陳 健

（天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)一科，天津 301900）

隨著老齡化進程的加快，各種心血管疾病造成的心力衰竭（heart failure）發(fā)病率逐年上升。相關數(shù)據(jù)研究顯示，心力衰竭患者中有一半以上均死于心臟性猝死，且一部分患者死于室顫[1]。心力衰竭合并室性心律失常，會可造成血液動力學障礙，加重病情，嚴重威脅患者生命安全。故尋找有效的治療方法是當前臨床研究的重點。目前，隨著臨床對心力衰竭合并室性心律失常發(fā)病機制的深入研究，各種治療方法相繼問世。不同治療方法的有效性、安全性等方面多存在差異，且已有研究存在爭議。本文主要就心力衰竭合并室性心律失常的發(fā)病機制、不同治療方法在臨床治療中的應用進行綜述。

1 心力衰竭合并室性心律失常發(fā)病機制

1.1 遺傳因素 相關研究顯示[2]，有家族性猝死史患者的后代猝死的幾率高于一般人群80%。心力衰竭合并室性心律失常主要分子生物學特點為心肌鈣泵基因蛋白和RNA 水平升高，造成多種調(diào)控蛋白突變、異常表達；同時心肌細胞縫隙連接蛋白數(shù)量和分布也存在不同程度變化?？p隙連接蛋白由多基因家族編碼組成，其中CX43 是心室肌細胞間電流主要導體，縫隙連接蛋白水平降低可使心肌細胞傳導速度減慢。因此，遺傳因素可能造成心肌電活動及其傳導發(fā)生改變，進而造成惡性心律失常。

1.2 機械性因素 心臟機械-電反饋效應中，發(fā)生心力衰竭時心肌細胞擴張，縮短不應期，產(chǎn)生致心律失?；|[3]。心肌細胞擴張、肥大，均會引起心肌細胞自律性升高，觸發(fā)機械-電反饋活動，從而誘發(fā)心律失常的發(fā)生。短暫性或持續(xù)性心肌擴張可通過多種基質觸發(fā)室性心律失常。

1.3 神經(jīng)激素與電解質紊亂 激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)是心力衰竭發(fā)生和發(fā)作的主要原因。目前，臨床常用利尿劑、血管擴張劑均會增加該系統(tǒng)活性，進而直接引起中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，誘發(fā)心律失常。

1.4 折返 心力衰竭患者心肌細胞肥大、膠原纖維排列扭曲破裂均會造成單向阻滯或傳導緩慢，進而引起折返性心律失常，進一步會發(fā)展為惡性室性心律失常。以往研究已證實，縫隙連接蛋白決定心肌傳導速度，心力衰竭發(fā)生的心肌重構引起連接蛋白下調(diào)、縫隙連接分布異常均是心律失常的主要原因。同時心肌細胞K+、Ca2+等離子通道受體表達和功能變化，會造成心肌細胞電活動不均一，尤其是復極化的離散伴動作電位時限延長是心力衰竭發(fā)生心源性猝死的關鍵因素。

1.5 藥物作用 ①磷酸二酯酶抑制劑類藥物會加重心肌缺血、缺氧，還會增加細胞內(nèi)Ca2+水平，促進自律性，誘發(fā)或加重室性心律失常。②雖然臨床應用米力農(nóng)治療心力衰竭可顯著改善血流動力學，但是持續(xù)性心動過速、死亡率明顯增加[3]。臨床在應用米力農(nóng)過程中應加強對心率的監(jiān)測，嚴格把控用藥指征。③擬交感神經(jīng)類藥物，如多巴酚丁胺會增加室性心律失常和死亡率，臨床應合理應用，以確保該心力衰竭患者的用藥安全[4]。④地高辛、洋地黃：心肌梗死后心力衰竭伴有室性心律失常患者應用地高辛，會明顯增加死亡率，臨床應嚴格控制用藥劑量，加強用藥期間的監(jiān)測。而洋地黃中毒在臨床中常見，會誘發(fā)或加重各種室性心律失常和不同程度房室傳導阻滯。

