范鵬飛

天津市第一中心醫(yī)院 300192

器官移植是目前挽救終末期臟器功能衰竭的唯一有效的手段，而腦死亡后器官捐獻(xiàn)是捐獻(xiàn)器官的主要來源方式之一。腦死亡發(fā)生后隨著腦功能自主調(diào)節(jié)的永久性喪失往往伴隨著一系列的生理學(xué)改變，包括細(xì)胞因子的釋放、炎癥反應(yīng)及凝血系統(tǒng)的激活等等，進(jìn)而出現(xiàn)低血壓、尿崩癥、播散性血管內(nèi)凝血，從而影響各個(gè)臟器的功能。對(duì)腦死亡捐獻(xiàn)者進(jìn)行最優(yōu)化的功能維護(hù)往往意味著挽救更多移植受者的生命。

在動(dòng)物試驗(yàn)中隨著腦死亡的發(fā)生腺垂體功能完全喪失，循環(huán)中的抗利尿激素、皮質(zhì)醇激素以及甲狀腺激素水平迅速下降，進(jìn)而出現(xiàn)無氧代謝最終影響臟器功能，而給予動(dòng)物進(jìn)行特定的激素替代治療則可以起到穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、糾正無氧代謝、改善臟器功能的作用。因此在對(duì)腦死亡捐獻(xiàn)者進(jìn)行臟器功能維護(hù)方面，除了與常規(guī)危重患者相似的呼吸、循環(huán)等維護(hù)外，激素替代治療也被作為重要組成部分被時(shí)常提及。通常來說激素替代治療包括甲狀腺激素、加壓素及糖皮質(zhì)激素，盡管目前已廣泛應(yīng)用，但人類腦死亡狀態(tài)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有所不同，比如部分捐獻(xiàn)者因?yàn)槟X外動(dòng)脈的存在可以保證垂體前葉的血流進(jìn)而保證部分甚至全部垂體前葉功能，因此腦死亡捐獻(xiàn)者激素替代治療目前仍存在一定的爭(zhēng)議，本文就相關(guān)激素替代的方案及最新研究進(jìn)展做一綜述。

1 加壓素

加壓素是由垂體后葉分泌的，共有三個(gè)受體。V1受體位于血管平滑肌興奮時(shí)可以收縮血管起到升壓作用；V2受體作用于腎臟集合管上皮細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)水的重吸收，起到抗利尿作用；V3受體作用于垂體前葉協(xié)同促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)以增加促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的釋放。在腦死亡的捐獻(xiàn)者當(dāng)中加壓素的缺乏是相當(dāng)普遍的，在國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道有超過50%以上的腦死亡患者因?yàn)榧訅核氐娜狈ψ罱K出現(xiàn)了尿崩癥[1]。而對(duì)于出現(xiàn)尿崩癥的捐獻(xiàn)者一旦不及時(shí)處理則可能出現(xiàn)嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂、高滲血癥甚至嚴(yán)重的循環(huán)衰竭進(jìn)而影響捐獻(xiàn)器官的功能。

尿崩癥應(yīng)盡早處理，盡可能在出現(xiàn)嚴(yán)重的循環(huán)衰竭及內(nèi)環(huán)境紊亂之前處理。開始處理的指征通常是多尿[尿量≥3ml/(kg·h)]和或進(jìn)行性升高的血鈉水平。常用的加壓素替代藥物目前有兩種，垂體后葉素及去氨加壓素。

垂體后葉素同時(shí)具有興奮V1受體及V2受體的作用，可以同時(shí)起到抗利尿及升壓的作用，適合治療合并循環(huán)不穩(wěn)定的尿崩癥患者。垂體后葉素是一種短效的藥物，半衰期為10～35min，需要持續(xù)靜脈泵入，通常推薦劑量為0.01～0.04U/min，用以控制尿量及提升血壓。

