蔣 璐 嚴(yán)洪海

鈦金屬及其合金因其良好的生物相容性和力學(xué)性能等特點(diǎn)成為了目前口腔種植技術(shù)中應(yīng)用最廣泛的材料。鈦暴露于空氣的瞬間即可在表面形成氧化膜，鈦種植體表面的氧化膜具備抗腐蝕的作用。然而在口腔環(huán)境下，鈦及鈦合金仍然會(huì)產(chǎn)生一定的腐蝕。鈦及鈦合金的腐蝕在臨床上常表現(xiàn)為軟組織變色［1］，骨吸收［1］，遠(yuǎn)處器官的鈦離子聚集［2］。隨著鈦種植體的廣泛應(yīng)用，不少研究發(fā)現(xiàn)在鈦種植體周圍存在鈦離子聚集，鈦離子及鈦相關(guān)顆粒的釋放可以引起種植體周圍炎和種植體無(wú)菌性松動(dòng)［3］，并且可能會(huì)導(dǎo)致器官損害［4］、免疫抑制［5］、神經(jīng)抑制［6］以及黃指甲綜合征［7］等。因此本文就影響鈦顆粒及離子釋放的原因以及其對(duì)機(jī)體的影響進(jìn)行綜述。

1.鈦離子及鈦相關(guān)顆粒釋放的原因

1.1 機(jī)械原因

1.1.1 種植手術(shù)創(chuàng)傷 Delgado-Ruiz 等［8］指出種植手術(shù)引起鈦顆粒及離子釋放，主要是在種植窩的預(yù)備和種植體植入兩個(gè)部分。種植窩預(yù)備過(guò)程中鈦種植工具發(fā)生變形、磨耗，導(dǎo)致鈦離子釋放［8］；Pettersson等人［9］通過(guò)研究將不同表面特性的種植體植入豬的頜骨內(nèi)，發(fā)現(xiàn)種植體植入時(shí)在骨—種植體界面發(fā)生摩擦，改變了種植體表面形態(tài)，造成鈦離子釋放。李鐳等［10］指出由于鈦種植體表面的二氧化鈦涂層容易在機(jī)械摩擦和化學(xué)作用下剝脫，從而釋放TiO2納米顆粒等。因此種植體在植入時(shí)可引起鈦相關(guān)顆粒及離子的釋放，但臨床上罕見(jiàn)報(bào)道關(guān)于鈦離子和鈦相關(guān)顆粒之間的區(qū)別。關(guān)于兩者之間的區(qū)別還需要進(jìn)一步研究。

1.1.2 種植體—基臺(tái)連接種植體-基臺(tái)材料特性以及連接方式均有可能影響種植體-基臺(tái)界面釋放的鈦顆粒和離子的量［8］。Klotz 等［11］將氧化鋯基臺(tái)與鈦基臺(tái)作比較，發(fā)現(xiàn)氧化鋯基臺(tái)鈦顆粒釋放量大于鈦基臺(tái)。這是因?yàn)檠趸喌挠捕冗h(yuǎn)大于鈦種植體的硬度［11］。因此當(dāng)具有不同機(jī)械性能的材料相互作用時(shí)，最薄弱的材料會(huì)出現(xiàn)更多的磨損和變形，并可能釋放金屬顆粒。微間隙可能存在于所有植入物-基臺(tái)連接中, 較大的微間隙會(huì)導(dǎo)致微動(dòng)增加［12］。有研究表明種植體-基臺(tái)之間的微動(dòng)現(xiàn)象，可能會(huì)導(dǎo)致摩擦增加、微滲漏和材料磨損，從而促使鈦顆粒及離子的釋放［12］。在臨床選擇中，選擇內(nèi)部連接或者較小的微間隙連接可降低這一風(fēng)險(xiǎn)［8］。

