唐 旭，茍興春 （四川中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，四川 綿陽 6000；西安醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所，陜西省神經(jīng)系統(tǒng)疾病重點實驗室，陜西 西安 700）

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translational medicine）的概念最早于2003年由當(dāng)時的美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health）院長Elias Zerhouni[1]在美國國立衛(wèi)生研究院路線圖計劃（NIH roadmap）中正式提出，其核心思想是要將醫(yī)學(xué)生物學(xué)的基礎(chǔ)研究成果迅速有效地轉(zhuǎn)化為可在臨床實際應(yīng)用的理論、技術(shù)、方法和藥物。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思想對醫(yī)學(xué)科學(xué)研究以及臨床實踐等各個方面都產(chǎn)生了廣泛而深刻的影響，其定義和內(nèi)涵也在不斷地豐富和細(xì)化。最近，國外學(xué)者在傳統(tǒng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念的基礎(chǔ)上提出了逆向轉(zhuǎn)化研究（reverse translation research）的概念[2]，指出了從臨床到基礎(chǔ)的逆向轉(zhuǎn)化研究的必要性。同時，國內(nèi)學(xué)者在對比了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在中、西醫(yī)體系之中的實踐之后，參考我國特殊國情，也提出了反向醫(yī)學(xué)研究（reverse medical research）的概念[3-4]。反向醫(yī)學(xué)研究概念的提出是對傳統(tǒng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的補充和升華，反向醫(yī)學(xué)研究強調(diào)的研究思路與方法也是解決現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究與醫(yī)療實踐中多種弊端的有效措施；同時，在我國的特殊歷史背景和現(xiàn)實國情之下，反向醫(yī)學(xué)研究還為中藥研發(fā)提供了“守正創(chuàng)新”的新策略，值得廣泛和深入地探討與實踐。

1 反向醫(yī)學(xué)研究是對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的補充和升華

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念最初提出時主要致力于從基礎(chǔ)研究成果向臨床實際應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，具有始于實驗室止于臨床試驗的起、止點明確的單一、線性等特點；經(jīng)過近20年時間的實踐，其實際轉(zhuǎn)化過程缺陷較多、失敗可能性較大等不足暴露得愈來愈明顯，西方學(xué)者因此提出了逆向轉(zhuǎn)化研究的概念[2]，呼吁重視從臨床到基礎(chǔ)的逆向研究以彌補傳統(tǒng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)單一、線性的不足。我國樊代明院士針對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究和醫(yī)療實踐一味向技術(shù)化發(fā)展、向微觀領(lǐng)域深入，帶來專業(yè)過度分化、專科過度細(xì)化和醫(yī)學(xué)知識碎片化等問題，提出了反向醫(yī)學(xué)研究的新概念[3-4]，更是對傳統(tǒng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思想的全面超越。反向醫(yī)學(xué)研究要求在用現(xiàn)今的順向方法繼續(xù)開展醫(yī)學(xué)研究的同時，還應(yīng)該換成相反的思維進行研究，然后把兩方面的研究結(jié)果整合起來，這樣形成的共識、指南或經(jīng)驗才不致偏頗，才能有用、有效而且持久。樊院士指出：反向醫(yī)學(xué)研究涉及的內(nèi)容很多，所用的方法應(yīng)該有所不同，評價結(jié)果也有不同。從結(jié)構(gòu)到功能的，要想想功能到結(jié)構(gòu)；從數(shù)據(jù)到事實的，可試試從事實到數(shù)據(jù)；從證據(jù)到經(jīng)驗的，可試試從經(jīng)驗到證據(jù)；從宏觀到微觀的，可想想從微觀到宏觀[4]。筆者后文就反向醫(yī)學(xué)研究思想對藥物研發(fā)的意義作一粗略探討。

