于艷卉 江 鋒 薛 婧 李文京

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 (北京，100700) 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院消化科

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、傳統(tǒng)中藥、天然藥、生物制劑、保健品、替代補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等引起的肝損傷，其可引起各種急、慢性肝病，導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。目前已知可引起肝損傷的藥物種類繁多，由于缺乏具體的特異性客觀診斷方法，給DILI的預(yù)防、臨床診斷、治療與管理造成了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[1]。2021年2月27日，亞太肝病研究學(xué)會(huì)(APASL)發(fā)表了《藥物性肝損傷：APASL共識(shí)指南》[2]，指南對(duì)DILI的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素及預(yù)后、診斷和因果關(guān)系評(píng)估、治療及預(yù)防等方面提出了許多建議，具有很強(qiáng)的指導(dǎo)意義，本文就該指南的主要內(nèi)容進(jìn)行解讀。

1 流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素及預(yù)后

亞洲地區(qū)DILI發(fā)病率較世界其他地區(qū)更高，這主要與亞洲國(guó)家高發(fā)病率的結(jié)核病治療藥物的肝毒性以及傳統(tǒng)草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)的普遍使用有關(guān)。指南重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了治療結(jié)核病的一線藥物是引起DILI的主要原因[3]，傳統(tǒng)草藥和HDS同樣可能會(huì)具有肝毒性，以提醒臨床醫(yī)生在使用結(jié)核病治療藥物、傳統(tǒng)草藥和HDS時(shí)提高警惕，謹(jǐn)慎選擇用藥。

藥物相互作用方面，指南強(qiáng)調(diào)包括抗結(jié)核藥物和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物在內(nèi)的一些藥物會(huì)增加藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步增加肝毒性。因此，臨床治療選擇藥物時(shí)，要篩查患者是否有肝損傷，盡可能選擇對(duì)肝臟更安全的藥物，并定期復(fù)查肝功能，從源頭上降低DILI風(fēng)險(xiǎn)。

宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素方面，年齡可能是年長(zhǎng)者膽汁淤積型DILI發(fā)病率較高的危險(xiǎn)因素，而女性、妊娠、種族和長(zhǎng)期飲酒被認(rèn)為是發(fā)生DILI的危險(xiǎn)因素。此外，代謝綜合征、肥胖癥等合并癥也會(huì)增加患病的風(fēng)險(xiǎn)。由于我國(guó)慢性肝病患者眾多，結(jié)核病的發(fā)病率也很高，這就意味著存在慢性肝病等基礎(chǔ)病的同時(shí)，進(jìn)行抗結(jié)核治療會(huì)增加發(fā)展為DILI的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)增加不良后果和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

DILI的預(yù)后和自然病程也非常多樣，可從無(wú)癥狀到自限性疾病到嚴(yán)重肝損傷進(jìn)而導(dǎo)致急性肝衰竭。研究表明，多達(dá)10%的DILI患者會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重的疾病，導(dǎo)致死亡或進(jìn)行移植，但也有部分患者可能發(fā)展為慢性DILI，慢性DILI已被視為特異質(zhì)型DILI的一個(gè)潛在后果[4]，對(duì)此臨床上應(yīng)加大關(guān)注，積極治療，進(jìn)行宣教，可以在應(yīng)用有肝毒性藥物的同時(shí)進(jìn)行保肝治療，減輕肝損傷程度，改善預(yù)后。

2 診斷和因果關(guān)系評(píng)估

2.1 診斷 由于缺乏病理診斷性的血清學(xué)標(biāo)志物，目前DILI的診斷仍屬于排他性診斷，需要根據(jù)臨床病史和表現(xiàn)，合理選擇血液檢查、肝臟影像學(xué)檢查和肝活檢甚至是基因檢測(cè)等排除肝損害的其他可能原因，該指南鑒別思路基本與既往指南一致。有些患者隨意大量服用保健品、偏方，且就診時(shí)隱瞞病史，給臨床診斷與治療帶來(lái)一定的阻礙。因此，反復(fù)詢問(wèn)病史，以獲得完整的藥物攝入史尤其重要。與歐洲肝病學(xué)會(huì)指南一樣，該指南同樣強(qiáng)調(diào)了基因檢測(cè)的意義和價(jià)值，推薦當(dāng)基因檢測(cè)有助于患者的準(zhǔn)確診斷和管理時(shí)，建議使用人類白細(xì)胞抗原基因分型。

