于曉雯，拓西平，張文俊，王曉晴*，姚均迪*

(1海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院老年病科，上海 200433；2解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心保健八科，北京100091)

世界范圍內(nèi)有超過1 200萬人患有阿茲海默病 (Alzheimer′s disease,AD)，據(jù)估算，到2040年這個數(shù)字將會超過4千萬。而跌倒在AD患者中的發(fā)生率遠(yuǎn)高于認(rèn)知功能正常的老年人，且隨著病情的進(jìn)一步加重，跌倒發(fā)生的可能性也逐漸增加[1]。對跌倒發(fā)生率較高的AD患者進(jìn)行防跌倒的研究有助于節(jié)約醫(yī)療開支，提高老年人生活質(zhì)量[2]。本文從非藥物手段及藥物相關(guān)措施兩個方面進(jìn)行闡述。

1 AD患者防跌倒非藥物干預(yù)手段

非藥物干預(yù)的治療策略有著安全無副作用、可根據(jù)患者實際情況進(jìn)行有針對性的個體治療安排等特點。這些措施可以分為刺激導(dǎo)向、行為導(dǎo)向和認(rèn)知導(dǎo)向等[3]。具體有嗅覺、聽覺刺激及行為干預(yù)等。

1.1 嗅覺刺激劑的應(yīng)用

薰衣草香味在芳香治療法中可以作為一種弛緩藥。最近日本的實驗研究發(fā)現(xiàn)它可以減少AD患者跌倒的發(fā)生。以往研究也表明薰衣草芳香精油具有改善老年人平衡功能的作用。且另外一些研究也報道了它在改善步態(tài)紊亂方面的作用[4，5]。盡管這些研究只表現(xiàn)了薰衣草芳香刺激劑的暫時作用，對其長期效果未作研究，但可以預(yù)見如果長時間暴露于此種芳香氛圍，它對步態(tài)的穩(wěn)定作用可以防止AD患者跌倒。由于患者對藥物治療常常產(chǎn)生焦慮而降低療效，反而需要加大藥物劑量來保證療效，同時這些藥物的負(fù)面效應(yīng)如意識模糊和步態(tài)紊亂等又增大跌倒的發(fā)生率，所以對非藥物干預(yù)更應(yīng)該給予關(guān)注[5]。關(guān)于薰衣草嗅覺刺激劑預(yù)防跌倒的機(jī)制目前都是猜測性的，其奧秘可能在于它能減少姿勢晃動，維持平衡[6]。從周圍神經(jīng)系統(tǒng)到皮質(zhì)感覺-運動區(qū)整合起來對姿勢和運動進(jìn)行控制，它們接受前庭傳入神經(jīng)、視覺及本體感覺等的信息輸入并在島葉皮質(zhì)進(jìn)行信息匯總及處理，嗅覺刺激劑作為大腦皮層刺激素很可能通過島葉皮質(zhì)發(fā)揮作用，但這需要進(jìn)一步研究來確證。目前薰衣草芳香精油已廣泛應(yīng)用于頭疼、偏頭痛、焦慮、神經(jīng)過敏及抑郁癥等，也可作為睡眠輔助劑及失眠的非藥物替代治療。

1.2 音樂治療

激素與人們的情緒和行為相關(guān)，尤其包括性激素在內(nèi)的類固醇激素，在阿爾茨海默病患者當(dāng)中，衰老相關(guān)的性激素減少是一個重要的危險因素，尤其是雌激素[7,8]。這是由于雌激素能夠控制細(xì)胞增殖降低β淀粉樣肽在神經(jīng)元中的含量，抑制其沉積，保護(hù)身體免受神經(jīng)毒性β-淀粉樣蛋白的影響。除了這些對淀粉樣蛋白代謝的影響，雌激素還能通過增加腦內(nèi)膽堿能活性改善認(rèn)知功能，刺激軸突出芽和樹突形成。近年來，雄激素特別是睪酮的神經(jīng)保護(hù)作用也逐漸被認(rèn)識到。試驗表明，睪酮能增加阿爾茨海默病模型鼠腦內(nèi)β神經(jīng)生長因子和p-75神經(jīng)生長因子受體并減少β淀粉樣蛋白，同樣，在人類神經(jīng)元中雄激素抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用已被報道[9]，而近期研究表明音樂與這些激素的水平密切相關(guān)[10]?？臻g能力、音樂能力和睪酮已被證明存在著相關(guān)性，聽音樂可以影響睪酮和皮質(zhì)醇水平[8-11]，而音樂能力和空間認(rèn)知力之間的密切關(guān)系由來已久，許多研究調(diào)查過音樂能力與人類空間感知力和認(rèn)知能力的相關(guān)性。音樂治療可通過恢復(fù)正常激素水平并抑制神經(jīng)細(xì)胞損傷減緩AD的進(jìn)展或者使發(fā)病延遲，并通過改善空間認(rèn)知能力減少跌倒發(fā)生率。使用音樂療法還能避免激素替代治療引起的不良反應(yīng)，如使用雌激素替代治療的男性女性化，浸潤性乳腺癌，心臟疾病和中風(fēng)以及男性的睪丸激素替代療法的前列腺癌風(fēng)險增加，膽固醇水平升高，痤瘡及脫發(fā)等[12]。