2 心力衰竭合并室性心律失常治療

2.1 經(jīng)典抗室性心律失常藥物

2.1.1 β 受體阻滯劑 β 受體阻滯劑治療室性心律失常，可顯著降低猝死率。在心力衰竭患者治療過程中，β 受體阻滯劑是一線用藥。從抗心律失常機制分析，該類藥物主要是通過競爭性阻斷腎上腺受體，以降低慢竇房結的自律性，控制乙酰膽堿受體介導過程中過量鈣的釋放。同時相關臨床研究顯示[5]，β 受體阻滯劑會使心力衰竭患者室性心律失常發(fā)生率和病死率降低，也是目前唯一一種可改善心力衰竭合并心律失常預后的抗心律失常藥物。所以，無禁忌心力衰竭患者建議早期應用β 受體阻滯劑治療，以獲得良好的療效。

2.1.2 胺碘酮 胺碘酮是抗心律失?；A用藥，具有Ⅲ類抗心律失常藥物藥理作用，不論器質性心臟病或非器質性心臟病同樣有效、安全。研究顯示[6]，胺碘酮可有效控制心律失常，且不會增加總病死率。但是長期應用胺碘酮會造成肺、眼、甲狀腺、肝等器官功能障礙。所以，胺碘酮在替代利多卡因成為器質性心臟病合并室性心律失常首選藥物同時，僅作為室性心律失常二級預防用藥。

2.1.3 伊布利特 伊布利特屬于Ⅲ類抗心律失常新型藥物，可特異性阻斷快成分外向鉀電流通道、調(diào)控平臺期的Ca2+、Na+離子內(nèi)流，主要作用體現(xiàn)在對心房肌傳導系統(tǒng)的抑制上。多項臨床研究證實[7]，伊布利特可轉復心房撲動、顫動，與胺碘酮、普羅帕酮治療效果比較更顯著。因此伊布利特是轉復心房撲動、心房顫動的Ⅰ類推薦用藥。從藥理方面分析，伊布利特可能與胺碘酮同樣對室性心律失常有作用。丁淑倩等[8]研究顯示，伊布利特可有效減慢心室率、延長心室肌的有效不應期，提示伊布利特與胺碘酮具有相同的藥理作用，但是否具有相同的臨床應用價值，仍需進一步研究證實。

2.2 上游治療

2.2.1 ACEI/ARB ACEI/ARB 是最早發(fā)現(xiàn)的具有抗心律失常作用的非抗心律失常藥物，且已通過臨床實踐證實。ACEI/ARB 可通過多種機制發(fā)揮抗心律失常作用，如降低交感神經(jīng)張力、拮抗血管緊張素Ⅱ引起的電活動異常、心肌細胞肥大、間質纖維化、延緩心室重構等。Beatch GN 等[9]研究指出，特發(fā)性肺動脈高壓患者血漿中腎素、血管緊張素、醛固酮水平均高于正?；颊?，且與肺動脈組織中血管緊張素Ⅱ1型受體信號表達增強相關。徐淑清等[10]對心力衰竭并室性心律失?；颊卟捎醚芫o張素Ⅱ受體阻滯劑治療后，結果發(fā)現(xiàn)患者右心室后負荷減輕、心律失常控制、肺血管重構，但是是否增加心臟后負荷、加重心室重構有待臨床進一步研究。在楊改寧[11]的轉基因小鼠模型研究中，采用血管緊張素轉換酶啟動子置換技術，使心肌細胞內(nèi)血管緊張素轉換酶表達超量，建立腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。結果顯示小鼠室性心動過速、心室纖顫、心臟性猝死事件發(fā)生率均增加，分析發(fā)現(xiàn)其與心室肌連接蛋白43 表達降低相關，而在模型中加用ACEI/ARB 后可逆轉以上結果。進一步研究證實，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活或減少連接蛋白43 表達、c-Src 增加酪氨酸激酶表達水平、引發(fā)致死性心律失常。如加用c-Src 增加酪氨酸激酶抑制劑可改善上述結果。由此推斷，c-Src 增加酪氨酸激酶表達，可誘發(fā)室性心律失常。

2.2.2 螺內(nèi)酯 螺內(nèi)酯屬于醛固酮拮抗劑，是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的下游產(chǎn)物，具有良好的抗室性心律失常作用，且以得到大量臨床試驗證實。螺內(nèi)酯與ACEI/ARB 具有較為相似的作用機制，均可通過降低交感神經(jīng)活性、抗心肌纖維化延緩心室重構等途徑發(fā)揮抗心律失常作用。李鵬飛等[12]的研究指出，心功能Ⅱ級患者口服醛固酮受體拮抗劑后心血管不良事件、病死率以及再住院率均顯著改善。目前，已將螺內(nèi)酯適應證擴至心功能Ⅱ～Ⅳ級。