去氨加壓素高度選擇性的興奮V2受體，無血管加壓的作用，適合治療循環(huán)穩(wěn)定的尿崩癥患者以及頑固性尿崩癥患者。去氨加壓素是一種中長(zhǎng)效藥物，推薦的注射劑量為2～6μg/6～8h。因?yàn)楦邉┝?>0.3μg/kg)的去氨加壓素具有增加血漿Ⅷ因子濃度、促進(jìn)血小板聚集的作用，有文獻(xiàn)稱這種促凝作用可能會(huì)對(duì)捐獻(xiàn)器官如胰腺及腎臟產(chǎn)生不良作用[2]，因此目前尚不推薦單次大劑量應(yīng)用去氨加壓素。

2 糖皮質(zhì)激素

皮質(zhì)醇激素的調(diào)節(jié)是由下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)作用于垂體前葉，垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激(ACTH)，而ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)進(jìn)而分泌皮質(zhì)醇激素。皮質(zhì)醇激素的受體幾乎存在于機(jī)體的每個(gè)細(xì)胞，皮質(zhì)醇激素與之結(jié)合后可以調(diào)節(jié)絕大多數(shù)生理系統(tǒng)，包括循環(huán)系統(tǒng)、新陳代謝、免疫系統(tǒng)以及炎癥反應(yīng)。

對(duì)于關(guān)于腦死亡捐獻(xiàn)者糖皮質(zhì)激素的替代問題目前仍存在著一定的爭(zhēng)議。首先便是是否需要進(jìn)行糖皮質(zhì)激素替代治療。推薦應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)腦死亡的潛在捐獻(xiàn)者進(jìn)行替代治療的理由是腦死亡患者存在下丘腦—垂體—腎上腺素軸(HPA)功能不全，補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素可以緩解“功能性”或“相對(duì)性”腎上腺功能不全或者起到抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用。然而在腦死亡患者是否存在因?yàn)镠PA功能不全而出現(xiàn)ACTH以及糖皮質(zhì)激素水平下降并無明確一致的意見[3]。最近的一些回顧性研究分析得出對(duì)于腦死亡捐獻(xiàn)者的糖皮質(zhì)激素治療采取既不推薦也不反對(duì)的結(jié)論[4]。但是糖皮質(zhì)激素在多種休克如感染性休克、失血性休克等當(dāng)中均能觀察到能夠提升血壓、恢復(fù)血管張力、縮短升壓藥應(yīng)用時(shí)間。相似的研究在出現(xiàn)循環(huán)衰竭的腦死亡捐獻(xiàn)者當(dāng)中同樣被觀察到，在2014年的CORTICOME研究中Pinsard等[5]發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比應(yīng)用糖皮質(zhì)激素組可以降低20%以上的升壓藥用量。因此目前在出現(xiàn)循環(huán)衰竭的腦死亡捐獻(xiàn)者當(dāng)中仍推薦應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。

其次關(guān)于糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的劑量問題也存在著一定的爭(zhēng)議。腦死亡后激活了炎癥因子的瀑布反應(yīng)，大量的炎癥因子釋放可以影響臟器功能及移植術(shù)后受者排斥反應(yīng)的發(fā)生率。支持大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的觀點(diǎn)認(rèn)為大劑量糖皮質(zhì)激素可以調(diào)節(jié)供者的免疫功能，降低炎癥反應(yīng)從而改善受者移植器官的功能。在一項(xiàng)隨機(jī)研究當(dāng)中選取了100例腦死亡捐獻(xiàn)者，其中50例給予甲強(qiáng)龍治療(250mg靜脈注射，隨后100mg/h直至器官獲取)，另一組予以安慰劑，發(fā)現(xiàn)相比對(duì)照組甲強(qiáng)龍組無論是血漿水平還是肝臟活檢中均具有更低的前炎癥因子表達(dá)水平[6]。但是最近的一篇meta分析表明對(duì)捐獻(xiàn)者進(jìn)行甲強(qiáng)龍預(yù)處理并不能減少肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率[7]。對(duì)于心肺捐獻(xiàn)來說既往認(rèn)為給予腦死亡捐獻(xiàn)者大劑量糖皮質(zhì)激素可以提高心肺的獲取率、改善肺臟的氧合指數(shù)、減輕血漿中的炎癥因子水平。但在Rajat等[8]的研究中發(fā)現(xiàn)與大劑量糖皮質(zhì)激素相比小劑量糖皮質(zhì)激素組在上述指標(biāo)并無區(qū)別，在血流動(dòng)力學(xué)維持上也無差別。而大劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可以導(dǎo)致嚴(yán)重的高血糖，而高血糖(尤其是非糖尿病患者出現(xiàn)的應(yīng)激性高血糖)可以導(dǎo)致滲透性利尿進(jìn)而出現(xiàn)低血容量，同時(shí)長(zhǎng)期高血糖可以出現(xiàn)難以控制的感染，進(jìn)而影響捐獻(xiàn)器官的功能與之后的存活率。因此目前推薦小劑量糖皮質(zhì)激素(氫化可的松50mg靜脈注射，10mg/h維持)進(jìn)行腦死亡捐獻(xiàn)者維護(hù)。

