王 路，范 輝（廣東省代謝病中西醫(yī)結(jié)合研究中心，國家中醫(yī)藥管理局高脂血癥調(diào)肝降脂重點研究室，廣東藥科大學中醫(yī)藥研究院，代謝病中西醫(yī)結(jié)合防治國際合作基地，廣東省代謝性疾病中醫(yī)藥防治重點實驗室，廣東廣州 510006）

糖尿病是當前威脅全球人類健康最重要的非傳染性疾病之一[1]。2017年全球約有4.25億糖尿病患者[2-4]，90%是2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）。糖尿病死亡率已大于艾滋病、結(jié)核病和瘧疾死亡率的總和，大約每8秒就有1名糖尿病患者死亡[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學對T2DM的病因、發(fā)病機制的認識集中在胰島素抵抗和胰島素分泌不足，診斷上依據(jù)血糖指標，治療上采用降血糖手段，形成了強化“血糖控制”策略的糖尿病防治理論體系，但仍然面臨著糖尿病病程不斷緊張、高致死致殘的現(xiàn)狀[5-7]。

1 T2DM強化“血糖控制”策略的局限性逐漸顯現(xiàn)

現(xiàn)代醫(yī)學理論認為高血糖是糖尿病急、慢性并發(fā)癥的關(guān)鍵因素。中國糖尿病防治指南（2017年）[8]、2019美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）指南[9]：將強化“血糖控制”策略作為T2DM的Ⅱ級、Ⅲ級預(yù)防臨床遵循策略?！把强刂啤辈呗灾饕獌?nèi)容包括飲食控制、運動方案、降糖藥物治療[10-12]。

但是近年來單純強化“血糖控制”策略的局限性逐漸顯現(xiàn)。英國前瞻性糖尿病研究（UK prospective diabetes study，UKPDS）、控制糖尿病患者心血管疾病風險性行動（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）、糖尿病和心血管行動（The Action in Diabetes and Vascular Disease:Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation，ADVANCE）和退伍軍人糖尿病試驗研究（Veterans Affairs Diabetes Trial，VADT）等大型臨床研究均發(fā)現(xiàn)：嚴格控制T2DM患者血糖水平，雖然可以顯著降低其微血管事件（糖尿病腎病與視網(wǎng)膜病變）的危險性，但是大血管事件（心臟與腦血管）的發(fā)生率與致死率卻未顯著減少[13-16]。ACCORD研究甚至顯示，全因死亡的風險增加與強化“血糖控制”相關(guān)，而血糖水平與糖尿病心血管疾?。╟erebrovascular disease，CVD）風險的關(guān)系并不如想象的密切[17]。另外，降糖藥的不合理使用增加了低血糖的風險，雖然低血糖與全因死亡率之間的因果關(guān)系尚待論證，但仍有學者認為低血糖與不良心血管事件及死亡率密切相關(guān)[18-19]。

2 糖尿病的中西醫(yī)整合認識

2.1 中醫(yī)更關(guān)注糖尿病能源轉(zhuǎn)化為能量的效力

中醫(yī)學中糖尿病屬于“消渴”“脾癉”“消癉”等范疇，認為其發(fā)病部位在肝、脾、腎[20-21]。由于現(xiàn)代醫(yī)學遵循強化“血糖控制”策略，主打降血糖治療，很快控制了高血糖，改善了“三多一少”的癥狀，使糖尿病的自然病程發(fā)生改變，患者常出現(xiàn)心情抑郁、寐差、多夢、少氣乏力、神疲懶言、口苦等肝郁脾虛證[22]，以及腰膝酸軟、四肢無力、盜汗、五心煩熱等腎虛證[23]。

《靈樞·本臟》指出：“脾脆則善病消癉易傷?！薄端貑枴げ貧夥〞r論篇》曰：“脾病者，身重，善肌肉痿?！薄鹅`樞·邪氣臟腑病形》曰：“脾脈微小為消癉?！逼楹筇熘?，氣血生化之源。脾主運化，將水谷化為精微物質(zhì)吸收轉(zhuǎn)輸至全身，從而維持人體正常的生理功能[24]。

