李燁銘，成官迅

（北京大學(xué)深圳醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，廣東 深圳 518000）

多項(xiàng)研究表明[1，2]，心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）與2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）相關(guān)心血管疾?。ü谛牟　⒎款?、心肌梗死等）的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。隨著老齡化社會(huì)的到來，糖尿病所帶來的并發(fā)癥也日益受到重視。肌少癥就是糖尿病所導(dǎo)致的并發(fā)癥之一，是一種涉及肌肉力量和軀體功能下降的綜合征，社區(qū)發(fā)生率高達(dá)5.5%～25.7%[3]。此外，肌少癥不僅與糖尿病息息相關(guān)，而且是心血管疾病患者長期預(yù)后的重要預(yù)測因子[4，5]，早期預(yù)測及評估T2DM 繼發(fā)性肌少癥對指導(dǎo)臨床治療和改善患者預(yù)后具有重要意義。本文就EAT 解剖、生理機(jī)制、定量評估及肌少癥診斷、相關(guān)機(jī)制、臨床干預(yù)等多層面作一綜述。

1 EAT 定義及相關(guān)機(jī)制

1.1 EAT 解剖 EAT 是源于內(nèi)臟中胚層的棕色脂肪組織，分布于心肌表層（心肌與心包臟層之間），常見于房室溝、室間溝及右心室，由冠狀動(dòng)脈分支進(jìn)行供血[6]。脂肪組織現(xiàn)被公認(rèn)為是許多生物活性分子的重要來源，這些活性分子能深刻影響能量代謝、免疫及炎癥反應(yīng)，對包括心血管系統(tǒng)在內(nèi)的系統(tǒng)水平產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響[7]。

1.2 EAT 生理及病理 生理學(xué)正常狀態(tài)下的心外膜脂肪細(xì)胞可分泌脂聯(lián)素來保護(hù)心肌細(xì)胞免受肥厚性刺激，并進(jìn)一步減輕冠狀動(dòng)脈和心肌的炎癥和纖維化，從而降低臨床不良事件的發(fā)生[8]。EAT 作為心肌的能量來源，提供機(jī)械性保護(hù)及產(chǎn)生抗炎脂肪因子[9]，對心臟起到保護(hù)作用。然而，糖尿病患者EAT 生物學(xué)特性發(fā)生改變，脂聯(lián)素釋放減少，脂肪儲(chǔ)存合成一系列促炎脂肪因子[白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和瘦素]，促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤，破壞微血管系統(tǒng)，激活促纖維化途徑[10，11]。除此之外，糖尿病自身機(jī)制造成的慢性低水平性炎癥也能促進(jìn)心外膜脂肪累積。最終，心外膜脂肪的旁分泌功能從機(jī)體能量來源轉(zhuǎn)變?yōu)閷?dǎo)致心肌功能障礙、炎癥和纖維化發(fā)生的原因。

1.3 EAT 定量評估方法 隨著非侵入性成像技術(shù)的不斷發(fā)展和應(yīng)用，EAT 可以通過計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、心臟磁共振（CMR）成像以及超聲心動(dòng)圖（UCG）以一種無創(chuàng)性量化的方式獲得最精準(zhǔn)的數(shù)值。非侵入性成像的使用和普及，使得研究人員可以在掃描中利用EAT 同時(shí)評估多種指征，為指導(dǎo)臨床提供更多的幫助。CT 是定量評價(jià)EAT 的首選方法，首先，CT 具有很高的密度分辨率，能夠準(zhǔn)確識別心肌表層的低密度EAT；其次，基于CT 閾值的半自動(dòng)化方法獲取EAT 容積和厚度值操作簡單方便，且具有很高的可重復(fù)性；最后，CT 定量評價(jià)EAT 具有容積量化的優(yōu)勢，有利于數(shù)據(jù)采集和比較。

