阮小風(fēng) 張建軍 夏紅梅 戴 丹 趙 康 劉黎明△

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)2018級(jí)博士研究生班 (湖北 武漢， 430070) 2.江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科

近年來，隨著人們飲食習(xí)慣和生活方式的變化，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發(fā)病率越來越高，被認(rèn)為是威脅人類健康的慢性疾病之一。目前NAFLD在我國已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病, 是隱匿性肝硬化的常見原因之一?，F(xiàn)代流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)中國NAFLD的患病率約為20.09%，在不同年齡階段表現(xiàn)不同，呈逐年上升的趨勢，每增長10歲患病率約增加10%[1]。同時(shí)，現(xiàn)代人由于工作壓力大，體育鍛煉較少，容易導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂及激素分泌失調(diào)，甲狀腺結(jié)節(jié)(TN)患病率亦出現(xiàn)逐年上升趨勢。NAFLD、TN在我國為多發(fā)病，常見病，其現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)病機(jī)制、中醫(yī)病因病機(jī)及信號(hào)通路方面均存在一定的相關(guān)性。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，就二者相關(guān)性作一拙作, 希冀為兩病的異病同治提供一定的理論依據(jù)。

1 NAFLD、TN現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制相關(guān)性

1.1 胰島素抵抗、代謝綜合征與二者的相關(guān)性 NAFLD包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致肝纖維化，肝硬化甚至肝癌。目前，大量研究表明NAFLD與胰島素抵抗(IR)、代謝綜合征(MS)均有密切關(guān)系。有研究表明NAFLD患者腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，提示其中某些細(xì)菌種屬的改變與胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)有關(guān)，可能成為NAFLD治療的新靶點(diǎn)[2]。Schübel等[3]對(duì)143名超重和肥胖的非吸煙者進(jìn)行了為期12周的飲食干預(yù)和38周的隨訪，發(fā)現(xiàn)飲食干預(yù)患者體重減輕后，患有NAFLD的個(gè)體比沒有患NAFLD的個(gè)體表現(xiàn)出更大的肝功能和胰島素敏感性改善。

炎癥性結(jié)節(jié)、甲狀腺腺癌、甲狀腺腺瘤及結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是臨床上最為常見的TN性疾病。MS最為關(guān)鍵的生理病理改變是IR，TN的發(fā)生亦與MS存在一定的相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)，MS人群TN的發(fā)生可能與IR有關(guān)，TN的患病率與IR指數(shù)呈正相關(guān)，且當(dāng)IR指數(shù)大于1時(shí),TN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[4]。綜合上述分析，胰島素抵抗、代謝綜合征與NAFLD、TN發(fā)生發(fā)展存在一定的相關(guān)性。

1.2 肥胖及脂質(zhì)代謝紊亂與兩病的相關(guān)性 由于現(xiàn)代人飲食和不良生活習(xí)慣的影響，肥胖和脂代謝紊亂在大部分NAFLD患者中普遍存在。隨著2型糖尿病和肥胖癥的增加，NAFLD發(fā)生率增加，全面的生活方式干預(yù)和膳食替代方案對(duì)NASH患者減輕身體和肝臟脂肪具有重要作用，且可降低肝臟炎癥指標(biāo)[5]。NAFLD的出現(xiàn)與代謝綜合征(包括脂代謝紊亂、肥胖及2型糖尿病等導(dǎo)致)密切相關(guān)，而IR為代謝綜合征最主要的原因之一，因此臨床認(rèn)為IR與NAFLD的發(fā)生關(guān)系密切。