《靈樞·本臟》即有“腎脆則苦病消癉易傷”的記載。《嚴氏濟生方·消渴門》指出“消渴之疾，皆起于腎”。腎為先天之本，脾主運化，需腎中陽氣的溫煦。腎主藏精，靠水谷精微的補充與化生，脾虛運化失司，氣血津液生化不及，則腎之精氣補充乏源。腎陽虛影響脾陽，導(dǎo)致脾虛運化失常、升清失職，則易致水谷精微等代謝異常，而成糖尿病[25]。

《血證論臟·臟腑病機論》云：“木之性主于疏泄，食之入胃，全賴肝木之氣以疏泄之而水谷乃化?！备沃魇栊构δ苷＃瑒t“土得木達”。肝調(diào)暢全身氣機，肝失疏泄可作為糖尿病發(fā)病的始動因素，一旦肝氣郁結(jié)，橫逆犯脾，脾失健運，不能散精，飲食精微不能順利轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境失去平衡，血糖不能及時轉(zhuǎn)化[26-27]。

由上可見，肝、脾、腎三臟功能失調(diào)，水谷精微運化失常，氣血津液生化不及，能源轉(zhuǎn)化能量效力下降，則出現(xiàn)腰膝酸軟、四肢無力、少氣乏力、神疲懶言等能量供給不足的表現(xiàn)。中醫(yī)中沒有血糖指標，但中醫(yī)更關(guān)注以水谷精微為抽象的能量轉(zhuǎn)化和以氣血津液為抽象的能量功能狀況。

2.2 重要器官供能不足才是糖尿病的根本

葡萄糖是提供機體能量的能源之一。糖能源轉(zhuǎn)化為能量需要經(jīng)歷糖酵解、三羧酸循環(huán)和線粒體氧化磷酸化，最后生成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）供能。

但是機體出現(xiàn)胰島素抵抗和（或）胰島素分泌不足時，一方面組織細胞對糖攝取能力降低，糖能源堆積在組織和血管，形成高血糖狀態(tài)；另一方面，組織細胞將糖能源轉(zhuǎn)化為能量的效率降低，ATP產(chǎn)生不足，氧化應(yīng)激誘發(fā)，心、腦、腎等重要器官的細胞單位得不到能量的有效供給，易導(dǎo)致器官結(jié)構(gòu)和功能紊亂，誘發(fā)組織并發(fā)癥。

如糖尿病心肌病機制[28]：由于胰島素的生物學效應(yīng)下降或分泌不足導(dǎo)致心肌利用葡萄糖減少，糖酵解不充分，而對脂肪酸的利用增多，心肌攝入過多的游離脂肪酸，卻不能充分地進入線粒體被氧化，導(dǎo)致了心肌脂肪酸攝取與氧化失衡，造成心肌內(nèi)脂質(zhì)及其代謝物的堆積，同時伴隨神經(jīng)酰胺產(chǎn)物，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）、活性氮簇（reactive nitrogen cluster，RNS）、脂質(zhì)過氧化物（lipid peroxide，MDA）等副產(chǎn)物的增多，ATP的生成不足，心臟能量供求不平衡。

糖尿病血管內(nèi)皮損失機制是細胞內(nèi)高糖未能有效、有序地通過糖代謝機制，引起高活性分子如ROS和RNS的過度產(chǎn)生[29]。組織或細胞產(chǎn)生大量氧自由基，并超過內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)對其的消除能力，形成氧化應(yīng)激狀態(tài)。氧化應(yīng)激可激活包括磷酯肌醇通路、多元醇通路、己糖胺通路以及糖基化終末產(chǎn)物的形成，造成組織和細胞缺氧、內(nèi)皮細胞受損、血管舒縮功能障礙、血小板凝聚、通透性改變、管基底膜增厚等病理機制。

