張念強(qiáng)，顧翔，蔡敏一

(1>揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系， 江蘇 揚(yáng)州 225009；2蘇北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

緩慢性心律失常是心臟病學(xué)中常見(jiàn)的疾病，到目前為止，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)安全有效的治療方法。2019年美國(guó)相關(guān)指南發(fā)布了對(duì)于心動(dòng)過(guò)緩的治療方案[1]，包括竇房結(jié)功能障礙、房室傳導(dǎo)阻滯和束支傳導(dǎo)阻滯所致的心動(dòng)過(guò)緩，以上三類(lèi)疾病長(zhǎng)期治療方案主要以器械起搏為主，藥物治療方案較局限。西藥治療癥狀性心動(dòng)過(guò)緩，可引起多種副作用，不宜長(zhǎng)期使用[2]。手術(shù)治療如心臟起搏器植入，存在價(jià)格高，眾多患者心理不接受，老齡或心肺功能差的患者手術(shù)具有一定的風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥多見(jiàn)(常見(jiàn)并發(fā)癥有氣胸、導(dǎo)線移位、血腫，嚴(yán)重者可致心臟穿孔)等問(wèn)題[3]。中醫(yī)治療心律失常的歷史最早可追溯到中國(guó)漢朝，張仲景首先對(duì)這種癥狀進(jìn)行了治療[4]。

近年來(lái)，中藥在治療冠心病和心律失常等心臟疾病上發(fā)揮了越來(lái)越重要的作用，且療效得到了肯定[5,6]。眾多研究表明，參仙升脈(Shenxian Shengmai, SXSM)口服液對(duì)緩慢性心律失常具有顯著治療功效并且具有一定的安全性。本文總結(jié)了近年來(lái)SXSM口服液治療心動(dòng)過(guò)緩的機(jī)制研究進(jìn)展和臨床應(yīng)用，并提出目前藥物研究的不足和改進(jìn)策略。

1 SXSM口服液治療緩慢性心律失常的藥理學(xué)機(jī)制研究

1.1 顯著降低病態(tài)竇房結(jié)綜合征大鼠竇房結(jié)組織的病理性破壞程度

病態(tài)竇房結(jié)綜合征是一種因竇房結(jié)沖動(dòng)形成異?；騻鲗?dǎo)障礙而引起的各種心律失常和臨床癥狀的綜合征。主要表現(xiàn)為竇房結(jié)自律細(xì)胞及傳導(dǎo)細(xì)胞功能減退，纖維組織增加，脂肪組織浸潤(rùn)和鈣化。李傲等[7]觀察大鼠竇房結(jié)的病理切片發(fā)現(xiàn)，人工形成的病態(tài)竇房結(jié)綜合征大鼠的竇房結(jié)細(xì)胞腫脹，細(xì)胞裂隙增寬，細(xì)胞核深染。與病竇綜合征組相比，SXSM口服液治療組竇房結(jié)細(xì)胞腫脹程度減輕，細(xì)胞間裂隙有所恢復(fù)，細(xì)胞核染色變淺，病理改變程度明顯改善,大鼠心率顯著提高。因此得出結(jié)論：SXSM口服液可通過(guò)降低病態(tài)竇房結(jié)綜合征大鼠竇房結(jié)組織的病理性破壞程度，改善竇房結(jié)細(xì)胞的功能，顯著提高心率。

1.2 通過(guò)延緩竇房結(jié)細(xì)胞纖維化過(guò)程提高心率

起搏細(xì)胞纖維化導(dǎo)致竇房結(jié)功能減弱是老年性心動(dòng)過(guò)緩的原因之一[8]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是迄今最為確定的與組織纖維化有密切關(guān)系的細(xì)胞因子[9]，TGF-β1是促進(jìn)纖維化的生長(zhǎng)因子，Smads通路是其下游蛋白。王一鈞等[10]通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)組(每日灌胃SMSM 2ml，30 d)和對(duì)照組大鼠竇房結(jié)病理切片的纖維化程度對(duì)比研究，并通過(guò)蛋白質(zhì)印跡檢測(cè)TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad7蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SXSM能降低增齡性大鼠TGF-β1、Smad2、Smad3表達(dá)水平，提高Smad7表達(dá)水平，從而延緩竇房結(jié)纖維化進(jìn)程。

1.3 通過(guò)提高竇房結(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度提高竇房結(jié)自律性