1.2 化學(xué)原因

1.2.1 腐蝕Kumazawa R等［13］指出化學(xué)性和細(xì)菌性的腐蝕可產(chǎn)生四價(jià)鈦離子。當(dāng)口腔中含有唾液、細(xì)菌、代謝產(chǎn)物等，所有這些物質(zhì)均有可能腐蝕種植體表面，引起鈦離子釋放。當(dāng)種植體植入后就持續(xù)暴露于唾液中，唾液可以充當(dāng)弱電解質(zhì)，形成原電池反應(yīng)，促進(jìn)氧化層的溶解，從而引起鈦離子和二氧化鈦納米顆粒［10］的釋放［14］。唾液的正常PH范圍為6.3-7.0［15］，當(dāng)因年齡、食物、吸煙、感染、唾液腺疾病或全身性疾?。?5］降低唾液PH值后，將會(huì)促進(jìn)種植體表面的腐蝕，導(dǎo)致更多的鈦離子釋放。

1.2.2 氟隨著含氟材料大量應(yīng)用于口腔，有研究發(fā)現(xiàn)［8］，氟可通過(guò)與二氧化鈦結(jié)合，產(chǎn)生氟化鈦等氧化物，從而破壞鈦種植體表面的氧化膜，造成鈦顆粒及離子的溶解和釋放，影響骨結(jié)合，導(dǎo)致鈦種植體植入失敗。Chen［16］等指出隨著血清中氟化物濃度增加，鈦的耐腐蝕性降低。但目前關(guān)于不同表面處理鈦種植體在高濃度氟離子情況下的腐蝕程度仍有待進(jìn)一步研究。因此，對(duì)于口腔內(nèi)含有鈦種植體的患者應(yīng)該盡量減少使用含氟產(chǎn)品。

1.2.3 不同粗糙度種植體表面另外，不同粗糙表面的種植體，抗腐蝕能力不同，鈦顆粒及離子釋放的量也不同。與光滑表面比較發(fā)現(xiàn)，粗糙表面的種植體在早期骨結(jié)合及應(yīng)力穩(wěn)定性上有明顯優(yōu)勢(shì)，但粗糙度過(guò)大會(huì)造成鈦顆粒及離子釋放量增多，抗腐蝕能力降低［17］。

1.2.4 種植體表面不同處理方式楊倩等［18］研究發(fā)現(xiàn)電化學(xué)陽(yáng)極氧化表面處理較大顆粒噴砂酸蝕表面處理的種植體鈦離子釋放濃度更高。Meyer 等［19］通過(guò)使用掃描電鏡對(duì)不同表面處理的種植體周圍組織進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)等離子噴涂的表面處理方式較噴砂酸蝕表面處理的種植體鈦離子釋放濃度更高。因此不同的種植體表面處理方式可以影響鈦離子的釋放量。

2.鈦對(duì)機(jī)體的影響

2.1 局部影響

2.1.1 骨平衡破壞研究發(fā)現(xiàn)鈦離子的濃度范圍為1 至9ppm 時(shí)對(duì)破骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞的活力沒(méi)有顯著影響［20］。鈦離子濃度大于20ppm 且持續(xù)存在24h 被認(rèn)為對(duì)周圍組織及細(xì)胞有毒性作用［20］。Zhu 等人［21］研究報(bào)道，最低毒性濃度的10ppm 鈦離子能夠抑制成骨細(xì)胞樣MC3T3-E1 細(xì)胞中Yes相關(guān)蛋白的核轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)抑制其生長(zhǎng)。這表明鈦離子通過(guò)抑制成骨前體細(xì)胞分化為成熟的成骨細(xì)胞，減弱成熟成骨細(xì)胞的增殖。并且在骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞的過(guò)程中以及成骨細(xì)胞分泌基質(zhì)的礦化過(guò)程中，抑制堿性磷酸酶（ALP）、骨粘連蛋白（OSN）、骨橋素（OPN）、骨鈣素（OCN）等成骨細(xì)胞標(biāo)志蛋白的表達(dá)，從而抑制礦化基質(zhì)的分泌、礦化及鈣鹽的沉積［22］。同時(shí)鈦離子可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成，促進(jìn)骨吸收。種植體的磨損和鈦離子的釋放可誘導(dǎo)破骨前體細(xì)胞向成熟破骨細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)成熟破骨細(xì)胞形成，并通過(guò)激活一系列基因表達(dá)和相關(guān)蛋白的分泌，促進(jìn)破骨細(xì)胞活力，增強(qiáng)種植體周圍的骨質(zhì)破壞，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，引起種植體周圍炎［3］。Eger 等［3］發(fā)現(xiàn)鈦顆粒會(huì)在巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)明顯的炎癥反應(yīng)，并增加促炎細(xì)胞因子（主要是IL-1β、IL-6、TNFα）的表達(dá)。這些鈦顆粒在體外激活破骨細(xì)胞并在體內(nèi)引發(fā)炎癥性骨吸收。因此，鈦離子及其顆粒破壞了成骨和破骨之間的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致骨平衡失調(diào)［22］。