1.4 EAT 評價(jià)心血管疾病 EATV 對冠心病、房顫、心肌梗死及射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭（HFpEF）等疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。Patel VB 等[7]研究探討了EAT 作為代謝換能器在心衰和冠狀動(dòng)脈疾病中的作用，Christensen RH 等[12]研究證實(shí)了EAT 可以預(yù)測T2DM 患者發(fā)生心血管疾病和死亡率。Packer M[13]研究表明，EAT 增加和心臟纖維化是肥胖和糖尿病患者房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的重要決定因素。Massalha S 等[14]研究也顯示，EAT 與SARS-CoV-2相關(guān)心臟損傷的嚴(yán)重程度有直接聯(lián)系，證實(shí)了EAT在心血管疾病評估、治療及預(yù)后等方面的臨床價(jià)值。

1.5 EAT 評價(jià)基于其他基礎(chǔ)疾病的心血管疾病EAT 對于伴有慢性消耗性疾病，如糖尿病、自身免疫性疾病、代謝性疾病、腎臟相關(guān)疾病等的患者可能患心血管疾病（CVD）的風(fēng)險(xiǎn)起指導(dǎo)作用[15-18]。Liu B等[19]研究發(fā)現(xiàn)，EAT 增加可導(dǎo)致非酒精性脂肪肝患者肝臟脂肪變性、纖維化和心血管疾病的嚴(yán)重程度加劇。關(guān)于肌肉萎縮與EAT 間的關(guān)系，Lai S 等[20]在慢性腎臟疾病治療的研究中證實(shí)了肌少癥與EAT存在相關(guān)性，提示EAT 可以作為防治基于其他基礎(chǔ)疾病的心血管疾病的新靶點(diǎn)。

1.6 EAT 評價(jià)藥物療效 目前已有多個(gè)研究利用EAT 對降糖藥物進(jìn)行療效評估。相關(guān)研究表明[21，22]，二甲雙胍單藥治療或聯(lián)用達(dá)格列嗪可顯著且迅速地降低EAT 厚度。Lima-Martínez MM 等[23]研究表明，對于二甲雙胍控制效果不佳的超重或肥胖型T2DM患者，西格列汀可顯著降低EAT 含量，且EAT 是能夠依靠藥物調(diào)節(jié)脂肪的可變危險(xiǎn)因素。另有研究表明[24]，高劑量他汀類藥物可以減少EAT 含量，且能夠進(jìn)一步降低其促炎特性。總之，T2DM 作為一種多基因復(fù)雜性代謝疾病，利用EAT 作為評估其治療藥物療效的手段，有著可重復(fù)性高的特點(diǎn)，值得臨床推廣。

2 肌肉減少癥定義及相關(guān)機(jī)制

2.1 肌少癥概述 亞洲肌少癥工作組（Asian working group for sarcopenia，AWGS）2019 年肌少癥定義為與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量減少，同時(shí)還要存在肌肉力量和（或）軀體功能下降[3]。肌少癥常見于癌癥惡病質(zhì)、慢性消耗性疾病等，多伴發(fā)功能減退、衰弱和死亡等臨床不良事件。根據(jù)病因分類可分為原發(fā)性和繼發(fā)性肌少癥。繼發(fā)性肌少癥（secondary sarcopenia）相較于原發(fā)性肌少癥，為可不伴肌肉功能改變的骨骼肌質(zhì)量減少綜合癥[25]，是T2DM 一個(gè)嚴(yán)重且容易被忽視的并發(fā)癥，可對患者生活質(zhì)量、發(fā)病率和死亡率產(chǎn)生極大影響[26]。

2.2 T2DM 繼發(fā)性肌少癥相關(guān)機(jī)制

2.2.1 胰島素抵抗（insulin resistance，IR）IR 不僅是T2DM 主要發(fā)病機(jī)制，也是影響肌肉萎縮最重要的因素之一，二者存在相互作用關(guān)系。胰島素可刺激蛋白質(zhì)合成，反之，IR 通過促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成代謝減少及蛋白質(zhì)分解增加，使肌肉蛋白平衡失調(diào)[27]，最終導(dǎo)致肌肉力量和功能受損，對各種合成代謝的刺激反應(yīng)遲鈍，包括胰島素、生長因子、氨基酸等。

