張敏，李洪偉，隋長百，高越，趙詠梅，徐麗霞，孟霞，5

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是冠心病與卒中的主要危險因素之一，且與患者不良預后相關[1-3]。《中國卒中報告2019》顯示，國內(nèi)糖尿病的治療率僅為32.2%，控制率為49.2%[4]。合理應用降糖藥物是治療糖尿病的主要手段。二甲雙胍直接作用于糖的代謝過程，不刺激胰島素分泌，能保護受損的胰島β細胞功能，不促進脂肪合成，有利于血糖的長期控制，安全性高且價格低廉，被指南推薦為T2DM治療的一線藥物[5-6]。目前，二甲雙胍治療對T2DM患者心腦血管風險的影響尚無定論，有研究顯示，應用二甲雙胍的T2DM患者較應用其他降糖藥物的患者具有更低的心血管事件風險[7-8]，但也有研究顯示，與未干預、安慰劑或生活方式干預相比，二甲雙胍對T2DM患者發(fā)生心血管事件無明顯保護作用[9]。本文整理了近年來二甲雙胍對T2DM患者心血管事件影響的研究，對其結果和結論進行綜述。

1 二甲雙胍對T2DM患者心血管事件的影響

1.1 二甲雙胍單藥治療對2型糖尿病患者心血管事件的影響 瑞典利用國家糖尿病登記數(shù)據(jù)庫對51 675例T2DM患者的資料進行了分析，結果顯示，在平衡了糖尿病病程、血糖水平及血管危險因素后，與單用二甲雙胍的患者相比，單用其他降糖藥物或降糖藥物聯(lián)合治療患者的聯(lián)合血管事件（包括卒中和心肌梗死）風險顯著增加[10]。一項針對25萬余例單用二甲雙胍或磺脲類藥物降糖的回顧性隊列研究顯示，在糾正了基線人口特征、血糖水平、合并疾病等混雜因素后，相對于應用二甲雙胍的患者，應用磺脲類藥物的患者具有較高的包括卒中和急性心肌梗死在內(nèi)的心血管事件發(fā)生風險（aHR1.13，95%CI1.03～1.24）[8]。不過，此研究人群主要為白種人男性，磺脲類藥物僅包括格列本脲和格列吡嗪，沒有對比其他在中國上市的磺脲類藥物，如格列美脲、格列齊特等與二甲雙胍在預防心血管事件方面的差異[11]。

目前，針對二甲雙胍單藥治療對T2DM患者心血管事件影響的研究相對較少，雖然上述研究的樣本量均較大，但因為是回顧性分析和隊列研究，證據(jù)不足，尚缺乏前瞻性的隨機對照試驗來進一步證實二甲雙胍單藥治療是否能降低患者心血管事件發(fā)生的風險。

1.2 二甲雙胍聯(lián)合不同降糖藥物對2型糖尿病患者心血管事件的影響 有研究顯示，相對于聯(lián)合磺脲類降糖藥，二甲雙胍聯(lián)合二肽基肽酶抑制劑可以降低T2DM患者缺血性卒中的風險（HR0.64，95%CI0.51～0.81），并降低包括需住院治療的缺血性卒中、心肌梗死在內(nèi)的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）風險（HR0.68，95%CI0.55～0.83）[12]。一項多中心隨機對照試驗顯示，在二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者中，二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮與二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物相比，患者非致死性卒中或心肌梗死的發(fā)生風險無顯著差異[13]。Roumie等[14]也對二甲雙胍聯(lián)合用藥的效果進行了研究，在分析了2436例二甲雙胍聯(lián)合胰島素和12 180例二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的T2DM患者資料后發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合胰島素與更高的聯(lián)合終點事件有關（需住院治療的卒中、心肌梗死和全因死亡，aHR1.30，95%CI1.07～1.58，P=0.009），但兩組單獨的急性心肌梗死和需住院治療的卒中事件無顯著差異。該研究也指出，接受胰島素聯(lián)合治療的患者有較高的中位糖化血紅蛋白水平和合并癥發(fā)生率，盡管進行了傾向評分匹配，糖尿病的嚴重程度等因素仍可能造成殘余混雜；此外，與聯(lián)合磺脲類藥物組相比，聯(lián)合應用胰島素組病例較少，對評價的精確度也有一定影響。