2.2 全身影響

2.2.1 神經(jīng)抑制種植體表面的二氧化鈦涂層在機(jī)械摩擦和化學(xué)作用下剝脫，從而釋放TiO2納米顆粒［10］。納米顆粒尺寸越小，越不易被人體組織清除，對(duì)機(jī)體的毒性越強(qiáng)［23］。瓦倫蒂尼等［6］研究發(fā)現(xiàn)TiO2納米顆粒對(duì)神經(jīng)細(xì)胞和大鼠的大腦存在明顯影響。當(dāng)TiO2納米顆粒遷移到循環(huán)系統(tǒng)中時(shí)，它們可以分布在包括腦在內(nèi)的所有組織中［24］。在大腦中，TiO2顆粒促使小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，通過(guò)產(chǎn)生和釋放多種活性氧（ROS）?；钚匝醯漠a(chǎn)生也可能導(dǎo)致血腦屏障的破壞，從而使納米顆粒更具滲透性［25］。TiO2納米顆粒誘導(dǎo)的腦部應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致神經(jīng)元退化，導(dǎo)致諸如阿爾茨海默氏病，帕金森氏病和癌癥等退行性疾?。?6］。同時(shí)大鼠研究表明，TiO2納米顆粒具有通過(guò)產(chǎn)生ROS 將良性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤細(xì)胞的潛力［25］。但是，尚不清楚這些結(jié)果是否可以推斷為人類暴露。因此，植入的鈦目前尚無(wú)法確定其對(duì)人類的致癌性。臨床上報(bào)道罕見(jiàn)報(bào)道鈦離子對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響。因此關(guān)于鈦離子對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響還需進(jìn)一步研究。

2.2.2 免疫抑制免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)中的細(xì)胞和細(xì)胞因子可發(fā)生相互作用導(dǎo)致相應(yīng)的功能變化［5］。鈦離子可影響成骨細(xì)胞中RANK-L 和骨保護(hù)素（OPG）的表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞的活化，影響種植體周骨代謝［27］。此外，鈦離子本身也可能具備抗原性并誘導(dǎo)特定T 淋巴細(xì)胞的活化［28］。激活植入物周圍組織中的T 淋巴細(xì)胞可能會(huì)引起自身免疫性疾?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和感染）［28］。目前仍未知鈦離子通過(guò)何種機(jī)理進(jìn)入T 淋巴細(xì)胞內(nèi)，并且與細(xì)胞內(nèi)的含磷分子結(jié)合。這種細(xì)胞內(nèi)結(jié)合很可能改變T 淋巴細(xì)胞的表型和功能，且很可能與炎癥和骨吸收有關(guān)［29］。巨噬細(xì)胞是種植體先天免疫反應(yīng)中的主要細(xì)胞。巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放一些細(xì)胞因子，例如白介素1（IL-1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）來(lái)激活種植體周圍的溶骨和炎癥過(guò)程［5］。