2 中、西藥發(fā)展歷史概略

中藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下認(rèn)識和使用的藥物。以人類口嘗的方式判斷藥性是中醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)做法，中國人都認(rèn)同“神農(nóng)嘗百草”是中藥的起源，藥食同源的理念更是深入人心。在漫長的歷史進程中，中國古人總結(jié)使用藥物之后的人體反應(yīng)，構(gòu)建了四氣、五味、歸經(jīng)以及升降浮沉等基本理論，然后理論指導(dǎo)實踐，實踐反饋理論，兩者相互作用最終形成了成熟的中藥學(xué)理論并進一步催生了中醫(yī)學(xué)完備的“理、法、方、藥”體系?；仡櫄v史，無論是中藥學(xué)還是中醫(yī)學(xué)，其理論建構(gòu)和學(xué)科發(fā)展都是基于人體試驗獲得經(jīng)驗、在藥物或療法與人的互動中發(fā)展成熟并上升為理論的。例如歷史上以非藥物用途進口的外來物乳香、沒藥在中國成為活血化瘀止痛的中藥，肯定離不開人體試藥；近代中西醫(yī)匯通學(xué)派代表人物張錫純說“仆學(xué)醫(yī)時，凡藥皆自嘗試”；當(dāng)代諾貝爾獎得主屠呦呦在研制抗瘧藥時也曾以身試藥。除藥物研發(fā)之外，晉朝皇甫謐在自己身上試針，反復(fù)鉆研，不僅減輕了自己的風(fēng)痹癥，還治好了耳聾；在積累了豐富的臨床經(jīng)驗之后，編寫出奠定中醫(yī)針灸理論的巨著《針灸甲乙經(jīng)》，并因此被后世尊為“針灸鼻祖”。目前，隨著現(xiàn)代科技的進步以及西醫(yī)學(xué)在中國的普及，除臨床針灸學(xué)師生以及患者以身試針的現(xiàn)象仍舊十分常見外，以身試藥的傳統(tǒng)逐漸淡出國人視野。中藥化學(xué)成分的純化、分析和功能鑒定在中藥研究中日益普遍，并出現(xiàn)了諸如黃連素、青蒿素等多種具有現(xiàn)代氣息的藥物。

西藥一般指在現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，利用現(xiàn)代科技研發(fā)和使用的藥物，但其發(fā)生發(fā)展同中藥一樣也經(jīng)歷了漫長的歷史過程。在西方走出蒙昧?xí)r代的巫術(shù)治療之后，西藥經(jīng)歷了從天然采集加工、化學(xué)分析與合成、基因重組等發(fā)展階段[5]。進入現(xiàn)代之后，借助科技的思維方法和手段，西藥的研發(fā)開辟并制度化形成了臨床提出或發(fā)現(xiàn)問題—實驗室研究—動物試驗—臨床人體試驗—臨床應(yīng)用—結(jié)果反饋到實驗室繼續(xù)研究直至成功的循環(huán)途徑和研究模式。

對比可見，傳統(tǒng)中藥和現(xiàn)代西藥的歷史既屬于不同的藥物學(xué)發(fā)展過程，更是迥異的人類藥物認(rèn)知途徑。從藥物研發(fā)的邏輯鏈條上看，傳統(tǒng)中藥的確認(rèn)有別于現(xiàn)代西藥研發(fā)的最顯著特征之一是：傳統(tǒng)中藥的發(fā)展遵循了臨床—理論—臨床再到理論和臨床的循環(huán)途徑，始終以人為構(gòu)建該邏輯鏈條的媒介，沒有現(xiàn)代西藥研發(fā)過程中無法省略的化學(xué)、分子生物學(xué)等實驗室科學(xué)技術(shù)的介入以及動物試驗環(huán)節(jié)。

3 中、西藥研發(fā)目前存在的部分問題

由于歷史的原因，中藥學(xué)對藥物的化學(xué)成分及其性質(zhì)和功效了解不夠，除了需要借鑒西藥學(xué)的研究方法彌補這一缺陷之外，更重要的是面臨以馬兜鈴酸毒性事件為代表的中藥毒副作用問題[6]。目前中藥毒副作用的系統(tǒng)性研究已被提上日程，相當(dāng)于未來將補足西藥研發(fā)過程中的實驗室研究和動物試驗研究兩個環(huán)節(jié)，這需要現(xiàn)代西藥研發(fā)的理論和方法提供支持，要完成這一巨大的工程必然需要一個長期過程。雖然化學(xué)成分的實驗室研究和動物試驗研究等西藥研發(fā)手段的介入引發(fā)的中藥西化甚至中醫(yī)西化等問題在學(xué)術(shù)上一直爭論不休[7-8]，但從客觀角度看這是在當(dāng)前環(huán)境之下對中藥進行研究和開發(fā)無法回避的現(xiàn)實。

西藥的研發(fā)問題是高風(fēng)險、長周期、高成本[9]。以此次新型冠狀病毒肺炎疫情為例，2020年1月7日國內(nèi)相關(guān)機構(gòu)經(jīng)實驗室分離、鑒定，明確了引起這種肺炎的病原是一種新型冠狀病毒，1月10日完成了病原核酸檢測，11日中國疾病預(yù)防控制中心將5條新型冠狀病毒全基因組序列上傳網(wǎng)站，同全球和世界衛(wèi)生組織共享數(shù)據(jù)；但直至2020年8月，中國已經(jīng)基本全面控制了疫情，全球范圍內(nèi)不少國家疫情已成燎原之勢，國內(nèi)外卻均未見專門針對新型冠狀病毒研制成功的特效西藥或疫苗正式進入臨床。

