(zhuǎn)P2X7 的表達(dá)并抑制其介導(dǎo)的炎癥和免疫反應(yīng)。Liu 等[14]研究發(fā)現(xiàn)T2DM 大鼠模型中l(wèi)ncRNA BC168687 高表達(dá)，瞬時受體電位香草酸亞型1 (transient receptor potential channel subfamily vanilloid 1, TRPV1) 受體被激活，磷酸化的ERK 通路和磷酸化的p38 信號通路同時被激活，血清炎癥因子TNF-α 和 IL-1 升高，促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展，而下調(diào) lncRNA BC168687 可以減輕TRPV1 介導(dǎo)的糖尿病神經(jīng)病理性疼痛。該課題組在細(xì)胞水平的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)高糖高游離脂肪酸處理星形膠質(zhì)細(xì)胞后，lncRNA BC168687 和 P2X7 升 高，siRNA 下 調(diào) BC168687 可降低P2X7 的表達(dá)以及P2X7 介導(dǎo)的NO 和 ROS 的形成，減輕氧化應(yīng)激[15]。

最新研究發(fā)現(xiàn)lncRNA 可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬參與神經(jīng)病理性疼痛。CircRNAs (CircularRNAs, 環(huán)狀RNA) 是一類不具有5'末端帽子和3'末端poly (A)尾巴、并以共價(jià)鍵形成環(huán)形結(jié)構(gòu)的客觀存在于生物體內(nèi)的非編碼RNA 分子，它也屬于lncRNA。有研究表明，環(huán)狀RNA 也參與神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)節(jié)，Cai等[16]發(fā)現(xiàn)ciRS-7 (circRNA-7) 在神經(jīng)病理性疼痛中表達(dá)上調(diào)，ciRS-7 的表達(dá)與CCI 神經(jīng)病理性疼痛的進(jìn)展正相關(guān)。ciRS-7 可以部分上調(diào)CCI 大鼠自噬和炎癥表達(dá)水平，而下調(diào)ciRS-7 的表達(dá)可以減輕自噬和炎癥進(jìn)而改善神經(jīng)病理性疼痛，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ciRS-7 是通過海綿吸附miR-135a-5p 調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛。

大量文獻(xiàn)表明神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)的激活密切相關(guān)。神經(jīng)病理性疼痛時lncRNA 可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、自噬等生物學(xué)過程，影響炎癥介質(zhì)、ROS 以及自噬生物標(biāo)志物合成或釋放，使神經(jīng)病理性疼痛得以維持和發(fā)展。

3. lncRNA 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放參與神經(jīng)病理性疼痛

吉林大學(xué)Li 等[17]發(fā)現(xiàn)脊髓背角lncRNA H19在神經(jīng)病理性疼痛模型高表達(dá)，神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、GABAB2在脊髓背角低表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，H19 通過海綿吸附miR-196a-5P 調(diào)控細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5 (cyclin-dependent kinase 5, CDK5)/P35 到磷酸化的cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 (p-CREB) 信號通路(CDK5/P35/CaMKII/p-CREB)，最終影響神經(jīng)遞質(zhì)5-TH、GABAB2和炎癥介質(zhì)的合成。抑制性遞質(zhì)合成減少、炎癥介質(zhì)釋放增多共同促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展。

4. lncRNA 調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡參與神經(jīng)病理性疼痛

昆明醫(yī)科大學(xué)Liu 等[18]研究發(fā)現(xiàn)在臂叢神經(jīng)損傷 (acute brachial plexus injury, BPI) 模型中，lncRNA JHDM1D-AS 1和DUSP1（又被稱為MAPK磷酸酶-1，MKP-1）表達(dá)顯著下降，miR-101-3p 表達(dá)升高。過表達(dá)JHDM1D-AS 1 抑制BPI 引起的神經(jīng)元凋亡和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在BPI 模型中，調(diào)控JHDM1D-AS1/miR-101-3p/DUSP1/P38/NF-KB 信號通路可引起脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活（神經(jīng)炎癥）和神經(jīng)元凋亡。而JHDM1D-AS1 正是通過吸附miR-101-3p 進(jìn)而上調(diào)DUSP1 來抑制P38/NF-κB途徑的激活來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)以及抗炎作用。

