張君瑩， 張圓， 馬蓉， 陳丹， 曹海霞， 井昶雯， 王卓， 劉思文， 吳建中

糖尿病是由于胰島素作用障礙或分泌不足所導致的一類內分泌代謝性疾病，成人糖尿病中以2型糖尿病(T2DM)最常見。世界衛(wèi)生組織預測截至2025年，中國T2DM患者將超過1.3億[1]。在T2DM患者中，胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)等水平與腫瘤細胞的生長呈正相關，IGF-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)的升高導致患者罹患腫瘤的風險增加[2]。已有研究表明，肥胖、T2DM等因素與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關[3]。此外，也有結果證實，在小鼠中高葡萄糖可以促進乳腺癌的侵襲和轉移[4]。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，占2012年女性新發(fā)腫瘤的25%[5]。乳腺癌因屬上皮細胞型而受到表皮生長因子家族的調控，雌二醇(E2)通過介導表皮生長因子的合成進而發(fā)揮其促增殖的作用，E2通過調控IGF-1參與調節(jié)腫瘤的生長。IGF通過自分泌和旁

分泌等方式，除了在正常乳腺的發(fā)育過程中起到參與作用，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中也扮演著不可或缺的角色。本文就IGF和乳腺癌的相關性展開綜述。

1 IGF系統(tǒng)概況及生物學功能

IGF在1957年被發(fā)現(xiàn)，由于其基因結構高度類似于胰島素且其功能作用也與胰島素相似，因而被稱為胰島素樣生長因子。IGF系統(tǒng)由配體、受體和結合蛋白(IGFBPS)組成。IGF配體包括IGF1、IGF2、胰島素以及生物學作用尚不明確的其他配體。IGF-1通過自分泌、旁分泌和內分泌多種方式在乳腺癌中促進疾病進展和轉移，并增強原發(fā)灶和轉移灶之間的相互作用，尤其是在HER2陽性的乳腺癌中，IGF1/HER2通過自分泌和旁分泌干擾信號的傳導。IGF受體包括胰島素受體(IR)、IGF-1R、 IGF-2R和其他的集中非典型受體。IGF-1、 IGF-2分別和其對應的受體IGF-1R、IGF-2R結合，胰島素與IR和IGF-1R結合。不同于IGF-1和IGF-2，胰島素可以直接進入靶組織。IGF-1R是由兩個α和兩個β亞基組成的跨膜蛋白。α和β亞基均由單個mRNA前體合成。對于配體結合的應答，系位于細胞外的α鏈誘導位于細胞內的β鏈的酪氨酸激酶進行自磷酸化。 該反應通過RAS-RAF-MAPK和PI3K-Akt-mTOR途徑觸發(fā)細胞內信號傳導的級聯(lián)，從而促進細胞存活和增殖。 IGF-2R缺乏細胞內酪氨酸激酶結構域，因此不會轉導細胞內促有絲分裂信號，主要作為IGF-2生物活性的緩沖劑[6]。

IGF系統(tǒng)能夠促進各種細胞的增殖與分化，其生物學作用主要有以下兩方面：①通過促進新生血管生成為腫瘤提供營養(yǎng)，從而促進腫瘤細胞的生長以及血管內皮細胞的增殖；②促細胞有絲分裂，參與葡萄糖轉運與細胞分化，刺激DNA和RNA的合成，促進細胞從G1期進入S期。IGFBPS可以調節(jié)血清中IGF的含量，其與IGF-1結合，延長IGF-1半衰期；而組織中IGFBPS通過阻止IGF-1和IGF-1R結合從而起到抑制IGF-1發(fā)揮生物學效用，進而下調并抑制腫瘤細胞的生長分化與增殖，加快癌細胞的凋亡。

2 IGF系統(tǒng)與乳腺癌

2.1 IGF-1與乳腺癌 IGF-1由70個氨基酸殘基的單鏈多肽組成，有研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1mRNA在乳腺癌患者外周血中的表達高于乳腺良性疾病患者及正常女性外周血，且差異有統(tǒng)計學意義，另外IGF-1mRNA的表達還與乳腺癌腫瘤大小、TNM分期等高度相關，提示IGF-1mRNA在某種程度上可以作為乳腺癌的腫瘤標志物，并可以成為判斷乳腺癌的預后指標[7]。胰島素抵抗、高胰島素血癥等可以通過降低IGFBPS的合成從而增加IGF-1活性，進而促進腫瘤細胞的生長。此外，有研究表明，IGF-1升高可以出現(xiàn)在早期乳腺癌中，且乳腺癌表型與IGF-1水平有相關性[8]。該研究結果還顯示，在出現(xiàn)腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者中，IGF-1明顯高于未出現(xiàn)淋巴結轉移的患者。另有研究表明，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中，IGF-1與雌二醇E2相互作用，增加乳腺癌的發(fā)病風險[9]。推測是因為IGF-1通過其受體IGF-1R可以靶向作用于乳腺，表達水平高的IGF-1能夠抑制乳腺癌細胞的凋亡，更加促進乳腺癌的侵襲活性和轉移能力。綜上，檢測IGF-1能夠輔助診斷乳腺癌，可作為乳腺癌的生物指標之一。