4 推廣反向醫(yī)學(xué)研究的意義

4.1 有助于對接和理解中醫(yī)藥和中華傳統(tǒng)文化

中醫(yī)藥是中華傳統(tǒng)文化不可分割的一部分，它的理論和實踐都充分體現(xiàn)了中華傳統(tǒng)文化的根本觀念和思維方式。習(xí)近平總書記指出：中醫(yī)藥學(xué)凝聚著深邃的哲學(xué)智慧和中華民族幾千年的健康養(yǎng)生理念及其實踐經(jīng)驗，是中國古代科學(xué)的瑰寶，也是打開中華文明寶庫的鑰匙。反向醫(yī)學(xué)研究重視從功能到結(jié)構(gòu)、從事實到數(shù)據(jù)、從經(jīng)驗到證據(jù)，特別是從臨床到基礎(chǔ)的反向研究，很顯然立足于人體的臨床實踐經(jīng)驗是開展反向醫(yī)學(xué)研究的最重要起點之一，這一特點正好與以人為本的中醫(yī)藥學(xué)和中華傳統(tǒng)文化對接，并有助于理解中醫(yī)藥和中華傳統(tǒng)文化。中華傳統(tǒng)文化堅持以天為則、以人為本，追求天人合一，因此中國人的治學(xué)方法特別強調(diào)“體驗”，即“以體處之、以心驗之”，以及基于體驗的思辨[10-11]。歷史上，以身試藥是中藥學(xué)獲得并積累臨床經(jīng)驗、發(fā)展理論最后指導(dǎo)臨床實踐的最重要途徑之一，可以說是中華傳統(tǒng)文化中“體驗”式治學(xué)方法在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。雖然現(xiàn)代社會已經(jīng)不會且不應(yīng)鼓勵、支持以身試藥等行為，但反向醫(yī)學(xué)研究重視臨床人體經(jīng)驗的特點卻有助于對接和理解中醫(yī)藥和中華傳統(tǒng)文化。

4.2 有助于現(xiàn)代中藥學(xué)守正創(chuàng)新的研發(fā)實踐

樊院士指出：對一種病的研究現(xiàn)在習(xí)慣了先發(fā)現(xiàn)病因、機制或靶點，然后據(jù)其研制藥品，其后進入臨床試驗，最后形成指南推廣。但慢性病沒有確切病因，可有多種機制，還有無數(shù)靶點，只抓住一個機制、一個靶點得到的藥品，只能解決一種病某類分子、某類細(xì)胞在某個時段的問題，開始用有效，但很快就抗藥或失效。問題就出在這種單一的順向研究方法。因為從機制入手，只抓住了事物的少數(shù)因素，解決的是少數(shù)問題，而且永遠(yuǎn)解決不完。如果換一種思維，反過來從經(jīng)驗到臨床，再到機制（或靶點，甚至病因），能研究出來后者更好，研究不出來，只要有效即可[3]。樊院士雖然以慢性病為例，但“從經(jīng)驗到臨床，再到機制（或靶點，甚至病因）”這種反向醫(yī)學(xué)研究方法卻是適用于所有疾病的，只要有經(jīng)驗，就能進行研究。他舉例青蒿能治療“打擺子”的歷史經(jīng)驗引發(fā)了屠呦呦分離出青蒿素并獲得諾貝爾獎，砒霜能治療血液病的歷史經(jīng)驗促進了早幼粒細(xì)胞性白血病的研究和治療，胎糞能治療頑固性腹瀉的歷史經(jīng)驗深化了現(xiàn)代細(xì)菌、腸道微生態(tài)的研究。無疑，要開展反向醫(yī)學(xué)研究，來源于臨床的實踐經(jīng)驗就顯得彌足珍貴。

此外，臨床上“沒有藥效有療效，沒有藥理有道理”的情況十分普遍，如板藍(lán)根治療感冒效果很好，但找不到抗病毒的特效成分[3]，這意味著按照現(xiàn)代西藥研發(fā)從基礎(chǔ)到臨床的步驟，在臨床人體試驗之前被否決的藥物中，很有可能含有具有良好臨床前景的一部分。這些被錯失的部分無疑是人類的重大損失。從藥物起效的機制上看，某些藥物進入人體后發(fā)揮療效并非直接作用于病灶，而是激發(fā)其他部位產(chǎn)生的人體固有的物質(zhì)發(fā)揮作用[9]。很顯然，這些療效和人體有別于其他物種的整體狀態(tài)以及人體整體內(nèi)各部分之間相互影響、相互調(diào)節(jié)有關(guān)，實驗室研究和動物試驗根本不可能完整、如實地模擬這些實際人體狀態(tài)，因此實驗室研究和動物試驗對于人體疾病及治療的研究在方法上就存在著天然的缺陷。在這一背景之下，從臨床人體試驗獲得的歷史經(jīng)驗就具有無可替代的巨大價值，因為這無論如何也不是實驗室研究和動物試驗?zāi)軌蛱峁┑闹R。