鑒于目前臨床應用的降糖藥物種類較多，所以二甲雙胍聯(lián)合其他降糖藥物的研究中聯(lián)合方案多樣。從目前的研究證據(jù)分析，二甲雙胍聯(lián)合胰島素、吡格列酮或磺脲類藥物對預防T2DM患者心血管事件的優(yōu)勢不足，而二甲雙胍聯(lián)合二肽基肽酶抑制劑在預防心血管事件方面似乎是更優(yōu)的選擇。

2 二甲雙胍對有合并疾病的T2DM患者心血管事件的影響

2.1 二甲雙胍對有心血管病史患者心血管事件復發(fā)的影響 有回顧性隊列研究顯示，二甲雙胍對年齡較大（≥65歲）、合并有高血壓、心房顫動、冠狀動脈疾病或高脂血癥的患者有更好的保護作用，該類人群應用二甲雙胍可降低缺血性卒中的發(fā)生風險[7]。新近發(fā)表的英國一項針對470萬居民的隊列研究探索了糖尿病患者首次發(fā)生心肌梗死期間（前后6個月內(nèi)）應用二甲雙胍對預后的影響，結果顯示，發(fā)病前6個月內(nèi)應用二甲雙胍的急性心肌梗死患者發(fā)生包括急性心肌梗死、卒中和心血管性死亡在內(nèi)的MACEs風險高于應用其他口服降糖藥物的患者（HR1.09，95%CI1.01～1.19，P=0.034），單獨評價卒中（HR0.99，95%CI0.82～1.19，P=0.904）或急性心肌梗死（HR1.06，95%CI0.94～1.20，P=0.363）的發(fā)生率則無顯著差異。亞組分析顯示，在急性心肌梗死后30 d仍存活的T2DM患者中，應用二甲雙胍與其他口服降糖藥物相比，患者MACEs的發(fā)生率無顯著差異（HR1.06，95%CI0.95～1.17，P=0.305）。同時，該研究指出，應用二甲雙胍的人群具有更高的胰島素使用率（17.1%vs7.8%），提示此人群相較對照組糖尿病病情可能更重[15]。

2019年一項包含超過100萬例冠心病患者的meta分析顯示，對伴有冠心病的T2DM患者，應用二甲雙胍組比未用二甲雙胍組的聯(lián)合心血管事件（包括復發(fā)性心肌梗死、心力衰竭、復發(fā)性心絞痛、惡性心律失常及心源性死亡）風險更低（aHR0.83，95%CI0.77～0.88，P＜0.000 01）。亞組分析顯示，與單用磺脲類藥物相比，單獨應用二甲雙胍的患者有更低的心血管事件風險（aHR0.81，95%CI0.77～0.85，P＜0.000 01）[16]。

綜上所述，對于已經(jīng)發(fā)生卒中或冠心病的T2DM患者，二甲雙胍對其心血管事件復發(fā)的保護作用仍有爭議，目前的結論多基于回顧性分析或前瞻性研究的亞組分析，尚需更多針對性設計的前瞻性研究進一步證明二甲雙胍在有心血管基礎疾病的T2DM患者中的應用價值。

2.2 二甲雙胍對伴有腎功能障礙患者心血管事件的影響 二甲雙胍在體內(nèi)以腎臟代謝為主，腎功能障礙患者應用二甲雙胍易發(fā)生乳酸性酸中毒，因此，在腎功能障礙的T2DM中應用二甲雙胍應更加謹慎。

