何燁，陳偉錢，林進

風(fēng)濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica，PMR)是一種好發(fā)于50歲以上人群，表現(xiàn)以肩部、頸部和/或骨盆帶近端疼痛和僵硬并伴有強烈全身炎癥反應(yīng)的自身免疫性疾病[1-2]。PMR男女患病比例約為1∶2甚至1∶3[3]，一項隊列研究表明2000年至2014年間，本病在美國奧姆斯特德縣50歲及以上人群中的發(fā)病率約為63.9/10萬[4]，我國目前尚無相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查。PMR與巨細胞動脈炎(giant cell arteritis，GCA)密切相關(guān)，GCA患者中約40%～50%有PMR樣表現(xiàn)，而約20% PMR患者同時合并GCA[3]，盡管GCA發(fā)病機制已被廣泛研究，但PMR的發(fā)病機制尚不完全清楚，本文以感染、遺傳、免疫和炎癥為主線，系統(tǒng)闡述PMR發(fā)病機制，探討PMR治療，旨在為臨床診療提供新思路。

1 環(huán)境因素與PMR

1.1 感染與PMR

盡管PMR發(fā)病機制尚不清楚，但多數(shù)學(xué)者認為感染是觸發(fā)PMR發(fā)病的原因之一。丹麥學(xué)者在一項自身免疫疾病與感染的研究中發(fā)現(xiàn)，所有需要住院治療的感染均可增加患者自身免疫性疾病發(fā)生的風(fēng)險。感染與自身免疫性疾病相關(guān)的可能機制包括靶細胞改變，免疫細胞改變，針對病毒和宿主共有決定簇的免疫應(yīng)答及特異型抗體和抗病毒抗體與自身抗原之間的交叉反應(yīng)[5]。有研究表明病原體如肺炎支原體、細小病毒B19、腺病毒、呼吸道合胞病毒等可能通過誘導(dǎo)單核細胞/樹突狀細胞活化，產(chǎn)生促炎細胞因子，進而誘發(fā)PMR發(fā)生發(fā)展[6]。這些病原體的觸發(fā)作用似乎與季節(jié)相關(guān)，但Hysa等學(xué)者的薈萃分析結(jié)果不支持PMR的季節(jié)性模式[7]。臨床提示感染或流感疫苗接種后觸發(fā)的PMR/GCA與特定的人類白細胞抗原HLA-DRB1和HLA-DQB1有關(guān)，尤其是HLA-DRB1*04和HLA-DRB1*13∶01[8]。這類患者或是PMR的一種特定亞型：對糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)反應(yīng)更快，在診斷時CRP數(shù)值更高且盂肱關(guān)節(jié)滑膜炎發(fā)生率更低[9]。

1.2 衰老與PMR

GC是目前治療PMR的一線藥物[10]，未經(jīng)治療的早期PMR患者皮質(zhì)醇和硫酸脫氫表雄酮生成減少，提示下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的抑制可能與PMR發(fā)病有關(guān)。衰老導(dǎo)致抗炎激素如性腺和腎上腺激素(即睪酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮)的水平下降是HPA軸改變的重要原因，故PMR常發(fā)生于老年人群[11]。免疫系統(tǒng)的衰老也與PMR發(fā)病相關(guān)，PMR患者中自然殺傷族2D受體(nature killer group 2D， NKG2D)優(yōu)先在衰老的CD4CD28-、CD8CD28-以及CD8CD28 T細胞上表達，并上調(diào)炎癥因子IFN-γ和TNF-α，參與PMR發(fā)病過程[12]。同時在PMR患者中也可以觀察到效應(yīng)記憶和終末分化的CD8+T細胞過早的免疫老化(CD28喪失)[13]。

1.3 損傷與PMR

輕度損傷如跌倒所導(dǎo)致的免疫刺激機制可能會誘發(fā)疾病[14]，外科手術(shù)等組織損傷則通過釋放細胞因子(如IL-1、IL-6等)和其他細胞產(chǎn)物激活DC誘導(dǎo)CD4+T細胞極化為Th17細胞，后者釋放IL-17與IL-6進一步刺激IL-6產(chǎn)生，參與PMR發(fā)病機制[15]。