綜上所述，借助于中醫(yī)藥豐富的臨床實踐經(jīng)驗，大力推廣反向醫(yī)學(xué)研究，必將有助于現(xiàn)代中藥學(xué)的研發(fā)實踐。比如，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)近年來已成為中藥研究的熱門工具，其系統(tǒng)性和整體性特點為復(fù)雜中藥體系的研究提供了新思路，被廣泛用于篩選中藥有效成分、闡釋作用機制和揭示方劑配伍原理，為中藥合理用藥提供了技術(shù)支持，促進了中藥現(xiàn)代化進展[12]。中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的基本邏輯起點是明確的“病—證—方”對應(yīng)關(guān)系[13-14]，與傳統(tǒng)的新藥發(fā)現(xiàn)及研發(fā)所遵循的“單基因—單靶點—單疾病”的“線性”模式相反，這種從臨床到基礎(chǔ)的研究模式和反向醫(yī)學(xué)研究的思路基本完全吻合。盡管在實踐過程中中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)還存在問題并面臨挑戰(zhàn)，但其在促進中藥現(xiàn)代化進展方面取得的經(jīng)驗為反向醫(yī)學(xué)研究在其他方面的開展提供了有價值的借鑒。

守正創(chuàng)新是學(xué)術(shù)界對于中醫(yī)藥學(xué)發(fā)展提出的要求和希望。筆者認(rèn)為，對于中藥研發(fā)而言，守正就是堅持中藥學(xué)的基本概念和基本理論，特別是基于人體實踐經(jīng)驗總結(jié)得出的藥性理論；創(chuàng)新則不拒絕利用現(xiàn)代科技的方法和手段，通過確定中藥的有效成分、治療靶標(biāo)，闡釋中藥的作用機制和揭示方劑配伍原理，并進一步用于新藥研發(fā)。反向醫(yī)學(xué)研究重視從臨床經(jīng)驗出發(fā)就是守正，而中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究不失為新時代的創(chuàng)新。

4.3 有助于拯救民間中醫(yī)，激活海量醫(yī)籍

我國幅員遼闊、人口眾多，官方和民間積累的醫(yī)療經(jīng)驗不勝枚舉。在實施目前“確有專長”民間中醫(yī)考試制度的基礎(chǔ)上，尊重和利用好民間醫(yī)者和患者的寶貴實踐經(jīng)驗將其用于反向醫(yī)學(xué)研究，是拯救民間中醫(yī)、造福廣大患者的現(xiàn)實、有效和可行途徑。新中國成立后具有典型示范意義的例子就是國醫(yī)大師朱良春與“三枝奇葩”的往事[15]。朱良春先生秉持“療效是一切醫(yī)學(xué)的核心問題”這一理念，以“‘下問鈴串，不貴儒醫(yī)’，民間有豐富的寶藏需我們開掘”的見識和勇氣，將民間街頭巷尾“蛇花子”季德勝、“邋遢先生”陳照等人的藥物與療法引入正規(guī)醫(yī)院救人無數(shù)，并開發(fā)出季德勝蛇藥造福廣大民眾，早已成為不朽的杏林佳話。此外，中醫(yī)藥學(xué)具有數(shù)千年的用藥經(jīng)驗，這些用藥經(jīng)驗記錄之后形成的海量中醫(yī)醫(yī)籍、醫(yī)案、驗案等歷史性文獻是發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制新藥的重要源泉。去偽存真、利用好這些寶藏，必將為反向醫(yī)學(xué)研究的開展注入無窮的資源，青蒿素的成功研發(fā)已經(jīng)對此做出了證明。這是在我國當(dāng)前的特殊歷史背景和現(xiàn)實國情之下，激活民間智慧、解放民間創(chuàng)造力的途徑之一。

以上主要以藥物研發(fā)為例討論了反向醫(yī)學(xué)研究的價值，反向醫(yī)學(xué)研究在醫(yī)學(xué)研究與臨床實踐其他方面的價值，值得廣泛和深入研究。