5.神經(jīng)病理性疼痛中l(wèi)ncRNA、miRNA 以及mRNA 的相互作用

近幾年報(bào)道了大量長鏈非編碼RNA 通過lncRNA-miRNA-mRNA 軸調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生發(fā)展的研究，經(jīng)過梳理，lncRNA, miRNA 以及mRNA 的相互作用機(jī)制如下：①lncRNA 作為分子海綿，吸附miRNA，抑制其與mRNA 的結(jié)合，使得mRNA 免于降解，這類lncRNA 被稱為內(nèi)源競爭RNA (competing endogenous RNAs, ceRNA)[19～22]；②miRNA 可引起lncRNA 降解。miRNA 通過減弱靶l(wèi)ncRNA 的穩(wěn)定性來降低其豐度，進(jìn)而影響多種生物學(xué)過程。例如，miR-145-5p 是人類胚胎干細(xì)胞中l(wèi)ncRNA-RoR 的靶基因，而增加miR-145-5p 的濃度會降低lncRNA-RoR 的活性[23]；③lncRNA 與miRNA 競爭性結(jié)合mRNA，lncRNA 也可以直接在miRNA-mRNA 結(jié)合位點(diǎn)區(qū)域與mRNA 結(jié)合，從而消除miRNA 對mRNA 的調(diào)控[24]；④lncRNA 可以產(chǎn)生miRNA，lncRNA 可能含有發(fā)夾結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生pre-miRNA（miRNA 前體），進(jìn)一步調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)[25]。在神經(jīng)病理性疼痛的研究中，目前已報(bào)道的多為lncRNA 通過海綿作用吸收miRNA進(jìn)而中和miRNA 對靶基因的作用。多項(xiàng)研究證明lncRNA XIST 在CCI 動物模型中表達(dá)明顯上調(diào)，通過調(diào)控下游靶miRNA miR-150[22]，miR-137[19]，miR-154-5p[20]，miR-544[21]的表達(dá)，進(jìn)而作用于核轉(zhuǎn)錄因子STAT3、ZEB1 以及TLR5 影響細(xì)胞的炎癥信號通路、氧化應(yīng)激等促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展。近幾年報(bào)道了很多 lncRNA 通過調(diào)控microRNA 的表達(dá)進(jìn)而影響炎癥介質(zhì)釋放、氧化應(yīng)激來參與神經(jīng)病理性疼痛的研究，具體機(jī)制見表1[26～37]。

長鏈非編碼RNA 在神經(jīng)病理性疼痛模型中異常表達(dá)，通過一系列分子機(jī)制影響神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞的功能，調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展。表1從模型、下游分子機(jī)制，功能等方面匯總了近年來報(bào)道的lncRNA 參與神經(jīng)病理性疼痛的研究。

表1 lncRNA 在神經(jīng)病理性疼痛中的功能特征匯總

二、神經(jīng)病理性疼痛模型中差異lncRNA 的表達(dá)譜分析

隨著RNA 測序技術(shù)的發(fā)展和普及，神經(jīng)病理性疼痛模型的差異lncRNA 及mRNA 被篩選出來并得到驗(yàn)證。下面匯總了近幾年發(fā)表的神經(jīng)病理性疼痛模型RNA 測序、差異基因表達(dá)譜分析的研究（見表2）。

1. 脊神經(jīng)結(jié)扎模型，研究的側(cè)重點(diǎn)在神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)的lncRNAs

Jiang 等[38]對大鼠實(shí)施脊神經(jīng)結(jié)扎術(shù) (spinal nerve ligation, SNL) 后 10 天取 lncRNA 和 mRNA 基因芯片分析，發(fā)現(xiàn)511 個差異表達(dá)的lncRNA（其中 366 個表達(dá)上調(diào)、145 個表達(dá)下調(diào)）和 493 個差異表達(dá)的mRNA（其中 363 個表達(dá)上調(diào)、122 個表達(dá)下調(diào)）。對上調(diào)的 lncRNA 和 mRNA 進(jìn)行功能分析，發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)的 mRNA 功能主要集中在免疫反應(yīng)、防御反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，這也是神經(jīng)病理性疼痛

的重要致病機(jī)制。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)有35 個差異表達(dá)的lncRNA 與差異表達(dá)的 mRNA 相鄰或重疊，功能分析發(fā)現(xiàn)其與toll 樣信號受體、細(xì)胞因子受體相互作用、過氧化物酶體增殖物激活的受體信號通路有關(guān)（見表2）。

新澤西州醫(yī)學(xué)部Wu 等[39]對小鼠脊神經(jīng)結(jié)扎模型6 天后 L4DRG 進(jìn)行RNA 測序，發(fā)現(xiàn)了944 個差異表達(dá)的的非編碼RNA（見表2），其中變化最顯著的是長鏈固有非編碼RNA，其次是反義RNA、假基因。后期qPCR 驗(yàn)證 Kcna2, Oprm1 以及l(fā)ncRNAs Gm21781 和4732491K20Rik 在脊神經(jīng)結(jié)扎后確實(shí)存在差異表達(dá)。