指南明確了DILI診斷的肝臟生化學(xué)閾值，推薦用R值來(lái)進(jìn)行肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型的臨床分型，特別指出了某些藥物具有標(biāo)志性的損傷模式，例如對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼引起肝細(xì)胞損傷，卡托普利、紅霉素造成膽汁淤積型損傷，而依那普利則引起混合型損傷[5]，這為臨床分型、診斷及治療提出了很好的指導(dǎo)建議，但是許多藥物可能具有多種損傷，需要進(jìn)一步結(jié)合病史、表現(xiàn)進(jìn)行鑒別診斷，不可一味照搬指南建議。

2.2 因果關(guān)系評(píng)估 DILI的因果關(guān)系評(píng)估方法主要有RUCAM因果關(guān)系評(píng)估法、臨床診斷量表(CDS)、結(jié)構(gòu)性專家意見(jiàn)程序、日本標(biāo)準(zhǔn)等方法。指南比較各個(gè)評(píng)估方法后，推薦RUCAM因果關(guān)系評(píng)估法作為疑似DILI患者的首選因果關(guān)系評(píng)估方法。

再激發(fā)陽(yáng)性可作為診斷DILI的一種輔助手段，但要考慮到重新引入藥物所帶來(lái)的可能風(fēng)險(xiǎn)，若風(fēng)險(xiǎn)收益比低，則不推薦在實(shí)踐中使用已導(dǎo)致肝損傷的藥物故意再激發(fā)，目前再激發(fā)方式仍待大量試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

新的生物標(biāo)志物研究不斷推進(jìn)，但目前尚未進(jìn)行驗(yàn)證。因此，建議驗(yàn)證新型生物標(biāo)志物，以便早期識(shí)別、診斷及檢測(cè)特異質(zhì)型DILI。在一項(xiàng)國(guó)際合作研究中[6]，對(duì)microRNA-122、總角蛋白18、巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體等14種DILI生物標(biāo)志物候選物的自然變異性和性能特征進(jìn)行了對(duì)照研究，大多數(shù)生物標(biāo)志物均發(fā)生了顯著性改變。通過(guò)納入總角蛋白18和巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體水平，可以改善使用終末期肝病模型對(duì)DILI患者進(jìn)行肝移植或肝衰竭死亡的預(yù)測(cè)。

3 抗結(jié)核藥的DILI

亞太地區(qū)結(jié)核病發(fā)病率高，一線抗結(jié)核藥物大多具有肝毒性，使得抗結(jié)核藥物成為引起急慢性肝衰竭的重要原因。由于種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、病毒性肝炎的流行情況不同，亞洲國(guó)家發(fā)病率普遍高于西方國(guó)家。

指南強(qiáng)調(diào)，抗結(jié)核藥物再激發(fā)通常不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性的復(fù)發(fā)，可重新引入作為診斷的輔助手段，但是臨床醫(yī)生需要定期檢測(cè)肝功能，避免引起嚴(yán)重的后果。最近的兩項(xiàng)研究闡明了白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度和人白細(xì)胞抗原(HLA)-B和HLA-DQB1的5-羥甲基胞嘧啶(5-hmC)作為抗結(jié)核藥DILI診斷生物標(biāo)志物的作用[7,8]，但是尚缺乏更多臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