甲狀腺素(TH)在人體正常生長發(fā)育過程及脂代謝過程中均起著至關(guān)重要的作用。隨著甲狀腺結(jié)節(jié)患者體內(nèi)TH水平發(fā)生變化，脂代謝紊亂亦隨之產(chǎn)生。甲狀腺激素可以影響脂質(zhì)代謝，在亞臨床甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者中，總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與促甲狀腺激素(TSH)密切相關(guān)，此外，TSH還可參與肝細(xì)胞膽固醇的代謝過程。肥胖可導(dǎo)致機(jī)體瘦素抵抗，加劇能量代謝紊亂，此時(shí)瘦素促進(jìn)體內(nèi)TSH水平的升高；而TSH在調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞生長和分化中起著至關(guān)重要的作用[6]。所以推測脂質(zhì)代謝紊亂、肥胖可增加罹患甲狀腺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)。綜上分析可知肥胖，脂代謝紊亂與NAFLD、TN結(jié)節(jié)的發(fā)病密切相關(guān)。

1.3 內(nèi)分泌紊亂、激素合成代謝與NAFLD、TN的相關(guān)性 肝臟為性激素的靶器官，性激素結(jié)合球蛋白主要在肝臟中合成，對(duì)性激素的調(diào)控發(fā)揮著至為關(guān)鍵的作用。性激素可通過影響蛋白質(zhì)和核酸的合成、抑制膽汁排泌及膽汁酸、刺激單核——巨噬系統(tǒng)增強(qiáng)吞噬功能從而對(duì)肝臟的生理、生化功能產(chǎn)生重要影響。肝臟在人體甲狀腺激素(TH)合成、轉(zhuǎn)化以及滅活中扮演著重要角色，所以當(dāng)肝臟損傷時(shí)，TH水平也會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變?，F(xiàn)代研究表明，雌激素水平的變化與甲狀腺結(jié)節(jié)具有一定的相關(guān)性。內(nèi)分泌紊亂及雌激素水平發(fā)生波動(dòng)后，刺激甲狀腺細(xì)胞上的受體，影響甲狀腺素的合成及分泌，進(jìn)而促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖形成結(jié)節(jié)[7]。綜合上述分析，故認(rèn)為內(nèi)分泌紊亂、激素合成代謝與NAFLD、TN有一定相關(guān)性。

1.4 NAFLD、TN發(fā)病機(jī)制及信號(hào)通路的相關(guān)性 NAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多條信號(hào)通路。大量研究表明NAFLD發(fā)病與IR密切相關(guān)，其發(fā)病與胰島素信號(hào)通路關(guān)系密切。胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括IRS-1-PI3K-Akt途徑和ras-絲裂酶原激活蛋白激酶途徑,前者參與了體內(nèi)糖代謝的生理機(jī)制,后者主要與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)，該通路中任何一個(gè)關(guān)鍵因子發(fā)生異常,都會(huì)影響信號(hào)的傳遞。劉銳等[8]通過生物信息學(xué)分析方法，研究丹苘軟膠囊改善肝細(xì)胞脂肪代謝的調(diào)控機(jī)制，篩選mRNA及miRNA芯片的顯著差異性基因，發(fā)現(xiàn)NAFLD的發(fā)病與PI3K/Akt信號(hào)通路有著較高的相關(guān)性。大量研究表Hedgehog通路一方面可以調(diào)節(jié)效應(yīng)細(xì)胞的增殖與活化,另一方面可以抑制細(xì)胞凋亡，在NAFLD疾病進(jìn)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的推動(dòng)作用。對(duì)Hedgehog通路中的關(guān)鍵分子和蛋白進(jìn)行一定程度的干預(yù)和調(diào)控，有可能成為未來治療NAFLD的有效途徑之一[9]。MAPK信號(hào)通路和炎性反應(yīng)關(guān)系密切，TNF-α、IL-6等致炎因子在NAFLD的疾病進(jìn)展中起著重要作用，炎癥刺激可激活p38MAPK,而p38MAPK可調(diào)節(jié)體內(nèi)致炎因子(TNF-α、IL-6等)與抗炎因子(IL-12等)的平衡,從而決定炎癥進(jìn)程[10]。此外，Wnt/β-Catenin信號(hào)通路、JNK、TLR4、Treg/Th17、MLCK等信號(hào)通路也參與NAFLD的發(fā)病。