β1AR-Gs-AC-cAMP-PKA信號(hào)通路主要過(guò)程為交感神經(jīng)節(jié)后纖維末梢釋放去甲腎上腺素，與心肌細(xì)胞膜上的去甲腎上腺素能β1受體結(jié)合，激活Gs蛋白、腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)濃度增加，激活蛋白激酶A，激活細(xì)胞膜上的L型鈣通道和If通道，從而加速鈣鐘和膜鐘，增快心肌細(xì)胞4期自動(dòng)去極化速度，起到加快心率的作用。劉越等[11]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)SXSM干預(yù)后，大鼠cAMP升高，環(huán)磷鳥(niǎo)嘌呤核苷(cyclic guanosinc monophosphate, cGMP)降低,cAMP/cGMP升高，由此推斷，SXSM通過(guò)提高竇房結(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，延續(xù)β1AR-Gs-AC-cAMP-PKA的后續(xù)過(guò)程，提升大鼠心率。

1.4 通過(guò)提高If電流提高心率

心肌細(xì)胞的自律性受自律細(xì)胞的調(diào)控，自律細(xì)胞的自律性和4期自動(dòng)去極化有關(guān)。關(guān)于自動(dòng)去極化的機(jī)制，可以用心肌細(xì)胞膜上的起搏I(xiàn)f通道來(lái)解釋。If通道由超極化激活的環(huán)核苷酸門(mén)控的陽(yáng)離子通道家族(hyperpolarization-activated cyclic-nucleotide-gated cation channel，HCN)組成，主要包括HCN1、HCN2、HCN3和HCN4，HCN1、HCN2和HCN4在心臟表達(dá)豐富，其中HCN4占主要作用[12]。在心肌自律細(xì)胞中，If電流對(duì)心肌自律性起重要作用，If電流增加，自律細(xì)胞自動(dòng)去極化速度越快，自律性越強(qiáng)。姚茜等[13]運(yùn)用全自動(dòng)膜片鉗方法記錄SXSM對(duì)If電流的影響，10 ml/L的SXSM能夠使HCN4編碼的If電流增加至(126.55±35.65)%，與空白組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此可推斷SXSM對(duì)HCN4編碼的If電流有明顯提升作用，從而提高心率。

1.5 通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)治療心動(dòng)過(guò)緩

國(guó)外一項(xiàng)研究試圖從基因表達(dá)譜和蛋白質(zhì)組學(xué)方面研究SXSM治療心動(dòng)過(guò)緩的基因?qū)用鏅C(jī)制[14]。此研究對(duì)兔子實(shí)施SXSM治療，并分離和定量各組治療前后發(fā)生改變的心房總RNA和心室蛋白。蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，SXSM主要通過(guò)以下幾個(gè)基因?qū)用姘l(fā)揮提高心率的作用。(1)通過(guò)降低編碼煙堿型乙酰膽堿受體(CHRNA2)和增加編碼乙酰膽堿酯酶(ACE-1)表達(dá)來(lái)抑制心臟副交感神經(jīng)傳遞，起到正性頻率、正性傳導(dǎo)、正性肌力的作用；(2)通過(guò)上調(diào)ATP2A1(編碼鈣ATP酶)和FKBP1B[編碼FK506結(jié)合蛋白12.6，其與心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的鈣離子通道-蘭尼堿受體2(RyR2)結(jié)合，維持鈣通道正常的關(guān)閉狀態(tài)，從而控制細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放和心肌的收縮]，促進(jìn)儲(chǔ)存鈣離子的釋放，發(fā)揮著與交感神經(jīng)刺激類(lèi)似的作用，直接導(dǎo)致心率增加；(3)SXSM通過(guò)增強(qiáng)三羧酸循環(huán)和氧化呼吸鏈增加了心室肌細(xì)胞ATP的供應(yīng)，改善心室肌細(xì)胞的能量補(bǔ)充。