鈦離子不僅可以影響骨周免疫，還可以改變植入物周圍黏膜組織的免疫功能［30］。朗格漢斯細(xì)胞（LC）是一種獨(dú)特的抗原呈遞細(xì)胞，在皮膚表皮和口腔粘膜上皮中廣泛分布，起到調(diào)節(jié)口腔粘膜的免疫環(huán)境，并在感染期間保護(hù)口腔組織的作用［31］。Heyman［32］等認(rèn)為，鈦植入物可能會(huì)損害朗格漢斯細(xì)胞的成熟，并會(huì)破壞植入物周圍組織的免疫反應(yīng)。

同時(shí)，TiO2納米顆粒能夠通過(guò)其免疫調(diào)節(jié)能力來(lái)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)［33］，引起DNA 損傷、蛋白質(zhì)的羰基化、脂質(zhì)過(guò)氧化與氧化應(yīng)激反應(yīng)，并降低各種酶的活性。此外，它們還能抑制巨噬細(xì)胞的先天免疫功能［33］。目前對(duì)鈦離子及顆粒引起的免疫抑制的研究?jī)H局限于種植體周圍，對(duì)于遠(yuǎn)處是否發(fā)生免疫抑制仍有待進(jìn)一步研究。

2.2.3 器官損傷種植體的鈦離子釋放不僅局限于周圍的組織，并可能與蛋白質(zhì)結(jié)合，轉(zhuǎn)移至全身器官。Golasik 等［2］對(duì)大鼠進(jìn)行單次靜脈內(nèi)或口服檸檬酸鈦來(lái)探討鈦在全身的分布情況。研究發(fā)現(xiàn)六個(gè)月后鈦離子主要在腎臟中積累，肝臟和脾臟也能積累一定程度的鈦離子。Urban等［4］研究發(fā)現(xiàn)鈦植入物植入失敗的患者肝臟或脾臟鈦離子含量顯著高于成功者或未植入者。目前對(duì)于鈦離子長(zhǎng)期作用于器官的影響仍有待進(jìn)一步研究。

2.3 鈦離子相關(guān)疾病

2.3.1 鈦過(guò)敏過(guò)敏是指與已知抗原接觸期間發(fā)生的急性免疫反應(yīng)［5］。鈦種植體植入體內(nèi)后，鈦表面發(fā)生腐蝕導(dǎo)致鈦離子釋放后與蛋白質(zhì)結(jié)合或者作為過(guò)敏原引起超敏反應(yīng)［35］。除此之外，它們還可能觸發(fā)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的脫粒，從而導(dǎo)致植入失?。?6］。研究人員描述了對(duì)鈦過(guò)敏的患者的各種臨床表現(xiàn)包括蕁麻疹、濕疹、水腫、皮膚或粘膜發(fā)紅和發(fā)癢，在牙科領(lǐng)域，臨床表現(xiàn)包括面部紅斑的出現(xiàn)、散發(fā)性面部濕疹、接觸性皮膚病、特應(yīng)性濕疹、組織水腫等［37］。Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)被認(rèn)為是最常見(jiàn)的金屬過(guò)敏癥，其特征是局部存在大量巨噬細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞［35］。雖然鈦具有良好的生物相容性，相比于其他金屬引起的過(guò)敏反應(yīng)較少，但是這不意味著不存在鈦過(guò)敏現(xiàn)象，并且鈦過(guò)敏也有可能導(dǎo)致種植體植入失敗。目前關(guān)于鈦過(guò)敏的報(bào)道僅有少數(shù)，因此關(guān)于鈦過(guò)敏現(xiàn)象還需要進(jìn)一步研究。