1.3 AD跌倒相關(guān)行為癥狀的非藥理學(xué)處理

AD患者的行為癥狀是此病的核心臨床特征，其中行為表現(xiàn)(無目的性徘徊、抗拒照管及激辯等)及精神病表現(xiàn)(幻覺、失眠、侵犯及妄想等)均會增加跌倒發(fā)生率，如果不進(jìn)行治療將加速疾病進(jìn)展，惡化機(jī)能損害，影響生活質(zhì)量[13]。由于現(xiàn)有藥物療效一般，副作用顯著，現(xiàn)在尤為推薦一線非藥理學(xué)處理，包括對看護(hù)者提供教育支持，培訓(xùn)問題解決能力以及針對特定行為癥狀的處理(如貫徹夜間行為管理以解決睡眠障礙)通常這些非藥理學(xué)處理的前提是將AD患者的行為癥狀視作未被滿足的需要或是患者處理反饋信息的能力和環(huán)境之間的不匹配，因而這些處理常常是個體化的[14]。醫(yī)護(hù)工作者根據(jù)患者的具體臨床表現(xiàn)采取不同措施，一些具體措施如：忘記服藥可以使用日程表或者分類名錄藥物分片器；平衡感差要注意移除易絆倒患者的物品擺設(shè)、減少酒精攝入或?qū)颊哌M(jìn)行簡易平衡訓(xùn)練；患者離家出走可以給患者佩戴標(biāo)示了身份信息(包括姓名和家庭住址)的腕帶，并明確患者離家出走的觸發(fā)因素，盡可能減少再發(fā)生的可能；夢游、存在不安全感(尤其在晚上)則需衡量環(huán)境溫度、噪音、光亮、陰影等對患者造成的影響，安排一些白天的活動鍛煉，限制白天小睡的時間，緩解可能導(dǎo)致夜晚不安全心理的患者日間孤獨感和厭煩情緒使用夜燈，雇請夜間看護(hù)者[15]。

2 AD患者防跌倒的藥物相關(guān)處理措施

AD患者已批準(zhǔn)的治療藥物如乙酰膽堿酯酶抑制劑、美金剛等，已用來治療認(rèn)知和行為癥狀，但是由于這些藥物都有各自副作用，并通過不同方式增加跌倒發(fā)生率，可以通過劑量改變、藥物聯(lián)合使用等方式降低副作用。針對降低淀粉樣蛋白水平的免疫相關(guān)治療，由于臨床試驗過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步的探索。

2.1 酌情減少膽堿酯酶抑制劑及抗精神病藥物的使用

利斯的明、鹽酸多奈培齊及氫漠酸加蘭他敏等膽堿酯酶抑制劑作為治療AD及相關(guān)性癡呆的常規(guī)用藥有增加跌倒率的可能，這類藥物臨床藥效與成本效益均高，一直以來受人關(guān)注，但其副作用方面則相對關(guān)注度不足。膽堿酯酶抑制劑的心血管效應(yīng)比較復(fù)雜，主要與提高迷走神經(jīng)效應(yīng)有關(guān)，可以引發(fā)心動過緩，短暫性暈厥和心房自主節(jié)律改變，這些生理改變均可能引起跌倒，具體的劑量-效應(yīng)關(guān)系值得進(jìn)一步研究，如何在保留原本治療作用的基礎(chǔ)上規(guī)避跌倒的發(fā)生需要普遍關(guān)注。同樣的，由于大部分AD患者治療期間因行為或神經(jīng)精神癥狀都使用到了精神藥物，如抗精神病藥物、抗焦慮藥物、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑與抗抑郁藥等，這些藥物的使用同樣增加AD患者跌倒的風(fēng)險[16]。目前Sterke等[17]對這些藥物與跌倒的劑量效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行了具體的研究，統(tǒng)計分析表明使用抗精神病藥物及抗抑郁藥的跌倒發(fā)生率在0.25倍規(guī)定的日劑量時增加了28%，使用抗焦慮藥的跌到發(fā)生率在0.2倍規(guī)定的日劑量時增加了8%，使用安眠藥與鎮(zhèn)靜劑的跌到發(fā)生率在0.5倍規(guī)定的日劑量時則增加了56%，并且隨著這些藥物劑量的增加以及不同種類之間的聯(lián)合使用，跌倒發(fā)生率也隨之增加，即使在劑量比較低的情況下這些藥物也與跌倒的發(fā)生密切相關(guān)。

