楊俊杰，李金平，卞 華（信陽農(nóng)林學院：河南省大別山區(qū)中藥資源開發(fā)利用工程技術(shù)研究中心，信陽市中藥分析檢測重點實驗室，河南 信陽 464000；河南息半夏藥業(yè)有限公司，河南 息縣 46400；南陽理工學院：張仲景國醫(yī)國藥學院，河南省張仲景方藥與免疫調(diào)節(jié)重點實驗室，河南 南陽 47004）

半夏藥材來源于天南星科植物半夏的干燥塊莖。中醫(yī)認為其辛、溫，有毒，具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)等功效[1]，用于各種痰證。半夏作為一種常用中藥材，據(jù)統(tǒng)計在800多種常用處方中，半夏用藥頻率排在22位[2]。自古以來，人們對半夏的毒性有著深刻的認識[3]，通過多種途徑達到減毒增效的目的[4]。目前人們對半夏毒性成分的認識有一定的爭議，關(guān)于其毒性的作用機制不十分明確。生半夏在長時間反復炮制過程中，雖然毒性得到了有效控制，但同時伴隨有效成分的大量流失。為了弄清生半夏毒性的作用機制，更好地指導半夏用藥，現(xiàn)對半夏毒性機制的研究情況進行探討。

1 半夏毒性在古代文獻中的記載

半夏毒性自《神農(nóng)本草經(jīng)》以來都有明確的記載[5-14]。通過對古代文獻的查閱，發(fā)現(xiàn)半夏的毒性主要表現(xiàn)在對喉嚨的刺激和妊娠毒性。對喉嚨的刺激作用是天南星科植物普遍具有的特性。關(guān)于妊娠毒性，文獻[15]認為可以配生姜而消除。因此可以推斷，半夏的毒性具有一定的局限性，和烏頭、馬錢子之類具有強烈致死作用的有毒中藥有著本質(zhì)上的區(qū)別。

2 半夏毒性現(xiàn)代研究

2.1 黏膜刺激性

現(xiàn)代研究表明服少量半夏可導致口舌麻木、咽喉部灼熱感、疼痛，或嚴重者表現(xiàn)為窒息、呼吸停止[16]。在半夏炮制過程中為了判斷毒性變化，經(jīng)常用半夏混懸液刺激家兔眼結(jié)膜來判斷。給小鼠灌服生半夏后，小鼠會出現(xiàn)失音、喉部腫脹充血的情況[17]。半夏做湯劑煮沸后是否仍具有上述刺激性沒有見到相關(guān)報道。

2.2 臟器毒性

楊守業(yè)等[18]研究發(fā)現(xiàn)半夏較長時間給藥后引起腎臟代償性的增強，但未見明顯的病理形態(tài)學改變。張麗美等[19]研究發(fā)現(xiàn)小鼠單次灌胃62.5 g/kg半夏水提組分，給藥后4 h對肝組織產(chǎn)生明顯損傷，肝細胞出現(xiàn)不同程度的水腫、脂肪變性以及部分點狀壞死，而低劑量給藥未見異常改變。張亞囡等[20]研究發(fā)現(xiàn)用半夏酸水滲漉液1.77 g/kg灌胃小鼠，在給藥后2～4 h對肝組織產(chǎn)生明顯損傷，肝細胞部分出現(xiàn)灶狀壞死，小劑量則無明顯改變。王麗[21]研究發(fā)現(xiàn)小鼠灌胃半夏水提組分在53.1～62.5 g/kg劑量之間會對肝臟產(chǎn)生不同程度損傷。《藥典》建議的生半夏用量為9 g，按照60 kg計算，用藥量為0.15 mg/kg，遠遠小于上述動物模型的給藥量。因此生半夏是否對人體產(chǎn)生臟器損傷缺乏實驗依據(jù)。

2.3 生殖毒性

楊守業(yè)等[22-23]用生半夏9 g/kg灌胃妊娠母鼠，對妊娠母鼠和胚胎具有顯著毒性，用藥30 g/kg能引起母鼠陰道出血、胚胎死亡；生半夏15 g/kg灌胃妊娠白兔，對母兔沒有顯著毒性，但會引起死胎和胎兒體重差異變大。Shin等[24]研究發(fā)現(xiàn)給妊娠母鼠灌胃2 g/kg會導致輸尿管水腫，胚胎發(fā)育產(chǎn)生多種畸形變化。從研究結(jié)果來看，生半夏口服具有一定的妊娠毒性，但毒性劑量遠超過正常人服用劑量，量效關(guān)系不明確。