3 甲狀腺激素

甲狀腺體受下丘腦—垂體—甲狀腺軸調(diào)控。當(dāng)機(jī)體處于低代謝狀態(tài)或者甲狀腺素水平下降，將促進(jìn)下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素(TRH)之后作用于垂體前葉分泌促甲狀腺激素(TSH)，TSH作用于甲狀腺組織合成及釋放三碘甲狀腺原氨酸(T3)及甲狀腺氨酸(T4)，最終T3及T4進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)T4脫碘轉(zhuǎn)化為T3起到相應(yīng)的生物學(xué)作用。

在既往研究中發(fā)現(xiàn)人類腦死亡后通常會(huì)出現(xiàn)血漿游離T3濃度下降而對(duì)于血漿中其他甲狀腺激素如TSH及T4濃度的變化描述并不一致。由此有文獻(xiàn)認(rèn)為在腦死亡捐獻(xiàn)者中出現(xiàn)的甲狀腺激素水平以及TSH水平的變化類似于其他危重患者出現(xiàn)的病態(tài)甲狀腺綜合征[9]，而對(duì)此需不需要處理目前仍存在爭(zhēng)議。相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究及meta分析提示甲狀腺激素并不能改善捐獻(xiàn)者的血流動(dòng)力學(xué)，同時(shí)也不能提高捐獻(xiàn)器官的數(shù)量以及質(zhì)量[10-11]。

盡管關(guān)于在腦死亡捐獻(xiàn)者當(dāng)中應(yīng)用甲狀腺激素所帶來的益處尚有爭(zhēng)議，但是基于既往回顧性研究[12]，甲狀腺激素仍被UNOS(United Network for Organ Sharing)推薦為心胸器官捐獻(xiàn)者管理的臨床路徑之一。在其中比較著名的一篇回顧性分析回顧了UNOS 2000—2009年10年共63 953名腦死亡捐獻(xiàn)者，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用T3/T4的腦死亡捐獻(xiàn)者具有更高的器官獲取率，多因素分析顯示應(yīng)用T3/T4是其獨(dú)立影響因素，同時(shí)應(yīng)用T3/T4也可改善移植物術(shù)后存活時(shí)間，但與受者存活時(shí)間無關(guān)[12]。Joseph等進(jìn)行了一項(xiàng)2007—2012年為期5年的捐獻(xiàn)者管理方案研究，命名為T4方案由T4聯(lián)合甲強(qiáng)龍、胰島素、葡萄糖組成，納入141名頭部槍傷的患者，最后結(jié)果為T4方案是器官捐獻(xiàn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，應(yīng)用T4可以顯著增加器官獲取率[13]。最近的一篇文獻(xiàn)Holndonner-Kirst等[14]的研究中顯示在對(duì)捐獻(xiàn)者進(jìn)行甲狀腺激素管理后可以對(duì)心臟移植受者術(shù)后生存時(shí)間具有有益的影響，尤其是對(duì)受者術(shù)后5年生存率也有有益的影響。盡管這項(xiàng)研究納入的人群相對(duì)較少，但仍能直接推動(dòng)這項(xiàng)干預(yù)措施。