同時(shí)，胰島素信號(hào)通路在甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病機(jī)制中亦有重要作用。甲狀腺激素與胰島素可相互影響，甲狀腺激素作為胰島素拮抗激素的一種，當(dāng)其升高時(shí)，可加重胰島素抵抗。甲狀腺激素可調(diào)節(jié)細(xì)胞分化，對(duì)于組織修復(fù)很重要，肝內(nèi)TH的活性受血清TH水平和肝脫碘酶的控制，肝基質(zhì)細(xì)胞中hedgehog信號(hào)通路的變化可以激活肝脫碘酶的表達(dá)，從而促進(jìn)肝內(nèi)甲狀腺功能減退癥[11]。此外，MAPK通路、PI3K/Akt信號(hào)通路等在甲狀腺疾病中亦發(fā)揮著重要作用。綜上所述，NAFLD、TN的發(fā)病有著共同的信號(hào)通路。

基于上述現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制，胰島素抵抗、代謝綜合征、肥胖、脂質(zhì)代謝紊亂、內(nèi)分泌紊亂、激素代謝均與NAFLD和TN的發(fā)病有密切關(guān)系，且二者的發(fā)病有共同的信號(hào)通路，由此推測NAFLD、TN的發(fā)生和發(fā)展有著共同的物質(zhì)基礎(chǔ)和信號(hào)通路。

2 NAFLD、TN中醫(yī)發(fā)病機(jī)制相關(guān)性

2.1 二者發(fā)病均與肝相關(guān) NAFLD、TN的發(fā)病均與肝有密切關(guān)系。肝具有主疏泄與主藏血的功能，頸部是氣血交匯的重要樞紐，人體氣血運(yùn)行均經(jīng)此而過?！鹅`樞·經(jīng)脈》詳細(xì)記載了肝經(jīng)循行：“肝足厥陰之脈，起于大指叢毛之際……屬肝，絡(luò)膽……循喉嚨之后”。由此可見，肝臟、甲狀腺的位置在肝經(jīng)巡行之所，故肝臟、甲狀腺的生理病理與肝經(jīng)關(guān)系密切。肝臟疏泄功能失常，氣血運(yùn)行不暢，郁結(jié)于脅肋之下，則發(fā)為“痞滿”“脅痛”(NAFLD)；郁滯頸部，則發(fā)為“癭瘤”(即TN)。由此可見，從發(fā)病部位看，非酒精性脂肪性肝病、甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病部位均位于肝經(jīng)所過之處，與足厥陰肝經(jīng)關(guān)系密切，因此肝功能失調(diào)可導(dǎo)致NAFLD和TN的發(fā)病。

2.2 肝郁脾虛是兩病的重要病機(jī) 傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)并沒有NAFLD的命名及記載，但根據(jù)本病的病因病機(jī)以及臨床癥狀、體征，可歸于“脅痛”、“肝著”等范疇。對(duì)NAFLD的病因病機(jī)，近、現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者的認(rèn)識(shí)不盡相同。但眾多學(xué)者均認(rèn)為本病病機(jī)以臟腑功能失調(diào)(尤以肝脾失調(diào))為根本，與氣血運(yùn)行不暢關(guān)系密切，病機(jī)包括濕阻、痰凝、氣滯、血瘀等病理因素導(dǎo)致肝氣失于條達(dá)，脾氣失于健運(yùn)。李曉玲[12]認(rèn)為NAFLD與肝脾密切相關(guān)，“治肝實(shí)脾”理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腸-肝軸”理論不謀而合，是肝病的基本治則。李長新等[13]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明調(diào)肝理脾法可改善NAFLD大鼠的肝功能、血脂等指標(biāo)，其機(jī)制可能為該法升高了實(shí)驗(yàn)大鼠肝組織內(nèi)的自噬水平。