2.2 美金剛與維生素D的聯(lián)合應(yīng)用

AD的顯著表現(xiàn)之一就是谷氨酸能興奮性中毒，這會通過兩種不同機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)元死亡：神經(jīng)元細(xì)胞過度鈣內(nèi)流導(dǎo)致細(xì)胞的立即死亡以及緩慢鈣內(nèi)流過度和隨之而來的氧化性應(yīng)激導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡。美金剛是一種電壓依從性、低親和力的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，能夠減少鈣內(nèi)流相關(guān)的氧化應(yīng)激和凋亡，但是還有其他損傷因素使神經(jīng)元仍暴露于這些傷害之下，因此美金剛聯(lián)合應(yīng)用抗氧化劑可以增加療效[18,19]。維生素D作為一種神經(jīng)類固醇可以穿過血腦屏障并結(jié)合到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體上，通過調(diào)節(jié)電壓門控性鈣通道達(dá)到細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的穩(wěn)定，減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)出神經(jīng)元保護(hù)作用以阻止凋亡。維生素D的抗氧化功能在2001年培養(yǎng)大鼠中腦細(xì)胞的試驗中就被描述了，75歲以上老年人中70%以上都存在維生素D缺乏，糾正維生素D缺乏可以改善患者認(rèn)知能力下降的情況[20]。美金剛與維生素D對神經(jīng)系統(tǒng)的作用是互補相配的，不僅改善認(rèn)知能力和記憶力，還能穩(wěn)定步態(tài)。AD患者跌倒很大程度上與以慢性步態(tài)紊亂和自主功能喪失為主要表現(xiàn)的運動功能障礙相關(guān)，這樣患者通過同時服用兩藥以改善認(rèn)知能力，穩(wěn)定姿勢和步態(tài)，從而降低跌倒發(fā)生率[21]。

2.3 降低淀粉樣蛋白水平的藥物研究

AD患者由于淀粉樣蛋白(Amyloid-β，Aβ)的累積會造成突觸的丟失和功能失調(diào)，最近的研究表明Aβ衍生的一些可擴(kuò)散配體可使脊柱一些重要蛋白質(zhì)喪失，持續(xù)的丟失又會導(dǎo)致脊柱形態(tài)異常[21]。Aβ的沉積可通過突觸相關(guān)的認(rèn)知能力損害、記憶力下降和骨密度的降低增加跌倒發(fā)生率[22]，如何降低其在腦內(nèi)的濃度關(guān)系到AD患者降低并發(fā)癥甚至是治愈的問題。在Aβ的合成中起關(guān)鍵作用的γ-分泌酶的抑制代表著降低Aβ的主要治療措施，但是其臨床應(yīng)用受到機(jī)制相關(guān)副作用的限制(主要與Notch 信號系統(tǒng)損害有關(guān))[23,24]。目前發(fā)現(xiàn)的γ-分泌酶抑制劑MRK-560體內(nèi)的耐受性較好，這可能與其對γ-分泌酶PS1亞基的親和力大于PS2亞基有關(guān)，在野生型大鼠的動物實驗中MRK-560耐受性較好但在PS2缺乏的模型鼠中卻出現(xiàn)劑量依賴性的Notch信號系統(tǒng)損害，這表明PS2在Notch信號肽形成中發(fā)揮重要作用，這樣選擇性抑制PS1而對PS2無抑制作用或抑制作用較小的γ-分泌酶抑制劑有廣泛應(yīng)用的前景[24-26]。另一種頗受到關(guān)注的降低Aβ的措施就是針對Aβ的主動或被動免疫，主動免疫主要是將Aβ片段結(jié)合到載體蛋白和佐劑上，刺激機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫產(chǎn)生抗Aβ的抗體。被動免疫是直接將Aβ特異性抗體(抗原為Aβ的N-末端，中間區(qū)域，C末端)直接注入到寄主體內(nèi)，以清除腦內(nèi)Aβ。但其臨床試驗發(fā)現(xiàn)接受免疫治療的患者有6%都發(fā)生了腦膜腦炎，免疫治療若能克服安全性低、治療經(jīng)費高等問題無疑將成為治療AD的一大利器[27,28]。

3 小 結(jié)

跌倒是65歲以上老年人發(fā)生意外事故后的首位死亡原因，對于跌倒發(fā)生率更高的AD患者，防治跌倒更是刻不容緩。目前國內(nèi)外相關(guān)研究集中在跌倒危險因素評估手段的改進(jìn)和防治跌倒的具體措施上，非藥理學(xué)措施包括芳香嗅覺刺激劑的應(yīng)用、護(hù)理與社會支持方面的改良等。藥物相關(guān)防跌倒措施包括用藥劑量的改變，藥物的聯(lián)合應(yīng)用，從淀粉樣蛋白的減少著手阻止合成的γ-分泌酶及清除已存在的淀粉樣蛋白的免疫治療。這些無疑為防止AD患者跌倒、節(jié)約醫(yī)療成本帶來了福音。