Macdonald等[11]對(duì)既往關(guān)于甲狀腺激素對(duì)捐獻(xiàn)者管理方面的研究做了一個(gè)回顧發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的結(jié)果，所有回顧性研究均認(rèn)為甲狀腺激素對(duì)捐獻(xiàn)者管理具有有利的影響，而隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)均未觀察到此類影響。很明顯回顧性研究的結(jié)果是受多種因素所限，比如：在應(yīng)用甲狀腺激素管理的過程中缺乏隨機(jī)雙盲的管理、同時(shí)應(yīng)用其他激素、在治療的過程中給予其他可能影響血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的干預(yù)措施、無法有效解釋所有影響結(jié)果的因素等。而隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)也存在著諸多限制比如整體樣本量偏少、對(duì)于原本血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的捐獻(xiàn)者進(jìn)行干預(yù)所得結(jié)果有所偏差、缺乏合適的研究終點(diǎn)等。同時(shí)甲狀腺激素的替代治療并不能立刻發(fā)揮作用，因?yàn)榛蜣D(zhuǎn)錄以及隨后的蛋白合成需要時(shí)間，而有的捐獻(xiàn)者管理至獲取時(shí)間過短也是影響結(jié)果的原因之一。因此相關(guān)指南[9]指出并不推薦常規(guī)對(duì)腦死亡捐獻(xiàn)者進(jìn)行甲狀腺激素治療，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和或?qū)?jīng)過優(yōu)化的血流動(dòng)力學(xué)調(diào)整后(如容量負(fù)荷、血管活性藥物、電解質(zhì)調(diào)整等)仍存在邊緣心功能(例如射血分?jǐn)?shù)<45%)的潛在供心捐獻(xiàn)者進(jìn)行甲狀腺激素治療，但推薦等級(jí)較弱。

甲狀腺激素的補(bǔ)充包括T3及T4兩種類型。而關(guān)于T3和T4孰優(yōu)孰劣目前尚無定論，既往認(rèn)為因?yàn)門4需要轉(zhuǎn)化為T3才能起到生物學(xué)作用，因此認(rèn)為T3可能更快地逆轉(zhuǎn)腦死亡患者出現(xiàn)的心肌頓抑、改善心肌的能量代謝進(jìn)而增加心臟的射血分?jǐn)?shù)。但是因?yàn)門4的費(fèi)用更加便宜且缺少應(yīng)用T3的經(jīng)驗(yàn)，大多數(shù)中心選擇T4治療。目前關(guān)于T3與T4應(yīng)用的對(duì)比研究非常少。Rajat Dhar等[15]將37名經(jīng)過充分液體復(fù)蘇仍需要血管活性藥物的腦死亡捐獻(xiàn)者隨機(jī)分為T3組(16人)與T4組(21人)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論在維持循環(huán)穩(wěn)定還是改善心功能上T3組與T4組并無區(qū)別。關(guān)于甲狀腺激素的劑量目前尚無太多爭(zhēng)議，主要?jiǎng)┬头譃門3及T4兩種。T3的用法為4μg靜脈注射之后3μg/h靜脈維持，而T4則是20μg靜脈注射之后10μg/h靜脈維持。

4 小結(jié)

對(duì)腦死亡器官捐獻(xiàn)者進(jìn)行最優(yōu)化的維護(hù)是擴(kuò)大供體池、獲取更多捐獻(xiàn)器官以及取得最佳移植效果的關(guān)鍵因素之一。對(duì)于捐獻(xiàn)者的維護(hù)除了常規(guī)的呼吸循環(huán)維護(hù)以及感染的控制外，尚有一些特殊的病理生理改變以及并發(fā)癥需要處理，如：心肌頓抑、低溫、張力性及低血容量性休克、尿崩癥等[1]?；谀X死亡之后出現(xiàn)的大量炎癥因子的釋放以及伴隨的下丘腦—腺垂體功能不全，激素替代治療由來已久。而常規(guī)的由加壓素、糖皮質(zhì)激素以及甲狀腺激素組成的雞尾酒療法，無論從應(yīng)用時(shí)機(jī)與應(yīng)用劑量目前仍存在一定的爭(zhēng)議。期待著未來更多的大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，以進(jìn)一步優(yōu)化潛在捐獻(xiàn)者的維護(hù)方案。