2.2.3 阿利吉侖 阿利吉侖可從源頭阻斷腎素-血管緊張素、醛固酮系統(tǒng)，發(fā)揮和醛固酮、ACEI/ARB 更強或相同的作用，以控制心律失常。有研究對[13]對心力衰竭患者在常規(guī)用藥基礎上加用阿利吉侖，結果顯示1 年后患者心血管病死率、再住院率均降低，但是與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義；對住院患者進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)50%以上均使用間接腎素抑制劑類藥物，但是否對臨床研究結果造成影響有待臨床進一步證實。

2.2.4 多不飽和脂肪酸與他汀類藥物 多不飽和脂肪酸是當前具有良好發(fā)展前景的抗室性心律失常藥物，如瑞舒伐他汀可降低心力衰竭患者病死率和再住院率。董少元[14]隨訪發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪酸可預防室性心律失常發(fā)生。但是，目前關于多不飽和脂肪酸抗心律失常的作用僅停留在初步研究，其具體機制有待進一步研究。他汀類藥物抗室性心律失常的作用一直存在爭議。李春華[15]報道，瑞舒伐他汀治療可提高心力衰竭患者的治療總有效率，改善心功能，該研究認為他汀類藥物對心力衰竭患者的預后具有積極作用。

2.3 中藥治療 李靜[16]采用穩(wěn)心顆粒治療48 例心力衰竭合并室性心律失?；颊?，結果顯示聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療患者的總有效率為96.18%，高于胺碘酮單獨給藥的84.10%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；另外，聯(lián)合用藥的不良反應發(fā)生率為4.11%，低于單獨給藥的5.02%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。由此可見，在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合中藥治療心力衰竭效果良好，且不會增加不良反應。有研究[17]采用參松養(yǎng)心膠囊治療心力衰竭合并室性心律失常患者，結果發(fā)現(xiàn)觀察組治療總有效率高于對照組，且患者臨床癥狀顯著減輕，室性心律失常明顯減少，心功能顯著改善。因此認為中藥治療心力衰竭合并室性心律失常療效確切，值得臨床應用。

2.4 非藥物治療

2.4.1 植入型心律轉復除顫器（ICD）ICD 的應用可有效降低嚴重心力衰竭患者猝死風險，終止室性心動過速、心室纖顫，但無法減少室性心律失常發(fā)作次數(shù)，且容易發(fā)生異常放電現(xiàn)象。相關研究顯示[18]，與抗心律失常藥物比較，ICD 可提高持續(xù)性室速和室顫幸存者生存率，進一步表明ICD 可用于心力衰竭患者的治療中，其對糾正以及改善心室重構具有重要作用。

2.4.2 導管射頻消融術 導管射頻消融術可根治室性心律失常，但該手術適應證、禁忌證以及手術操作要求較高。有研究[19]采用經(jīng)皮腎鏡去交感神經(jīng)導管射頻消融術治療心力衰竭伴室性心律失?；颊?，結果顯示患者心功能顯著改善，猝死風險降低。研究報道[20]，脊髓電刺激治療對心律失常具體拮抗作用，可能與其能改變心臟固有神經(jīng)觸發(fā)活動、抑制心肌缺血部分神經(jīng)元興奮、降低缺血再灌注心肌復極化水平以及減少心率變異等有關；但該研究樣本量有限，不能獲得較確切的臨床結論，還需要大量研究證實。

3 總結

抗心律失常藥物對急性室性心律失常的發(fā)作具有良好的控制作用，但是臨床抗心律失常藥物缺乏保護臟器功能，還具有致心律失常作用及嚴格適應證、禁忌證等多種限制條件，在一定程度影響治療效果，導致大多藥物只能用于室性心律失常急性發(fā)作的短期治療。而非抗心律失常藥物可通過抗炎、心肌重構、穩(wěn)定心肌細胞膜電位等多種途徑實現(xiàn)抗心律失常作用，避免了抗心律失常藥物致心律失常不良反應。該類藥物多具有保護臟器作用，可早期、長期應用，發(fā)揮良好的治療作用。因此，非抗心律失常藥物在治療心力衰竭合并室性心律失常方面具有顯著的應用優(yōu)勢，具有良好的前景，但其作用機制尚未完全明確，期待未來的研究更進一步探索。