2.2.2 炎癥反應(yīng) 慢性低水平性全身炎癥現(xiàn)被廣泛認(rèn)為是T2DM 特征之一，且炎癥所產(chǎn)生的多種反應(yīng)標(biāo)志物如IL-6、CRP 和TNF-α 均與肌少癥的發(fā)生呈正相關(guān)[28-31]，通過改變胰島素信號通路中的一些關(guān)鍵步驟調(diào)節(jié)胰島素敏感性，從而出現(xiàn)胰島素抵抗，是抑制肌生長、加速肌肉蛋白降解的重要介質(zhì)。Bach E等[32]研究提出，TNF-α 可增加胰島素敏感性，直接導(dǎo)致凈蛋白分解增加以及增加IL-6 的釋放。Carey AL等[33]研究提出，IL-6 通過AMP 激活的蛋白激酶增強(qiáng)胰島素刺激葡萄糖支配、體外葡萄糖攝取和脂肪酸氧化，提示炎癥反應(yīng)在T2DM 繼發(fā)性肌少癥中發(fā)揮主要作用。

2.2.3 激素調(diào)節(jié) 多項(xiàng)研究表明肌肉可以產(chǎn)生多種肌素以調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量，如肌生成抑制素和鳶尾素。肌生成抑制素被認(rèn)為可以抑制肌肉細(xì)胞的生長和分化，鳶尾素可以刺激肌肉質(zhì)量的增加。其他激素，如胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、生長激素、睪酮和雌激素等，也可以調(diào)節(jié)肌肉的合成代謝和分解代謝[34]。此外，睪酮和雌激素受年齡因素影響，因此，肌肉質(zhì)量和功能也隨年齡增長而自然減弱。

2.2.4 微血管和大血管并發(fā)癥 持續(xù)高血糖會(huì)使得晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）增加，這些終末產(chǎn)物在肌肉和軟骨中積聚，可致微血管和大血管病變，這些特征會(huì)干擾正常的細(xì)胞功能以致細(xì)胞死亡，從而發(fā)生肌肉僵硬和功能下降[35]。此外，微血管和大血管病變可導(dǎo)致肌肉血流灌注不足，刺激肌肉蛋白質(zhì)合成功能降低，從而發(fā)生肌力下降。同時(shí)，肌少癥患者的肌肉質(zhì)量和功能低下會(huì)導(dǎo)致葡萄糖處理不良、代謝率和體力活動(dòng)下降，這些因素均可使患肌少癥老年患者患有T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)增加[36]。

3 肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

AWGS2019 年肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①四肢骨骼肌含量（appendicular skeletal muscle index，ASMI）：利用雙能X 射線（DXA）評估，截點(diǎn)是男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2，或應(yīng)用生物電阻抗（BIA）技術(shù)評估，截點(diǎn)是男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2；②肌肉力量：利用彈簧式測功器或液壓式測功器測試握力，男性＜28 kg，女性＜18 kg 為診斷界值；③軀體功能：6 m步行速度＜1.0 m/s、5 次起坐時(shí)間≥12 s 或簡易體能測量表（SPPB）≤9 可診斷肌少癥[3]。已有研究證實(shí)基于第3 腰椎（L3）椎體水平腰肌脂肪組織的CT 測量值可作為診斷肌少癥的替代方法，具有簡易、可行和臨床實(shí)用性等特點(diǎn)，尤其是在癌癥惡病質(zhì)相關(guān)肌少癥應(yīng)用中。