2 遺傳背景與PMR

2.1 HLA等位基因與PMR

PMR發(fā)病具有家族聚集性和地域種族差異，在斯堪的納維亞國家和北歐后裔中尤為常見[16]。PMR是一種多基因易感性疾病，許多等位基因可能參與疾病的發(fā)病和進程。其中主要組織兼容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)-II變異型是主要的基因遺傳背景，HLA-DRB1等位基因變異構(gòu)成了PMR的基因危險因素[17]。與健康對照組相比，PMR患者中HLA-DRB1*0101/0102和HLA-DRB1*0401等位基因顯著增加[18]，且HLA-DRB1*0101/0401等位基因可能影響PMR預(yù)后[19]。PMR與GCA通常伴發(fā)，或可歸因于部分共同的遺傳背景，如HLA-DRB1*04等位基因與PMR合并相關(guān)，且與GC抵抗存在聯(lián)系[20]。Prieto等[21]報道HLA-DRB1基因相關(guān)GCA以顱外大血管受累為主型，PMR多為首發(fā)表現(xiàn)之一，而孤立型PMR與該等位基因的相關(guān)性則在不同地域種屬之間存在差異[6]。

2.2 非HLA等位基因與PMR

2.2.1 細胞間粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)基因與PMR

ICAM-1廣泛分布于活動期PMR患者的肩關(guān)節(jié)滑膜中，意大利學(xué)者發(fā)現(xiàn)ICAM-1蛋白G241R變異與PMR易感性相關(guān)并增加PMR的復(fù)發(fā)風(fēng)險[22]。ICAM-1基因多態(tài)性可能通過改變配體結(jié)合或細胞表面多聚ICAM-1的穩(wěn)定性，影響細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的發(fā)生[23]。但由于研究群體存在不同的種族背景，在另一項有關(guān)西班牙PMR患者的研究中Amoli等認為ICAM-1蛋白G241R變異并非PMR嚴(yán)重程度的獨立危險因素[20]。

2.2.2 一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS3)基因與PMR

PMR疾病發(fā)生與內(nèi)皮損傷和修復(fù)的嚴(yán)重失衡相關(guān)，與健康對照相比，PMR患者外周血中循環(huán)內(nèi)皮微粒與內(nèi)皮祖細胞的比率更高，這可能和疾病相關(guān)炎性介質(zhì)參與內(nèi)皮微粒的形成和內(nèi)皮祖細胞的消耗有關(guān)[24]。一氧化氮是內(nèi)皮功能障礙的重要標(biāo)志物之一，NOS3基因T-786C單核苷酸多態(tài)性與孤立型PMR有顯著相關(guān)性[25]。

2.2.3 細胞因子基因與PMR

西班牙學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PMR和GCA與TNF微衛(wèi)星多態(tài)性有關(guān)，其中TNFb3與孤立型PMR呈正相關(guān)，TNFd4與孤立型PMR呈負相關(guān)，值得注意的是這種相關(guān)性似乎獨立于HLA-DRB1關(guān)聯(lián)[26]。細胞因子基因如IL-1RN*2等位基因、IL-6基因-174 G/C位置啟動子多態(tài)性等均在一定程度上影響PMR發(fā)病[27]。

3 固有免疫與PMR

天然免疫系統(tǒng)是機體抵御病原體入侵的第一道防線，DC經(jīng)Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)識別不同的病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)介導(dǎo)機體的天然免疫，并在獲得性免疫中起著重要作用[28]。有研究顯示PMR患者顳動脈外膜中DC被激活[16]，并產(chǎn)生趨化因子CCL19和CCL21。急性期PMR患者外周血中單個核細胞TLR7表達升高，并隨著疾病的完全緩解而消失[29]。西班牙學(xué)者提出PMR及其他年齡相關(guān)的慢性炎癥性疾病的發(fā)生與固有免疫系統(tǒng)功能異常相關(guān)，尤其是吞噬細胞功能障礙。眾所周知吞噬細胞(巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞)是執(zhí)行固有免疫作用的效應(yīng)細胞，其效應(yīng)功能被定義為趨化性、吞噬作用和呼吸爆發(fā)?；顒悠赑MR患者體內(nèi)的呼吸爆發(fā)被抑制，而緩解期得以恢復(fù)，因此lvarez-Rodríguez等[30]認為固有免疫系統(tǒng)功能異?？赡苁荘MR的發(fā)病機制之一。