2.3.2 黃指甲綜合征 Berglund 和Carlmark［7］在2011年的一項(xiàng)研究，鈦可以引起全身性疾病—“黃指甲綜合征”。黃指甲綜合征的特征是指甲生長(zhǎng)緩慢、增粗、變色、支氣管阻塞和淋巴水腫。他們通過(guò)X 射線熒光光譜儀（EDXRF）評(píng)估了30名黃指甲綜合征患者，發(fā)現(xiàn)在黃指甲綜合征患者體內(nèi)檢測(cè)到鈦。因此，鈦被認(rèn)為黃指甲綜合征的病因。在Berglund 和Carlmark 的報(bào)告之前，也曾多次報(bào)道鈦與黃甲綜合征之間的相關(guān)性。但是這仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題，目前關(guān)于黃指甲綜合征和鈦的關(guān)系及其發(fā)病機(jī)理還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

3.鈦替代品

因考慮到鈦及其合金可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，目前正在研究鈦的替代品，包括鉭鋯合金［38］，氧化鋯［39］和聚醚醚酮（PEEK）種植體［40］。

Ou 等［38］指出鉭鋯合金生物相容性好，還能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，可以誘導(dǎo)成骨。因此鉭鋯合金有望成為鈦種植體的替代品。與鈦種植體相比，氧化鋯具有更好的生物相容性和骨結(jié)合能力。Pieralli［39］等通過(guò)對(duì)部分植入氧化鋯種植體的患者研究發(fā)現(xiàn)，一年后氧化鋯種植體的成功率在95%左右，并且種植體周圍性骨吸收小于1mm，但是關(guān)于氧化鋯種植體長(zhǎng)期的存活率和邊緣性骨吸收情況仍然需要進(jìn)一步研究。聚醚醚酮（PEEK）具有良好的機(jī)械性能，生物相容性和美學(xué)性能。Mishra 等［40］通過(guò)對(duì)聚醚醚酮表面改性處理后發(fā)現(xiàn)聚醚醚酮可以促進(jìn)成骨，改變生物膜結(jié)構(gòu)并且減少發(fā)生種植體周圍炎的概率。但是目前關(guān)于聚醚醚酮的應(yīng)用的臨床試驗(yàn)非常有限，需要進(jìn)一步研究如何提高聚醚醚酮的生物活性，從而使聚醚醚酮能夠成為鈦替代品。

目前仍缺少關(guān)于鈦替代品的臨床數(shù)據(jù)，尚無(wú)法確定鈦替代品的相關(guān)并發(fā)癥以及對(duì)人體的危害，仍然需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估鈦替代品。

4.總結(jié)

鈦及其合金具有優(yōu)良的生物學(xué)性能及理想的力學(xué)性能，生物相容性好，耐腐蝕；在機(jī)械強(qiáng)度方面，鈦的密度低，機(jī)械強(qiáng)度高，彈性模量低，與骨組織接近，鈦還具有良好的機(jī)械加工性能。同時(shí)越來(lái)越多的證據(jù)表明種植體周圍有鈦顆粒及離子釋放，這也是引起種植體無(wú)菌性松動(dòng)的原因之一。引起鈦顆粒及離子釋放的原因主要為物理摩擦和化學(xué)腐蝕。鈦顆粒及離子的釋放可能會(huì)對(duì)機(jī)體造成不利影響，引起周圍骨組織、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的改變。同時(shí)，我們應(yīng)該關(guān)注鈦過(guò)敏情況，從而提高種植成功率。

目前鈦及鈦合金替代材料仍缺乏研究，直到最近，還沒(méi)有找到可以完全替代鈦種植體的材料。因此在接下來(lái)鈦及其合金依然會(huì)被普遍使用。但是，臨床醫(yī)生必須注意到鈦種植體可能存在的潛在危害，在植入種植體后有必要向患者解釋可能出現(xiàn)癥狀及危害，并且應(yīng)考慮預(yù)防措施，在出現(xiàn)癥狀時(shí)，應(yīng)準(zhǔn)確診斷并進(jìn)行適當(dāng)處理。鈦顆粒及離子的釋放可能會(huì)對(duì)機(jī)體造成不利影響，但是由于臨床上罕見(jiàn)報(bào)道相關(guān)疾病，缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)，因此關(guān)于鈦離子及其相關(guān)顆粒釋放的危害仍需進(jìn)一步研究。