2 SXSM明顯提升心動(dòng)過(guò)緩患者心率

通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)比，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SXSM較其他中藥有更好的療效[15,16]。胡海殷等[17]采用網(wǎng)狀Meta分析方法比較中成藥治療緩慢性心律失常的有效性和安全性。結(jié)果顯示：SXSM、參松養(yǎng)心膠囊、心寶丸、寧心寶膠囊聯(lián)合常規(guī)治療的臨床療效均優(yōu)于單純常規(guī)治療，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中成藥療效排序依次為：SXSM>參松養(yǎng)心膠囊>心寶丸>寧心寶膠囊。治療心動(dòng)過(guò)緩的西藥主要包括阿托品、氨茶堿、異丙腎上腺素、β受體激動(dòng)劑等。這些藥物治療心動(dòng)過(guò)緩的特異性差且副作用多，安全性不理想。需要注意的是，當(dāng)心動(dòng)過(guò)緩是由于心肌細(xì)胞或自律性細(xì)胞的缺氧所致，以上藥物短時(shí)間內(nèi)對(duì)心率會(huì)有所提升，但心率的提升會(huì)增加心肌細(xì)胞氧氣的消耗，可能會(huì)加重心肌損傷從而加速心臟驟停的進(jìn)展[18]。通過(guò)對(duì)眾多臨床試驗(yàn)的薈萃分析，SXSM與阿托品、茶堿等藥物相比，在提高心率和改善患者癥狀方面有效率更高[19,20]。在顯著提高心率的同時(shí)，SXSM不良反應(yīng)更少(主要不良反應(yīng)為口干、上腹部不適、煩躁、便秘)，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[21-23]。

3 SXSM對(duì)起搏器植入患者具有一定效益

對(duì)于病情危重的心動(dòng)過(guò)緩，如反復(fù)發(fā)作黑朦暈厥、長(zhǎng)程竇性停搏的患者，這類(lèi)患者隨時(shí)面臨生命危險(xiǎn)，臨床應(yīng)以起搏器植入為首選，其改善患者預(yù)后與降低病死率的效果已被廣泛認(rèn)可[24]。植入式心臟起搏器的起搏心律與人類(lèi)自身正常生理性起搏存在差異，長(zhǎng)期使用對(duì)心功能有一定損傷，標(biāo)準(zhǔn)起搏器治療最常見(jiàn)的長(zhǎng)期并發(fā)癥是由左心室收縮功能障礙引起的起搏器相關(guān)性慢性心力衰竭[25]。目前，針對(duì)起搏器植入術(shù)后的器械維護(hù)是學(xué)術(shù)界研究重點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)起搏器參數(shù)、降低起搏次數(shù)、加強(qiáng)患者自體心律調(diào)控，可達(dá)到恢復(fù)心功能、降低起搏器電池電量消耗、延長(zhǎng)其使用壽命的功效。SXSM通過(guò)顯著提高起搏器植入患者的心率降低起搏器起搏的次數(shù)，可達(dá)到延長(zhǎng)起搏器壽命的功效。影響起搏器使用周期的因素有很多，如心室起搏頻率、基礎(chǔ)心率、電池容量、起搏電壓、阻抗、閾值、脈寬和感知電流等。SXSM通過(guò)優(yōu)化以上起搏參數(shù)，改善起搏器植入患者的生活質(zhì)量[26]。有研究指出，SXSM口服液本身具有改善心功能作用，能一定程度上提高心力衰竭患者射血分?jǐn)?shù)，改善心功能[27,28]。

4 小結(jié)與展望

SXSM改善緩慢性心律失常患者癥狀主要通過(guò)提高心率來(lái)完成，且療效優(yōu)于其他中成藥和西藥。并且，有研究表明SXSM具有改善心功能的功效，其可能的機(jī)制在于提高心肌收縮力、增加冠狀動(dòng)脈血流量及擴(kuò)張外周血管。對(duì)于起搏器植入患者，術(shù)后使用SXSM，能延長(zhǎng)起搏器壽命、優(yōu)化起搏器參數(shù)并改善患者的心功能。SXSM的研究和臨床應(yīng)用仍有諸多局限性和不足之處，主要表現(xiàn)在以下方面。(1)SXSM藥理學(xué)研究尚不明確，大多分子生物學(xué)層面的研究使用大鼠和兔子進(jìn)行，且樣本例數(shù)不足。中藥成分復(fù)雜，其機(jī)制難以完全掌握，因此，仍需要大量實(shí)驗(yàn)和研究來(lái)證實(shí)和補(bǔ)充；(2)臨床推廣有阻力，這是由于西醫(yī)對(duì)中藥認(rèn)知不足、應(yīng)用較少，也與生產(chǎn)力與價(jià)格的影響有關(guān)。對(duì)于大多數(shù)緩慢性心律失?；颊撸琒XSM能顯著改善胸悶乏力、黑朦癥狀。對(duì)于癥狀未達(dá)到起搏器植入指征及起搏器術(shù)后合并或不合并心功能不全的緩慢性心律失?；颊撸墒褂肧XSM改善癥狀。同時(shí)，對(duì)于抵觸并拒絕植入外來(lái)器械的患者，SXSM無(wú)論在生理和心理上，都對(duì)患者病情有顯著改善。