有研究根據(jù)估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）對eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的T2DM患者進行分層，探索二甲雙胍對不同腎功能患者的有效性和安全性，結果顯示，在不同腎功能亞群中，與胰島素和其他口服降糖藥物相比，以二甲雙胍為基礎的降糖治療均未增加包括卒中、心肌梗死、心絞痛、周圍血管病、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術在內(nèi)的MACEs風險[10]。一項大型回顧性隊列研究顯示，在合并腎功能不全的T2DM患者中，與單用格列本脲、格列吡嗪或格列美脲的患者相比，單用二甲雙胍的患者中有較少的包括需住院治療的急性心肌梗死、缺血性或出血性卒中、TIA或心血管性死亡在內(nèi)的MACEs（aHR0.80，95%CI0.75～0.86）；單獨評價需住院治療的急性心肌梗死、卒中、TIA在內(nèi)的心血管事件，二甲雙胍組亦顯示了較好結局（aHR0.87，95%CI0.80～0.95）。亞組分析顯示，在eGFR 45～60 mL/（min·1.73 m2）的患者中，與應用磺脲類藥物相比，應用二甲雙胍的MACEs風險更低（aHR0.80，95%CI0.74～0.86）[17]。

一項基于臺灣全民健康保險研究數(shù)據(jù)庫，包含11 760例慢性腎功能不全5期的臺灣居民巢式病例對照研究顯示，相對于未發(fā)生缺血性卒中的患者，發(fā)生缺血性卒中的患者在發(fā)病前1年應用二甲雙胍的比例更高（12.9%vs9.2%，P＜0.001），同樣，出血性卒中患者應用二甲雙胍的比例亦高于無出血性卒中的患者[18]。同樣基于臺灣全民健康保險研究數(shù)據(jù)庫的一項回顧性隊列研究顯示，在血清肌酐水平＞530 μmol/L（慢性腎功能不全5期）的T2DM患者中，與未服用二甲雙胍的人群相比，服用二甲雙胍的人群全因死亡的風險增加（aHR1.35，95%CI1.20～1.51，P＜0.0001），且在死亡前因心血管疾病住院的風險顯著升高（aHR1.86，95%CI1.31～2.23，P＜0.0001）[19]。

上述研究結局不同可能與研究人群的腎功能受損程度不同有關，綜合目前的研究結果分析，腎功能輕度受損的患者應用二甲雙胍可能有益，但腎功能嚴重受損的患者應用二甲雙胍則可能增加其心血管事件和死亡風險。因此，2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局關于二甲雙胍在腎功能減退人群中應用的建議指出，二甲雙胍可安全地用于輕至中度腎功能不全的患者，但不建議eGFR在30～45 mL/（min·1.73 m2）之間的患者應用二甲雙胍治療，對于eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）的患者則禁用二甲雙胍[20]。2020年，改善全球腎臟病預后組織發(fā)布的慢性腎臟病患者的糖尿病管理指南建議，服用二甲雙胍的患者應監(jiān)測eGFR，當eGFR＜45 mL/（min·1.73 m2）時要減量應用，eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）或腎功能衰竭時禁用二甲雙胍[21]。中國對于二甲雙胍在腎功能不全患者中的應用規(guī)定更加嚴格。中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南建議根據(jù)患者eGFR水平?jīng)Q定二甲雙胍是否使用以及用藥劑量：eGFR 45～59 mL/（min·1.73 m2）時減量，eGFR＜45 mL/（min·1.73 m2）時禁用[22]。

二甲雙胍是T2DM患者最重要的降糖藥物之一，臨床應用廣泛，但對于其是否可以降低T2DM患者的心血管事件風險，以及該藥與其他降糖藥物聯(lián)合應用時對患者心血管事件的影響，目前的研究結論尚不統(tǒng)一。另外，糖尿病患者合并疾病較多，這些患者往往伴有更高的心血管事件風險，二甲雙胍對此類患者心血管事件的影響也尚無定論。未來在這些領域都需要更大規(guī)模的針對性研究來證實二甲雙胍的作用，為其臨床應用提供更有力的證據(jù)。

【點睛】二甲雙胍在降低血糖的同時，還可能影響T2DM患者的心血管事件發(fā)生風險，但目前對其單獨或聯(lián)合用藥是否降低患者的心血管事件風險尚無定論。