綜上分析，糖尿病的根本問題是心、腦、腎等重要器官能量供能不足與高血糖狀態(tài)同時存在，重要器官供能不足才是糖尿病的根本，而高血糖只是糖尿病的表象。

3 “糖轉(zhuǎn)化”策略的核心是提高糖能源轉(zhuǎn)化的能力和效率

糖尿病的現(xiàn)代醫(yī)學圍繞著高血糖展開研究。傳統(tǒng)中醫(yī)學認識消渴是水谷精微運化失常和氣血津液生化不足的表現(xiàn)。我們結(jié)合中醫(yī)學、現(xiàn)代醫(yī)學的認識，提出糖尿病的根本問題是心、腦、腎等重要器官能量供給不足與高血糖狀態(tài)并存，重要器官供能不足是根本，高血糖是表象。血糖高并不可怕，可怕的是重要器官長期供能不足引發(fā)糖尿病并發(fā)癥。

血糖升高并不是血糖本身增多，而是血糖能源轉(zhuǎn)化為能量的能力下降、效率降低；停留在細胞外和細胞內(nèi)的糖能源和（或）脂肪酸能源就適得其反，成“濁”引起脂毒和糖毒；組織細胞能量長期供應(yīng)不足的內(nèi)因與“糖濁”“脂濁”堆積的外因共同引發(fā)糖尿病組織并發(fā)癥。

提高糖能源轉(zhuǎn)化能力和效率，保證組織能量供給充足，防止“糖濁”“脂濁”生成是解決糖代謝異常的根本途徑。單純“血糖控制”策略治標難治本。因此，我們首次提出強化“糖轉(zhuǎn)化”策略的中西醫(yī)結(jié)合觀點?！疤寝D(zhuǎn)化”策略是一種致力于提高組織利用糖能源、產(chǎn)能增效、改善組織能量供給的治療策略。

4 “糖轉(zhuǎn)化”策略的研究內(nèi)容

4.1 建立多元指標評價方法為“糖轉(zhuǎn)化”策略構(gòu)建的首要目標

“血糖控制”策略優(yōu)勢是血糖易檢測、可標準化，使得“血糖控制”策略可以普及與推廣，但是單純血糖指標的恢復(fù)容易掩蓋糖尿病的根本問題?！疤寝D(zhuǎn)化”策略著眼于供能的恢復(fù)、糖能源、脂能源等毒副代謝物的控制。筆者提出“糖轉(zhuǎn)化”策略需建立基于血糖指標（血糖、糖化血紅蛋白）、能量指標（ATP）、糖毒脂毒指標和抗氧化指標（氧化應(yīng)激、超氧化物歧化酶、MDA）的多元指標評價方法。從而運用該方法綜合評估藥物及治療方案“糖轉(zhuǎn)化”的效益。

4.2 “肝、脾、腎”同調(diào)，“疏糖”“化糖”“祛濁”為“糖轉(zhuǎn)化”策略的中醫(yī)治法治則

筆者提出 “糖轉(zhuǎn)化”策略的中醫(yī)治法內(nèi)容是“疏糖”“化糖”“祛濁”：①“疏糖”是指肝主疏泄，調(diào)暢氣機?！笆栊埂奔词柰?、暢達，即物質(zhì)從一個地方轉(zhuǎn)運到另一個地方，糖能源從血管“疏泄”運送到組織細胞內(nèi)，依賴于肝主疏泄，疏通全身氣機，暢達氣血津液的運行。在糖尿病中，由于胰島素敏感性降低，使得糖能源往往疏泄不利，不能暢達，延緩?fù)Ａ粼诩毎?，分布不均，在組織和血管堆積，造成“疏糖不力”。②“化糖”是指脾主運化和腎陽溫煦的協(xié)同作用。腎主封藏，藏元陰元陽，為先天之本，脾主運化，運化水谷，為后天之本?！斑\化”是運轉(zhuǎn)不息，萬物化生之意，在脾運化與腎溫煦的作用下，飲食化生為水谷精微為機體所用。在糖尿病情況下，細胞內(nèi)糖能源轉(zhuǎn)化為能量和動力的效力下降，就是“化糖不力”。③“祛濁”指脾主健運，肝主疏泄?！疤菨帷⒅瑵帷毙纬膳c肝、脾功能失調(diào)密切相關(guān)。在糖尿病情況下，脾運化水液功能障礙，水飲內(nèi)停，化生濕濁；肝疏泄功能失司，血運不暢停滯而為血瘀，肝脾失調(diào)導(dǎo)致不完全代謝、副反應(yīng)、中間產(chǎn)物堆積，引起“濕痰瘀濁內(nèi)生”。綜上，“肝、脾、腎”同調(diào)，“疏糖”“化糖”“祛濁”是“糖轉(zhuǎn)化”策略的治法治則。

