崔宇勝 紀云西

1.浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院(浙江 杭州， 310053) 2.浙江省中醫(yī)院

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一種嚴重類型[1]，系排除酒精及其他明確的肝損害因素外，其他因素(包括Ⅱ型糖尿病、高脂血癥、高血壓等)引起的以肝細胞脂質(zhì)累積和變性、炎癥反應、肝細胞損害、不同程度纖維化為特征的臨床綜合征[2]。近年來NASH發(fā)病率不斷攀升，以2016年數(shù)據(jù)為例，中國的NASH病例為3 261萬，相關建模預計2030年發(fā)病率將增長48%，達到4 826萬[3]。NASH會進一步引發(fā)肝纖維化、肝硬化及肝細胞癌等，已成為全球亟待解決的重要問題之一。NASH的發(fā)病機制尚未完全明確，治療以保肝、減脂、改善糖代謝為主，維生素E和腸道菌群的研究正在興起。而中醫(yī)藥從疏肝理氣、清熱利濕、活血化瘀以及補氣健脾等方面對該病辨證施治，取得較好療效。筆者將近年來西醫(yī)、中醫(yī)、中西醫(yī)結合治療NASH的研究進展以綜述形式進行總結、探討。

1 西醫(yī)治療

目前NAFLD/NASH發(fā)病機制尚未闡明，以“二次打擊”學說較為經(jīng)典。該學說最早在1998年提出，其中的“初次打擊”是脂質(zhì)代謝紊亂引起肝細胞的脂肪變，主要與肥胖及胰島素抵抗密切相關；隨即出現(xiàn)“二次打擊”，以氧化應激、脂質(zhì)過氧化等為主，從而出現(xiàn)炎癥損傷及進一步的肝纖維化、肝硬化甚至癌變[4]。隨著研究深入，許多學者提出 “多重因素平行打擊”概念，認為胰島素抵抗、炎癥反應、遺傳學因素、腸道菌群等都可影響其發(fā)病過程，并且各因素之間相互影響[5]，這豐富了“二次打擊”學說的內(nèi)容，NASH的機制討論更加多元。根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》推薦治療意見[6]，現(xiàn)臨床治療主要從減重降脂、使用傳統(tǒng)保肝藥物、改善代謝等方面入手。除此之外，調(diào)節(jié)腸道菌群、維生素E等其他治療手段也正在成為新的研究方向。

1.1 減重降脂治療 飲食、運動干預有較好的減脂減重效果，可改善NASH患者癥狀。在飲食方面，控制脂肪和碳水化合物的攝入，調(diào)整膳食結構可以減少肝細胞脂質(zhì)積累。在一項為期24周的前瞻性干預研究中，強調(diào)以補充新鮮蔬果、減少谷類及油脂攝入為特點的地中海飲食結構，可改善NAFLD患者的臨床癥狀、生化指標及炎癥標志物(肝影像學表現(xiàn)、肝纖維化評分、血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、C反應蛋白、氧化的低密度脂蛋白與基線相比均有改善，P<0.05)[7]。在運動方面，適當?shù)挠醒踹\動及阻抗訓練可以降低NAFLD患者肝內(nèi)甘油三脂，改善癥狀，同時與適當飲食相結合更為有效(運動組患者肝影像學影響率30.2% vs運動和飲食組的49.8%)[8]。藥物治療上，以奧利司他為代表的減肥藥物通過抑制胃泌素發(fā)揮作用，減少脂肪吸收從而達到減肥效果。相關薈萃分析顯示，奧利司他可改善NAFLD患者BMI(MD=-1.97;P=0.02)、肝功能指標(P<0.05)、胰島素抵抗(MD=-1.05;P=0.04)，但對于NASH患者肝纖維化治療的效果有限(SMD=-0.14;P=0.71)[9]。而他汀類藥物減少膽固醇的生物合成，具有抗炎、抗氧化、抗纖維化的作用，對于NASH的治療有潛在益處[10,11]。

筆者認為，運動與飲食控制是目前NASH非藥物治療的主要方案，在全程治療中起到輔助作用。減脂藥物經(jīng)臨床試驗證明能夠改善NASH患者癥狀，并取得一定成果，但具體機制尚未明確，患者的依從性和自制力也與治療效率密切相關，需進一步研究證明。