4 獲得性免疫與PMR

4.1 細胞免疫與PMR

人類慢性炎癥性疾病的一大特征是效應(yīng)T細胞(例如Th1或Th17細胞)與免疫抑制細胞(如Treg細胞)之間的不平衡。PMR患者外周血中Th17細胞顯著增加而Th1細胞和Treg細胞減少，GC治療后可糾正Th17細胞與Treg的失衡。Th17細胞通過IL-17誘導(dǎo)慢性炎癥，隨著Th17細胞表面的CD161表達增加，未經(jīng)治療的PMR患者體內(nèi)CD161+CD4+T細胞較對照組能表達更多IL-17。CD161+CD4+T細胞及通過STAT-1/STAT-3磷酸化參與Th17細胞極化調(diào)節(jié)的細胞因子，被認為是PMR發(fā)病過程中的關(guān)鍵[31]。日本學(xué)者分析了來自PMR患者的T細胞和先天淋巴細胞(innate lymphoid cells，ILCs)，結(jié)果表明PMR患者外周血中的T細胞和ILCs細胞均被激活，這種激活可能與衰老引起的免疫系統(tǒng)改變有關(guān)。粘膜相關(guān)不變T(mucosal associated invariant T，MAIT)細胞是ILCs的重要組成部分，緩解期PMR患者外周血HLA-DR+CD38+MAIT細胞頻率高于對照組和活動期PMR患者，且與緩解期PMR活動評分和CRP水平正相關(guān)，提示MAIT細胞活化可能與PMR亞臨床疾病活動性相關(guān)[32]。這些發(fā)現(xiàn)表明T細胞和ILCs細胞均參與PMR的發(fā)病機制?；罨募毎拘?抑制性T細胞減少和循環(huán)Th1和I型細胞毒性T細胞(type I CD8+cytotoxic T cells，Tc1)增多是PMR和血清陰性對稱性滑膜炎(RS3PE)的共同特征[33]，且在PMR患者血清中可以觀察到可溶性細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(sCTLA-4)濃度升高，這可能與細胞因子異常產(chǎn)生或細胞間信號通路異常激活有關(guān)[34]。目前，針對CTLA-4和PD-1/PD-L1軸的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)是癌癥治療的熱點，但由于阻斷PD-1/PD-L1軸在激活免疫細胞攻擊癌細胞的同時也釋放自身反應(yīng)性T細胞的潛力，因此使得免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAEs)增加[35]。近期研究發(fā)現(xiàn)抗PD-1或抗PD-L1免疫治療過程中，部分腫瘤患者出現(xiàn)了PMR樣表現(xiàn)[36]，發(fā)生率約為0.2%～0.4%[37]。與抗CTLA4單藥治療相比，抗PD1/PDL1單藥治療更容易發(fā)生PMR-irAE，并且臨床表現(xiàn)通常不典型[38]，使用GC及DMARDs藥物如甲氨蝶呤可使部分患者在不停止ICIs的情況下受益[39]。

4.2 體液免疫與PMR

B細胞激活因子(B cell activating factor，BAFF)和增殖誘導(dǎo)配體(a proliferation-inducing ligand，APRIL)是維持B細胞池和體液免疫的關(guān)鍵因素。PMR患者血清BAFF水平較健康人群升高，治療緩解期血清BAFF顯著降低，且與患者體內(nèi)ESR和CRP水平正相關(guān)，提示血清BAFF水平或可作為PMR疾病活動度的標(biāo)志物[40]。van der Geest等[41]研究GC治療前后PMR患者外周血B細胞亞群分布變化時發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，新診斷的PMR患者外周血B細胞數(shù)量減少，治療緩解后B細胞數(shù)量又迅速恢復(fù)。深入研究表明，循環(huán)B細胞數(shù)量的減少與疾病活動期間效應(yīng)B細胞重分布有關(guān)。Carvajal等[42]也提出了類似的觀點：外周血B淋巴細胞減少和異常B細胞亞群的分布與PMR疾病活動相關(guān)，且使用托珠單抗(IL-6受體單克隆抗體)治療后患者外周血B細胞數(shù)量與分布可得到糾正。在趨化因子配體(CXC chemokine ligand，CXCL)9-趨化因子受體(CXC chemokine receptor，CXCR) 3和CXCL13-CXCR5軸中，可以觀察到PMR患者外周血與B細胞遷移相關(guān)的趨化因子和趨化因子受體通路的變化，這些變化有助于B細胞在血管壁中的歸巢，進一步佐證了B細胞參與PMR發(fā)病[43]。