4 肌少癥骨骼肌質(zhì)量測量方法

目前對于肌少癥骨骼肌質(zhì)量的測量方法包括影像學(xué)檢查、BIA、臨床評估等，其中影像學(xué)檢查主要包括DXA、CT、MRI，但其均存在相關(guān)局限性，包括得出結(jié)果的可變性、臨界值的不一致性以及骨骼肌質(zhì)量與不良結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)性較弱等問題。已有相關(guān)研究證明[37]，在L3水平單個(gè)層面測量腰肌橫截面積脂肪組織含量是評估成年人全身骨骼肌和脂肪組織體積的最佳參考點(diǎn)。通過計(jì)算機(jī)斷層掃描L3椎體水平腰肌橫截面積（包括腰肌、豎棘肌、腰方肌、腹橫肌、內(nèi)外斜肌和腹直?。?，并計(jì)算SMI，SMI 為L3椎體水平處橫截面肌肉面積（cm2）除以身高的平方（m2），即可得到L3椎體水平SMI（cm2/m2）。截點(diǎn)參考以往研究，男性L3椎體水平SMI＜52.4 cm2/m2，女性L3椎體水平SMI＜38.5 cm2/m2可診斷為肌少癥。

5 肌少癥干預(yù)及治療

AWGS2019 年最新版中提出了“肌少癥可能（possible sarcopenia）”這個(gè)概念[3]，支持早期篩查危險(xiǎn)人群，推薦對發(fā)現(xiàn)“肌少癥可能”的患者進(jìn)行生活方式干預(yù)和相關(guān)健康教育，同時(shí)積極治療原發(fā)疾病以及潛在臨床疾病。無論有無特定臨床條件以及最終診斷結(jié)果如何，都應(yīng)將生活方式干預(yù)貫徹到底，以防止肌少癥的發(fā)展或惡化[3]?，F(xiàn)臨床上對于肌肉疾病的干預(yù)措施及治療仍存在很大空缺，仍以加強(qiáng)營養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)作為主要治療手段[38]。

5.1 生活方式干預(yù) 對于患肌少癥的T2DM 患者來說，生活方式，特別是適度運(yùn)動(dòng)和營養(yǎng)補(bǔ)充，是治療和干預(yù)的主流選擇。飲食方面需增加蛋白質(zhì)和纖維素?cái)z入，避免純素食。運(yùn)動(dòng)方面需采取適當(dāng)抗阻抗訓(xùn)練以提高肌肉強(qiáng)度[39]。不僅如此，相關(guān)研究提出適度的體育鍛煉可有效減少EAT 并降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5.2 藥物治療 有研究表明[40]，維生素D 和富含亮氨酸的乳清蛋白口服營養(yǎng)補(bǔ)充品可通過及時(shí)刺激肌肉蛋白合成以及合成代謝環(huán)境，改善肌少癥老年患者的肌肉質(zhì)量和下肢功能。同時(shí)，補(bǔ)充蛋白質(zhì)加運(yùn)動(dòng)療法也可顯著促進(jìn)有肌少癥風(fēng)險(xiǎn)老年患者的肌肉質(zhì)量。此外，補(bǔ)充Omega-3 脂肪酸（FA）可引起高氨基酸血癥和高胰島素血癥誘導(dǎo)的肌肉蛋白合成速率增加，減輕炎癥和年齡相關(guān)性肌肉減少，可預(yù)防全身性胰島素抵抗，改善血脂。

6 總結(jié)

肌少癥將是未來日益增多的糖尿病患者亟需解決的問題。EAT 和T2DM 繼發(fā)性肌少癥的關(guān)系十分密切，兩者的病理生理機(jī)制存在交叉現(xiàn)象，但目前仍缺乏更多的證據(jù)支持以上結(jié)論。影像學(xué)評估EAT 作為一種簡易、實(shí)用、可重復(fù)性高的檢查手段，可為臨床提供更為實(shí)際、準(zhǔn)確的診斷依據(jù)，對T2DM 繼發(fā)性肌少癥患者有著重要的臨床意義。EAT 和T2DM 繼發(fā)性肌少癥間具體的調(diào)控機(jī)制值得進(jìn)一步臨床研究。