4.3 “胰島素抵抗”、“線粒體動力學”與“氧化應(yīng)激和抗氧化”為“糖轉(zhuǎn)化”策略的現(xiàn)代醫(yī)學研究內(nèi)容

現(xiàn)代醫(yī)學中“糖轉(zhuǎn)化”策略也包括“疏糖”“化糖”“祛濁”三個研究內(nèi)容。①要促進葡萄糖由組織、血管的細胞外攝取入組織細胞內(nèi)的“疏糖”機制研究。胰島素是決定葡萄糖從細胞外轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)的關(guān)鍵[30]，胰島素信號機制增敏是“疏糖”研究的主要內(nèi)容。②要促進細胞內(nèi)的線粒體微器官將葡萄糖能源經(jīng)轉(zhuǎn)化為ATP的“化糖”機制研究。線粒體是細胞內(nèi)能量代謝的主要微器官，參與了糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[31-32]。促進細胞內(nèi)的葡萄糖酵解，三羧酸循環(huán)生成乙酰輔酶A，最后在線粒體內(nèi)電子傳遞鏈產(chǎn)生ATP，促進糖原合成，抑制糖異生是“化糖”的治療思路。③要減少糖能源、脂肪酸能源的不完全代謝、副反應(yīng)、中間產(chǎn)物的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激的發(fā)生。氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的始動因素。減少氧化應(yīng)激，提高抗氧化能力是保證糖能源有效、無害利用的途徑[33-34]，是“祛濁”的治療思路。

如上所述，在強化“糖轉(zhuǎn)化”策略的研究中，“胰島素抵抗”、“線粒體動力學”與“氧化應(yīng)激和抗氧化”是“糖轉(zhuǎn)化”策略的現(xiàn)代醫(yī)學的主要研究內(nèi)容。

5 強化“糖轉(zhuǎn)化”策略為糖尿病基礎(chǔ)、臨床研究與藥物開發(fā)提供新的視角

強化“血糖控制”策略，重視高血糖危害和血糖指標的意義，但將高血糖等同于糖尿病，貽誤了改善重要器官能量供給的治療窗口。強化“糖轉(zhuǎn)化”策略則重視機體能量的供求平衡，遵循能量守恒定律，既著眼于血糖指標表象，更注重組織器官能量供給的根本。

強化“糖轉(zhuǎn)化”策略可在傳統(tǒng)中醫(yī)學以“疏糖”“化糖”“祛濁”為病因病機開展理法方藥研究；在現(xiàn)代醫(yī)學可對“胰島素抵抗”、“線粒體動力學”和“氧化應(yīng)激和抗氧化”展開“疏糖”“化糖”“祛濁”的藥物和機制研究；結(jié)合“糖轉(zhuǎn)化”策略的多元指標評價方法可更客觀評價中藥、西藥的治療效果。

強化“糖轉(zhuǎn)化”策略為糖尿病基礎(chǔ)、臨床研究與藥物開發(fā)提供新的視角，為中西醫(yī)整合構(gòu)筑一座橋梁，將體現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病的巨大優(yōu)勢。