5 炎癥因子與PMR

5.1 IL-6與PMR

PMR患者上肢受累時，其典型超聲表現(xiàn)為三角肌下滑囊炎和肱二頭肌腱鞘炎[1]；受累的斜方肌和股外側(cè)肌中IL-6、IL-8和IL-1β等細胞因子表達水平升高，全身炎癥反應(yīng)明顯，伴隨PMR相關(guān)的肌肉骨骼不適癥狀[44]。其中IL-6是PMR發(fā)病機制中關(guān)鍵促炎細胞因子之一。研究表明PMR患者血清IL-6水平明顯升高，并與血沉和CRP正相關(guān)[40]。IL-6可能通過影響外周血B淋巴細胞數(shù)量和異常B細胞亞群分布[42]或Th17細胞和Treg細胞之間的平衡參與PMR發(fā)病[31]。Devauchelle-Pensec等[45]發(fā)現(xiàn)托珠單抗單藥治療對早期PMR有效。早期PMR患者血象中白細胞、中性粒細胞和血小板水平高于健康對照組，血紅蛋白水平降低，且這些炎性標(biāo)志物與患者血清中的IL-6水平呈線性相關(guān)；托珠單抗治療后患者的白細胞、中性粒細胞和血小板的水平有所減少，血紅蛋白增加，且不再與IL-6線性相關(guān)，提示IL-6在PMR發(fā)病機制中至關(guān)重要[46]。

5.2 其他炎癥因子與PMR

van der Geest等[40]發(fā)現(xiàn)PMR患者血清CXCL9和CXCL10水平升高，可能與Th1細胞遷移相關(guān)。盡管PMR患者血漿及受累肌肉中TNF-α水平均升高，但與GCA不同的是，其在PMR病理生理中并不起核心作用[47]。TNF-α抑制劑英夫利昔單抗治療PMR患者沒有獲益且增加不良反應(yīng)，因此ACR/EULAR指南強烈不推薦PMR患者使用TNF-α抑制劑。此外，褪黑素調(diào)節(jié)細胞因子，可促使PMR患者中IL-4、IL-8和IL-10血漿濃度顯著升高并與晝夜節(jié)律變化平行[48]。Kreiner等[49]發(fā)現(xiàn)PMR患者胰島素敏感性降低，且與細胞因子IL-6、IL-8和脂肪因子脂聯(lián)素異常有關(guān)。

5.3 炎癥因子傳導(dǎo)通路

Wnt通路通過促進成骨細胞活性刺激骨形成，同時下調(diào)核因子kappa-B受體激活劑配體(RANKL)的產(chǎn)生來抑制破骨細胞骨吸收。在未經(jīng)治療的PMR患者中，全身炎癥與 Wnt通路的失調(diào)有關(guān)[50]。近年來發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶(janus kinases，JAK)/信號傳導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)信號通路與GCA發(fā)病相關(guān)，抑制JAK/STAT通路可有效阻止大中型血管炎中的病原性免疫反應(yīng)[51]。托法替布是一種口服JAK抑制劑，主要選擇性抑制JAK1、JAK3介導(dǎo)的信號通路，對 JAK2也有輕微影響，在GCA小鼠模型中可減少T細胞增殖及血管內(nèi)膜增生。鑒于PMR與GCA發(fā)病機制聯(lián)系緊密，且PMR發(fā)病的關(guān)鍵促炎因子IL-6在骨骼肌中激活JAK/STAT通路[52]，因此推測JAK/STAT通路或參與PMR發(fā)病機制。

綜上所述，PMR是一種機制復(fù)雜的疾病，其發(fā)病機制尚未完全闡明，但感染、遺傳、免疫和炎癥等因素在疾病發(fā)生發(fā)展中舉足輕重。與GCA發(fā)病機制類似，在特定的遺傳背景下，PMR患者肩部、頸部及骨盆帶相關(guān)滑膜囊中的DC可能通過PAMP激活產(chǎn)生促炎細胞因子，其中IL-6通過影響外周血B淋巴細胞數(shù)量和異常B細胞亞群分布并經(jīng)STAT1或STAT3磷酸化參與Th17細胞極化調(diào)節(jié)，可能是PMR發(fā)病的關(guān)鍵機制。進一步研究PMR的發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)新的靶點，可為疾病的治療提供更多思路。