1.2 降糖藥的使用 胰島素抵抗是NAFLD發(fā)病的重要因素，可使脂肪組織抵抗胰島素的抗脂解作用，形成游離脂肪酸，進一步被肝臟吸收合成甘油三酯，導致肝脂肪堆積[12]。在NASH治療中常用的降糖藥有二甲雙胍、利拉魯肽、格列齊特、吡格列酮等。其中二甲雙胍可增強外周組織對胰島素的敏感性，降低脂肪酸合成，增加脂肪酸氧化，有利于肝脂肪的減少、改善NAFLD患者的胰島素抵抗。在一項4 442例患者分析中，利拉魯肽相比安慰劑可明顯改善患者的肝CT表現(xiàn)和谷丙轉氨酶(ALT)[11]。但對于NASH不合并糖尿病的患者，使用二甲雙胍改善肝組織學表現(xiàn)及ALT的作用仍有爭議[13-15]。利拉魯肽可激活GLP-1受體，保護β細胞功能。一項納入樣本量為52例患者的臨床研究顯示，利拉魯肽干預組患者肝組織學改善的有效率為38%，而安慰劑組為9%(P=0.019),可見它對改善NASH肝纖維化有一定作用[16]。格列齊特可增強外周胰島素敏感性，減少肝脂肪。在一項87例受試者的臨床試驗中，相較基線格列齊特可有效改善受試者糖化血紅蛋白和肝內(nèi)脂肪(P<0.01)[17]。在一項為期6個月的隨機對照臨床試驗中，將利拉魯肽、二甲雙胍、格列齊特應用于NAFLD合并Ⅱ型糖尿病的患者，結果顯示利拉魯肽相比于格列齊特減輕脂肪肝的效果更佳，且利拉魯肽和二甲雙胍可降低患者ALT、谷草轉氨酶(AST)[17]。吡格列酮也可用于改善肝臟脂肪毒性，對NASH有抗炎作用，但停藥后有復發(fā)可能性[18]。

筆者認為在NASH治療中可供選擇的降糖藥物種類較多，其中合并Ⅱ型糖尿病的患者多傾向于使用利拉魯肽或二甲雙胍。利拉魯肽還具有改善纖維化的作用，有待深入研究。值得注意的是，降糖藥物多需要長期服用，可能帶來的低血糖、胃腸道癥狀等不良反應不容忽視，臨床應做好血糖監(jiān)測等工作。

1.3 保肝護肝藥的使用 對于有肝損傷的NASH患者，國內(nèi)指南推薦使用保肝藥作為輔助治療。目前熊去氧膽酸、水飛薊賓、雙環(huán)醇、多烯磷酰膽堿、甘草酸二胺、還原性谷胱苷肽等藥物在國內(nèi)廣泛應用，安全性較好[19]，是相對常規(guī)的治療措施。但對于治療NASH肝纖維化證據(jù)不充足，仍需進一步臨床試驗驗證[6]。維生素E作為一種抗氧化劑，可以減少肝細胞凋亡同時控制氧化應激，在印度已被推薦用于NASH患者[11]。一項薈萃分析顯示維生素E作為輔助手段可改善成人NASH患者ALT，療效具有統(tǒng)計學差異，而對兒童患者作用不明顯，因而維生素E干預NASH的治療作用還存在一定爭議[20]。

綜上，保肝類藥物總體上可用于減輕NASH引起的肝臟損傷，尚無研究證明該類藥物具有減輕炎癥、改善肝臟影像學表現(xiàn)等針對性療效。但保肝藥作為常用輔助治療手段，也有重要意義。維生素E的具體機制也值得進一步挖掘。

1.4 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài) 腸道微生態(tài)研究是目前較新的探索，可考慮作為NASH的輔助治療。由于腸道與肝臟通過門靜脈直接聯(lián)系，腸道-腸道微生物-肝軸在許多肝臟疾病中起重要作用，包括NAFLD[21]。目前益生菌的使用未被用作常規(guī)治療，也未經(jīng)相關指南推薦，但腸道微生態(tài)與NAFLD的機制及其具體治療手段是當前研究熱點之一。相關薈萃分析顯示[22]，益生菌可改善NAFLD患者的BMI(WMD: -1.46, 95%CI:[-2.44,-0.48],P=0.003)、AST(WMD:-13.54,95%CI:[-17.86,-9.22],P<0.00001)、ALT(WMD:-13.40, 95%CI:[-17.03, -9.77],P<0.000 01)，但是對改善肝纖維化沒有明顯作用。