中醫(yī)藥治療TN歷史比較悠久，早在隋代就有關(guān)于“癭病”的記載。關(guān)于TN的中醫(yī)病因病機(jī)目前尚未完全明確，但因肝郁脾虛導(dǎo)致發(fā)病者臨床非常多見，尤其以中、青年女性發(fā)病者為多，故從肝脾辨證與治療TN對(duì)臨床診治有重要指導(dǎo)意義。孫新宇等[14]認(rèn)為TN的發(fā)病與肝脾功能失調(diào)關(guān)系密切，多由于七情內(nèi)傷, 肝氣郁結(jié)所導(dǎo)致，肝郁脾虛是主要病機(jī)，故其治療上注重疏肝健脾法的運(yùn)用, 同時(shí)以益氣、散結(jié)、化瘀之品佐之。康學(xué)東教授[15]認(rèn)為TN以肝郁氣滯、情志不舒為主要病因，治療上主要從肝脾著手，使肝達(dá)脾健、氣血調(diào)暢、痰濕運(yùn)化, 則結(jié)節(jié)自消矣。由上可知，肝郁脾虛為NAFLD和TN共有的重要病機(jī)，故治療上可從肝脾著手。

2.3 情志不暢是兩病的重要病因 肝在情志的產(chǎn)生和分化中居于主導(dǎo)地位。從臨床發(fā)病特點(diǎn)來看，患NAFLD和TN這兩種疾病的患者多有長期抑郁焦慮等情志不遂的病史。溫貽芳[16]通過人口問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)積極應(yīng)對(duì)、覺察壓力為NAFLD的防護(hù)因素，而消極應(yīng)對(duì)和負(fù)性情緒為NAFLD的危險(xiǎn)因素。近年來有學(xué)者提出負(fù)面情緒(恐懼、焦慮、憂郁、憤怒、緊張等)可能是TN發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。尹琳等[17]對(duì)1 688名體檢者采用焦慮和抑郁量表進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TN患者中焦慮者占35.3%,抑郁者占47.4%，且TN患者中焦慮、抑郁得分高于未患TN者。

NAFLD、TN的發(fā)生均與情志因素有關(guān)，由于情志內(nèi)傷，肝失疏泄，肝氣郁結(jié)，脾失運(yùn)化，痰濕內(nèi)生，痰凝與氣郁相互搏結(jié)，氣血阻塞于肝臟，發(fā)為“痞滿”，交阻于頸，發(fā)為“癭瘤”。

雖然NAFLD、TN的發(fā)病部位分別在肝臟、甲狀腺，兩者屬于不同的疾病，但均與肝有密切關(guān)系，其有著相似的病因病機(jī)，NAFLD、TN均可因情志刺激引起，具有肝氣郁結(jié)、肝郁脾虛等共同的病機(jī)，因而可異病同治，在治療時(shí)皆可從調(diào)理肝脾著手，從多靶點(diǎn)進(jìn)行整體調(diào)節(jié)。

3 小結(jié)

辨證論治思想作為中醫(yī)學(xué)的精髓，是指導(dǎo)中醫(yī)診斷疾病，遣方用藥的基本準(zhǔn)則?！爱惒⊥巍睆谋孀C論治的思想出發(fā)，對(duì)于不同疾病發(fā)生發(fā)展過程中，若出現(xiàn)相同的“證”，即可選用同一種方法進(jìn)行治療。從中醫(yī)學(xué)角度來講，兩者均位于肝經(jīng)循行部位，與情志密切相關(guān)，疾病發(fā)展過程中會(huì)出現(xiàn)相同的“證”，故可“異病同治”。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)視角來看，兩者發(fā)病均與胰島素抵抗、代謝綜合征、肥胖、脂質(zhì)代謝紊亂、內(nèi)分泌紊亂、激素代謝等相關(guān)，有著共同的發(fā)病基礎(chǔ)和物質(zhì)條件，與中醫(yī)“異病同治”有異曲同工之妙。綜合上述NAFLD、TN中醫(yī)病因病機(jī)、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制及信號(hào)通路相關(guān)性，可認(rèn)為NAFLD和TN有著“異病同治”的物質(zhì)基礎(chǔ)，但影響其異病同治的物質(zhì)基礎(chǔ)究竟是什么，有待于后期實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。