2. 坐骨神經(jīng)損傷模型，研究的側(cè)重點(diǎn)在與神經(jīng)再生相關(guān)的lncRNAs

Yu 等[40]對大鼠坐骨神經(jīng)切斷后0、1、4、7 天的背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglion, DRG) 進(jìn)行RNA芯片分析，發(fā)現(xiàn)了105 個差異表達(dá)的lncRNA，其中有24 個下調(diào)的lncRNAs 以及115 個靶基因，通過信號通路分析發(fā)現(xiàn)下調(diào)的lncRNA 與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞遷移、嘌呤能核苷酸受體信號通路、血管舒張、神經(jīng)肽信號通路以及神經(jīng)再生信號通路包括 MAPK信號通路和神經(jīng)活性配體-受體相互作用有關(guān)（見表2），其中驗(yàn)證了沉默lncRNA BC089918 可以促進(jìn)外周神經(jīng)損傷后軸突再生。而Yao 等[41]也通過RNA 表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)lncRNAs uc.217 在外周神經(jīng)再生中有重要調(diào)控作用，沉默uc.217 促進(jìn)神經(jīng)元的軸突再生，通過生物信息學(xué)分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證確定uc.217 靶向蛋白質(zhì)sema3d 和smad7 參與了神經(jīng)再生。Mao 等[42]對大鼠坐骨神經(jīng)損傷模型7 天后L4-L6DRG 轉(zhuǎn)錄組水平進(jìn)行高通量測序，發(fā)現(xiàn)了86 個已知的 lncRNA 和 26 個新的lncRNA 存在差異表達(dá)，對這86 個已知的lncRNA 所調(diào)控的866 個靶基因進(jìn)行GO 分析和KEGG 富集分析發(fā)現(xiàn)單側(cè)坐骨神經(jīng)損傷后涉及到神經(jīng)元合成、分泌神經(jīng)遞質(zhì)的基因表達(dá)下調(diào)，參與神經(jīng)元再生的基因表達(dá)上調(diào)，說明神經(jīng)再生成為應(yīng)對外周神經(jīng)損傷后的中堅(jiān)力量。RTqPCR 驗(yàn)證了下調(diào)的rno-Cntnap lncRNA 和上調(diào)的AC111653.1 lncRNA，說明它們與神經(jīng)病理性疼痛有關(guān)，并推斷它們可以促進(jìn)周圍神經(jīng)再生。

3. 糖尿病神經(jīng)病理性疼痛模型中差異lncRNA的表達(dá)譜分析

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病病人最常見、最復(fù)雜和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是因糖尿病慢性高血糖狀態(tài)及其所致各種病理生理改變而導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，臨床上多表現(xiàn)為肢體疼痛、感覺減退、麻木、灼熱、冰涼等，也可表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、痛覺超敏。與其他類型的神經(jīng)性疼痛病人相似，病人表現(xiàn)出外周和中樞敏化，病理性小膠質(zhì)細(xì)胞活化和參與傷害性感受的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的突觸可塑性變化。Du 等[43]通過對鏈脲佐菌素 (streptozotocin, STZ) 誘導(dǎo)的DNP 小鼠脊髓背角組織RNA芯片分析發(fā)現(xiàn)有1481 個差異表達(dá)的 lncRNAs 和 1096個差異表達(dá)的mRNA，功能分析發(fā)現(xiàn)TGF-β 結(jié)合是最重要的分子功能，逆行的內(nèi)源性大麻素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是差異mRNA 最重要的通路，其次是鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)（見表2）。最后驗(yàn)證ENSMUST00000150952-Mbp和AK081017-Usp15 與DNP 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

表2 神經(jīng)病理性疼痛模型中l(wèi)ncRNAs 的差異表達(dá)譜匯總

三、結(jié)語

通過RNA 測序和RT-qPCR，越來越多參與神經(jīng)病理性疼痛的lncRNA 被篩選出來并得到驗(yàn)證，并且它們的功能和調(diào)控機(jī)制也在被探索。從功能機(jī)制上看，lncRNA 主要是通過離子通道影響神經(jīng)元興奮性以及神經(jīng)炎癥氧化應(yīng)激這兩方面參與神經(jīng)病理性疼痛，而最新研究發(fā)現(xiàn)lncRNA 也可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)合成釋放等其他角度參與神經(jīng)病理性疼痛。從分子機(jī)制上看，lncRNA 主要是通過其反義RNA（如KCNA2-AS 和JHDM1DAS1）與mRNA 結(jié)合引起mRNA 降解以及l(fā)ncRNA海綿吸附miRNA 進(jìn)而調(diào)節(jié)下游靶基因參與神經(jīng)病理性疼痛。這些研究為它們在神經(jīng)病理性疼痛的臨床診斷和治療中作為潛在的治療靶標(biāo)提供了新的啟示。