基于亞太地區(qū)肝病患病率高這一事實(shí)，指南建議在開(kāi)始抗結(jié)核治療之前，應(yīng)對(duì)所有患者進(jìn)行基線乙型肝炎表面抗原、抗丙型肝炎病毒和肝生化檢查以及腹部超聲檢查，提前發(fā)現(xiàn)肝功能異常患者，及早進(jìn)行預(yù)防，減少DILI的危險(xiǎn)因素。由于大多數(shù)肝毒性發(fā)生在開(kāi)始治療的前2個(gè)月，因此，若有危險(xiǎn)因素，指南強(qiáng)調(diào)前2個(gè)月需要加強(qiáng)檢測(cè)，每2周監(jiān)測(cè)一次肝生化檢查，此后可以每月進(jìn)行一次肝臟生化測(cè)試，直到治療結(jié)束。這為臨床醫(yī)生抗結(jié)核治療期間檢測(cè)肝功能的具體選擇提供了重要指導(dǎo)。

4 伴有非酒精性脂肪性肝病和慢性肝病的DILI

某些臨床常用藥物，如他莫昔芬、阿米諾酮、甲氨蝶呤等，有可能引起脂肪肝和慢性肝病，但許多證據(jù)來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，尚需大樣本、設(shè)計(jì)良好的臨床研究驗(yàn)證[9]。

由于慢性肝病發(fā)病率不斷增加，加之慢性肝病患者發(fā)生新的DILI的易感性，人群中伴有慢性肝病的DILI發(fā)病人群也不斷增加，這就促使臨床醫(yī)生面對(duì)慢性肝病患者需要警惕其是否合并DILI，定期檢測(cè)，積極排查危險(xiǎn)因素，做到早期診斷與及時(shí)預(yù)防，延緩慢性肝病的進(jìn)展。

5 傳統(tǒng)草藥和HDS誘發(fā)的肝損傷

近年來(lái)，不僅在亞洲地區(qū)，西方國(guó)家數(shù)據(jù)同樣顯示草藥和HDS所引起的DILI發(fā)病率在不斷增長(zhǎng)。因此，指南特別強(qiáng)調(diào)了HDS的風(fēng)險(xiǎn)。目前報(bào)道較多的草藥包括何首烏、補(bǔ)骨脂、雷公藤、黃藥子、小柴胡湯等。其中，指南對(duì)含吡咯利西汀生物堿植物(如土三七)進(jìn)行了重點(diǎn)介紹，其引起的肝損傷類型是肝竇綜合征，我國(guó)專家現(xiàn)已發(fā)布全球首部針對(duì)該疾病管理的專家共識(shí)[10]，為該病的診斷和治療提出了很好的指導(dǎo)意見(jiàn)。

HDS中的固有成分、殺蟲(chóng)劑、除草劑、微生物以及重金屬等均可能成為引起肝損傷的原因，許多國(guó)家的藥物也未受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的有效監(jiān)管，其肝臟毒性往往難以得到論證。臨床醫(yī)生應(yīng)認(rèn)識(shí)到HDS是引起肝損傷的潛在相關(guān)致病因素，在診斷HDS DILI時(shí)，特別關(guān)注患者HDS的服用史。

RUCAM可能不是HDS DILI因果關(guān)系評(píng)估的最佳選擇?？紤]到HDS的復(fù)雜性，在中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局起草的因果關(guān)系評(píng)估指南中提出了“證據(jù)鏈方法”[11,12]，該方法是在RUCAM量表的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)中草藥應(yīng)用史詢問(wèn)，結(jié)合藥物質(zhì)量檢測(cè)，構(gòu)建客觀診斷證據(jù)鏈，提高診斷的可靠性，降低誤診率及漏診率,但是該方法仍待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

HDS DILI也是排他性診斷。一經(jīng)診斷，應(yīng)立即停用可疑產(chǎn)品，直到肝損傷恢復(fù)之前都需要進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)。在中國(guó)，異甘草酸鎂是中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的可用于治療急性肝細(xì)胞損傷的藥物。

6 傳統(tǒng)補(bǔ)充醫(yī)學(xué)：阿育吠陀、瑜伽、尤納尼、悉達(dá)多和順勢(shì)療法引起的肝損傷

作為世界三大傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)體系之一，阿育吠陀醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)類似，在治療上也廣泛應(yīng)用草藥，有關(guān)聯(lián)合使用草藥(AHM)出現(xiàn)肝毒性的報(bào)告也逐漸增多。由于缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，與AHM相關(guān)的DILI的發(fā)生率不詳。