2.2 IGF-1R與乳腺癌 IGF-1R存在于多種細胞表面，與細胞的生長分化等關系密切。IGF-1R是一種四聚體結構的跨膜受體酪氨酸激酶蛋白，主要由IGF-1和IGF218-20激活，可以調控細胞的分裂和增殖?；罨腎GF-1R可以觸發(fā)下游信號級聯(lián)，包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信號通路，調節(jié)癌細胞的致癌轉化和生長。當IGF-1R與其相應配體結合后，能夠促進腫瘤細胞分化并向惡性表型進行轉化。已經(jīng)有很多實驗數(shù)據(jù)顯示IGF-1R在惡性腫瘤組織中的表達高于正常組織[10-11]。而IGF-1之所以能夠促進腫瘤生長和增殖，主要是通過IGF-1與IGF-1R的結合；拮抗IGF-1R在一定程度上可以抑制腫瘤的發(fā)生，同時可以抑制腫瘤野生型細胞分裂。推測可能是由于IGF-1R不僅可以增加腫瘤細胞凋亡，同時可以刺激免疫反應清除殘余癌細胞。在乳腺癌與IGF-1R的相關研究中，IGF-1R在乳腺癌血清中表達顯著高于相對應的正常乳腺組織，在乳腺癌組織中，IGF-1R激酶活性和自磷酸化水平高于正常乳腺組織2～4倍[12]。此外，在淋巴結無轉移的乳腺癌患者中，IGF-1R水平的高表達與患者總生存率降低呈顯著正相關[13]。IGF-1R不僅在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，形成并且維持細胞的轉化表型；對細胞周期，IGF-1R也發(fā)揮著重要功能，它可以與其他生長因子共同促進細胞從G1期進入S期。缺失IGF-1R的小鼠生長明顯慢于其它正常小鼠，且其存活率很低。IGF-1R在乳腺癌中的高表達，與誘導腫瘤細胞表型有著密切關聯(lián)。由于IGF-1R可以通過調控下游信號通路進而促進腫瘤細胞侵襲轉移，因此，干擾IGF-1R的表達可以抑制乳腺癌細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡[14]。IGF-1R調控腫瘤細胞凋亡，在癌基因和抑癌基因發(fā)揮效應的過程中扮演著重要角色，可以作為診斷腫瘤尤其是乳腺癌的腫瘤標志物。

2.3 IGFBPS與乳腺癌 IGFBPS是IGFS家族中重要的組成部分，通過與IGFS結合，降低IGFS水平，促使已經(jīng)生成復合物的IGFS無法與其相應受體結合，從而阻斷IGFS發(fā)揮生物學功能。目前，IGFBPS共有15個成員被發(fā)現(xiàn)，IGFBPS通過阻斷IGFS受體配體結合，達到抑制腫瘤的作用。

其中，IGFBP-5不依賴于IGFS的作用機制，但是也可以促進腫瘤細胞生長增殖及抗凋亡[15]。天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院曾收集過108例原發(fā)乳腺癌組織樣本進行IGFBP-5 mRNA表達分析，結果表明，在淋巴結陽性組中，IGFBP-5 mRNA較淋巴結陰性組上調3.5倍，這一結果提示IGFBP-5在促進乳腺癌細胞的轉移方面可能起著重要作用[16]，乳腺癌屬于激素依賴性疾病，ER陽性組IGFBP-5 mRNA的表達高于陰性組，表明IGFBP-5可能成為抗雌激素藥物敏感性的指標之一。綜上，IGFBP-5在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展和轉移中起到重要作用。

IGFBP-6是一種促細胞凋亡的生長因子，對IGF-2有高度親和力，并且可以調節(jié)IGF-2的活性。有研究報道，在乳腺癌組織中，IGFBP-6蛋白的表達量低于乳腺良性病變組織的表達，且差異有統(tǒng)計學意義，該研究結果還證實IGFBP-6在乳腺癌中發(fā)揮負向調控及抗增殖作用，提示IGFBP-6可以作為乳腺癌患者預后的生物學標志[17]。

根據(jù)與IGF親和力的不同，IGFBPS被分為高親和力和低親和力。在低親和力的IGFBPS中最先被研究且得到證實的是IGFBP-7。IGFBP-7在人體中分布廣泛，在乳腺導管及乳腺上皮細胞中均可表達，但是在乳腺癌組織中發(fā)現(xiàn)IGFBP-7的表達明顯下降，且IGFBP-7的表達與腫瘤組織的惡性程度呈負相關[18]。在乳腺癌中，AKT/mTOR通路經(jīng)常被活化，過表達IGFBP-7，能夠抑制AKT/mTOR信號通路，從而起到抑制細胞分化和增殖的作用。

3 展望

盡管醫(yī)學在進步，各種治療手段也在不斷更新，但是乳腺癌的發(fā)病率逐年升高且趨于年輕化不可否認，乳腺癌在未來很長時期內仍將是人類面臨解決的重大臨床問題。

IGF及其受體已被證實在胰腺癌等多種惡性腫瘤中明顯高表達[19]，且其表達水平與腫瘤的惡性程度呈正相關。靶向IGF系統(tǒng)，很有可能成為治療乳腺癌的策略之一。IGFBPS和IGFS可以通過自分泌等多種方式產(chǎn)生，與全身細胞的生長增殖活化有著密切關系[20]，并且與ER等系統(tǒng)之間具有復雜的調控作用。在乳腺癌患者血清或組織中，IGFBPS和IGFS的表達能夠在一定程度上推斷乳腺癌表型，因此，或可成為乳腺癌潛在的腫瘤分子標志物。另外，針對IGF單抗和小分子藥物的應用，有望提高乳腺癌的治療效果。綜上所述，IGF家族的研究進展，將對乳腺癌的治療起到積極作用。