3 半夏毒性成分分析

關(guān)于半夏毒性成分目前仍存在一定的爭議，最早見于20世紀50年代，日本學者Chizu Hasegawa研究認為半夏刺激性成分為尿黑酸及其苷[25]。20世紀60年代，日本學者Masak Suzuki研究認為原兒茶醛和其葡萄糖苷為刺激性成分，但有學者針對上述觀點提出了質(zhì)疑[26]。20世紀90年代吳皓等[27]提出半夏刺激成分為草酸鈣針晶，并用此理論詮釋了半夏炮制解毒規(guī)律。吳皓團隊后又發(fā)現(xiàn)天南星科天南星、半夏、禹白附中均有類似的成分[28]。隨后，該團隊研究認為半夏刺激性成分為凝集素和草酸鈣針晶形成的毒蛋白針晶[29]，是目前最新的研究成果，在國內(nèi)得到了較多的引用。不管是草酸鈣針晶還是毒蛋白針晶，都是為生半夏炮制尋找理論依據(jù)。而上述成分基本不溶于水，而半夏大多做湯劑，用作直接內(nèi)服的很少，因此無法證明半夏湯劑用藥中能形成的毒性。

半夏能夠引起妊娠毒性的成分為蛋白，陶宗晉等[30]從鮮半夏中分離出半夏蛋白，通過皮下注射孕小鼠，能夠引起流產(chǎn)。而半夏蛋白是否能夠通過口服湯劑而發(fā)揮上述作用的蛋白組學研究尚未見到報道。

4 半夏毒性作用機制研究

早在1985年，Lampe等[31]發(fā)現(xiàn)天南星科植物中含有的草酸鈣針晶能引起強烈的刺激作用。Mrvos等[32]發(fā)現(xiàn)草酸鈣針晶能引起口腔疼痛和腫脹，嘴唇舌頭和咽喉浮腫，與半夏的中毒表現(xiàn)相一致。Bradbury等[33]對天南星科植物的針晶形態(tài)比較研究中發(fā)現(xiàn)，除去針晶后仍有一種新的刺激性成分，認為天南星科毒性作用是針晶和某種毒蛋白雙重作用的結(jié)果。Hsueh等[34]研究也發(fā)現(xiàn)草酸鈣針晶破壞了皮膜的防御系統(tǒng)，導致毒性蛋白滲入造成進一步的化學傷害。Rauber[35]認為天南星科植物的刺激作用除了上述的兩種作用以外，特殊的黏液細胞是毒針晶發(fā)揮作用的重要條件。

陶宗晉等[36]通過研究認為半夏蛋白通過與母體或胚胎上某些細胞團結(jié)合而發(fā)揮抗早孕和抑制兔胚泡著床作用。夏林納等[37]研究認為半夏蛋白通過影響卵巢黃體功能，使內(nèi)源性孕酮水平下降致使蛻膜變性，而引起流產(chǎn)。

5 生半夏用藥臨床研究

由于生半夏有毒，故《藥典》推薦外用生品，內(nèi)服用炮制品，臨床上基本遵循上述用法。但中醫(yī)經(jīng)典著作《傷寒雜病論》里應用生半夏對后世影響很大，很多臨床醫(yī)生用生半夏反而起到了良好的治療效果。眾多中醫(yī)認為用生半夏的效果遠遠好于姜半夏、清半夏等炮制品[38-50]。在臨床上生半夏的用量遠超過《藥典》規(guī)定量，通過煎煮、配伍生姜等方式可以制約生半夏的毒性。孫志其等[51]研究認為“湯洗去滑”后的半夏安全有效，可用于半夏瀉心湯。楊倉良等[52]研究認為生半夏用于治療風濕性疾病時效果顯著。

6 結(jié)語

通過上述文獻研究，可以初步得出以下結(jié)論：①生半夏毒性以黏膜刺激為主，可以通過煎煮或配伍加以消除。半夏的生殖毒性缺少相關(guān)數(shù)據(jù)支撐，從安全角度來看，孕婦應當慎用。②生半夏用于湯劑，有著悠久的歷史基礎(chǔ)和豐富的現(xiàn)代實踐經(jīng)驗，可以進行推廣和提倡。因此，我們建議：國家有關(guān)部門將生半夏內(nèi)服寫入《藥典》，為生半夏的合理應用提供政策支持；同時應加強生半夏妊娠毒性的基因組學和蛋白組學研究，為生半夏在妊娠惡阻方面的應用提供理論依據(jù)。