RUCAM可用于評(píng)估AHM相關(guān)性肝損傷的因果關(guān)系。由于草藥的復(fù)雜性，及目前尚缺乏有關(guān)草藥及其相關(guān)成分潛在肝毒性的臨床研究，因此，臨床評(píng)估時(shí)，應(yīng)盡可能檢索和分析相關(guān)的順勢(shì)療法(AYUSH)藥物。AHM相關(guān)的DILI同樣是排除性診斷，必要時(shí)可進(jìn)行肝活檢。其治療同特異質(zhì)型DILI一致。

7 DILI的治療

7.1 一般措施 早期診斷DILI、及時(shí)停藥和避免重復(fù)使用致病藥物很重要。DILI診斷后應(yīng)立即停藥，并對(duì)患者進(jìn)行宣教，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為急性肝衰竭(ALF)[13]。

7.2 藥物治療 指南推薦使用消膽胺加速消除來(lái)氟米特誘導(dǎo)的DILI；左旋肉堿是丙戊酸誘導(dǎo)的肝毒性和高血氨癥的解毒劑；N-乙酰半胱氨酸(NAC)對(duì)對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的DILI有效，與潑尼松龍聯(lián)合使用可改善氟吡汀誘導(dǎo)的DILI的肝臟生化和功能；熊去氧膽酸和類固醇對(duì)于DILI的效果尚缺乏對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證，應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，對(duì)不同原因的DILI采用不同的藥物，進(jìn)行對(duì)癥治療。

7.3 關(guān)于藥物誘導(dǎo)的ALF 與美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)指南的觀點(diǎn)一致，本指南肯定了肝移植在藥物誘導(dǎo)的ALF治療中的價(jià)值。研究表明，對(duì)于未進(jìn)行肝移植手術(shù)的ALF患者，進(jìn)行大容量血漿置換術(shù)后生存期得到了改善。臨床治療中，當(dāng)肝移植不可行或無(wú)法獲得時(shí)，大容量血漿置換或許是藥物誘導(dǎo)ALF的一種治療選擇。此外，NAC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，靜脈注射N(xiāo)AC可提高ALF患者的生存期，指南建議成人患者可靜脈注射N(xiāo)AC。這對(duì)于臨床確定肝移植的手術(shù)指征及無(wú)法進(jìn)行肝移植患者的治療具有指導(dǎo)意義。

8 DILI的預(yù)防

指南指明了肝功能檢測(cè)在預(yù)防、及早診斷及治療中的預(yù)警作用。懷疑和診斷DILI的首要征象即是肝酶升高，若存在DILI危險(xiǎn)因素或長(zhǎng)期使用存在肝毒性藥物，建議定期進(jìn)行肝功能檢測(cè)，可以及早識(shí)別和診斷DILI，最大限度的降低患病風(fēng)險(xiǎn)，減慢進(jìn)一步發(fā)展的進(jìn)程。指南同樣聲明對(duì)于發(fā)展為DILI的患者，了解類別效應(yīng)和交叉反應(yīng)，有助于患者選擇肝毒性最小的替代治療方案。

9 結(jié)語(yǔ)

該指南基于當(dāng)前DILI領(lǐng)域最新研究進(jìn)展和最佳證據(jù)，根據(jù)亞太地區(qū)特點(diǎn)，針對(duì)特異質(zhì)型DILI提出推薦意見(jiàn)，對(duì)規(guī)范DILI的臨床診斷、治療及預(yù)后具有重要指導(dǎo)意義，但其仍具有局限性，需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)非處方藥的監(jiān)管、藥物生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量保證、臨床功效和安全性研究以及上市后藥物警戒的監(jiān)督。臨床實(shí)踐中，應(yīng)在指南指導(dǎo)下，針對(duì)患者不同階段的病情，制定最佳臨床診療方案。