從目前研究來看，益生菌對NASH具有較積極的意義，是一個值得深入研究的方向。目前研究多以雙歧桿菌類、乳桿菌類為主[22]，對于益生菌的不同種類及其組合用藥的臨床效果值得繼續(xù)探索。

2 中醫(yī)治療

根據(jù)NASH的發(fā)病特點及癥狀體征，常被歸為中醫(yī)“脅痛”、“積聚”、“肝癖”、“痞證”、“積證”、“肥氣”等疾病范疇。2012年，國家中醫(yī)藥管理局肝病重點?？茀f(xié)作組將NAFLD這一重點病種定為“肝癖”范疇，同時制定了中醫(yī)治療的診療規(guī)范和臨床路徑,在全國推廣應用[23]?；颊叨嘁蚍A賦過異、喜食肥甘厚膩、勞作甚少等，導致脾失健運、肝郁氣滯，體內(nèi)氣滯血瘀、痰濁內(nèi)生，故臨床上多以疏肝理氣、健脾化濕、化濁降脂、活血化瘀等為基本治則?；诖酥畏ǖ闹嗅t(yī)臨床研究不斷豐富。

2.1 經(jīng)典方劑治療 有許多學者運用中醫(yī)經(jīng)典基礎方治療NASH，在此類研究中，多采用以茵陳蒿湯為代表的清熱化濕劑，以升降散為代表的的疏肝理氣劑以及以逐瘀湯類方為主的活血化瘀劑，并在此基礎上辨證加減，療效良好。劉丹等[24]將NASH患者分為2組，治療組患者采用茵陳蒿湯(茵陳30 g、梔子10 g、大黃12 g)，對照組患者采用運動療法，結果顯示菌陳蒿湯能有效改善患者γ-谷氨酰轉肽酶、血脂、血糖及TLR4，同時還能改善癥狀。鄒俊鋒[25]治療86例NASH患者，隨機分為2組，觀察組患者服用升降湯(白芍、知母各9 g，黨參、白術、黃芪、陳皮、厚樸、雞內(nèi)金、生姜各 6 g，川芎、桂枝各3 g；濕熱重加茵陳9 g，澤瀉6 g；痰濕重加茯苓9 g，蒼術6 g；血瘀重加紅花6 g，桃仁6 g)，對照組患者服用水飛薊賓，結果顯示觀察組患者總有效率為96.02%，而對照組則為76.74%，觀察組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。鄭娜等[26]治療120例NASH患者，治療組患者予膈下逐瘀湯合二陳湯(當歸、川芎、赤芍、柴胡、茯苓、生山楂各10 g，桃仁、紅花、法半夏、陳皮各12 g，五靈脂、枳實各9 g，炙甘草6 g；肝區(qū)刺痛明顯者酌加延胡索、絞股藍等)，對照組患者予多烯磷脂酰膽堿膠囊。結果顯示治療組總有效率達95.16%，高于對照組82.76%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

據(jù)此可知，無論是清濕熱、疏肝氣或是逐瘀血，均運用疏通消導之思路。筆者考慮，致病邪氣雖多不同，其核心為邪濁化生，聚集成病。消導內(nèi)濁、通利氣血當為NASH辨治之大法。

2.2 自擬方治療 很多中醫(yī)臨床工作者及學者在臨床診療中總結經(jīng)驗，采用自擬方治療NASH，治法以清利濕熱、活血化瘀及補氣健脾為主，也有較好療效。林立等[27]將80例NASH患者隨機分為2組，治療組患者口服皂術茵陳方(皂角刺、炒白術、茵陳各15 g，大黃5 g，梔子9 g)，對照組患者予枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊，結果顯示治療組總有效率達87.5%，優(yōu)于對照組的65%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，并說明該方在調(diào)節(jié)腸道菌群、改善癥狀方面具有一定作用。李紅山等[28]研究140例NASH患者，分為祛痰活血方組(白術15 g、絞股藍12 g、姜黃9 g、紅景天12 g)及水飛薊賓膠囊組，結果顯示祛痰活血方組總有效率達84.13%，對照組為56.45%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。麥靜愔等[29]將96例NASH老年患者分為治療組、對照組，在常規(guī)護肝抗炎治療基礎上，治療組患者予參葛方(丹參、葛根、白術、片姜黃、女貞子各15 g，垂盆草30 g)，對照組予患者采用安慰劑。該雙盲對照研究顯示，參葛方可明顯改善患者癥狀，起到護肝、改善脂質(zhì)代謝異常及肝細胞脂肪浸潤的作用。

筆者認為，在自擬方中還是可以窺見茵陳蒿湯、逐瘀湯類方之意。然自擬方組方相對精小，藥簡力專。許多藥對如大黃-梔子可清理濕熱，絞股藍-姜黃有通經(jīng)止痛之效。諸如此類可啟發(fā)臨床治療NASH的遣方用藥。

2.3 中成藥治療 成方制劑有規(guī)制統(tǒng)一、攜帶便利等優(yōu)點，更能適應現(xiàn)代人的生活習慣，治療上同樣也以化濕熱、理氣機、通瘀血為主，取得了一定療效。李海霞等[30]對120例NASH患者進行隨機分組，在調(diào)節(jié)飲食運動的基礎上，治療組采用化滯柔肝顆粒，對照組患者采用多烯磷脂酰膽堿膠囊，結果顯示化滯柔肝顆粒聯(lián)合基礎療法可通過調(diào)節(jié)胰島素抵抗改善肝脂肪變程度。周海娟等[31]將120例NASH(濕熱瘀結證)患者分為對照組及觀察組，均予多烯磷脂酰膽堿、維生素E軟膠囊治療，合并高膽固醇血癥者，加用阿托伐他汀，在此基礎上觀察組患者加用參澤舒肝膠囊，結果表明參澤舒肝膠囊可改善患者中醫(yī)癥狀、護肝降酶、改善胰島素抵抗，從而緩解肝脂肪浸潤及肝實質(zhì)損傷。中成藥多明確從肝論治，在中醫(yī)理論中，丸者緩也。筆者認為，中成藥之效相對緩和，更適用于NASH輕證患者。

3 中西醫(yī)結合治療

在中西醫(yī)結合治療NASH的臨床研究中，多以保肝藥物搭配健脾利濕、化濁逐瘀的方劑進行治療，效果優(yōu)于單純使用保肝藥物。在一項108例NASH患者的隨機對照試驗中[32]，觀察組患者口服保肝降脂湯和水飛薊賓，對照組患者水飛薊賓，結果顯示中西藥物聯(lián)用在改善患者血脂、炎癥因子及肝功能指標上均優(yōu)于單用西藥(P<0.05)。溫秀梅[33]將108例NASH患者分為對照組(應用多烯磷脂酰膽堿)和觀察組(對照組基礎上加用化痰降脂助運方)，結果表明觀察組患者在血脂和肝功能改善方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

目前的中西醫(yī)結合治療多是中藥方劑與西藥保肝藥物的聯(lián)合用藥，中醫(yī)藥治療從病因病機入手，逐邪疏利；保肝藥可改善患者肝功能，相對于單一用藥更為全面。目前非保肝藥與中藥聯(lián)用的研究較少，有待進一步發(fā)掘。

4 小結

目前現(xiàn)代醫(yī)學對NASH的發(fā)病機制尚未完全闡明，其治療手段較多，但仍缺乏針對性治療，是當前普遍存在的問題。飲食及運動等生活干預效果較明確，保肝藥作為常規(guī)治療用藥有較好的安全性，但對NASH治療的針對性不強，其中維生素E護肝的機制可進一步探討。胰島素抵抗與NASH密切相關，根據(jù)患者的病情差異用藥有不同的選擇，合理用藥值得具體細分。調(diào)節(jié)腸道菌群是新興手段，有一定治療作用，具體機制仍需探索。與此同時，中醫(yī)藥治療具有個性化、運用靈活的特點，辨證下運用活血化瘀、疏肝理氣、化濁降脂、清利濕熱之法在改善癥狀、保護肝功能等方面有不可忽視的積極意義，但現(xiàn)代中醫(yī)藥臨床研究中，樣本量、追蹤隨訪及科研設計等方面有待完善。中醫(yī)藥資源豐富，合理運用中醫(yī)中藥，與西醫(yī)結合相互補足，將是NASH治療的未來方向。