王 龍 馮賢榮 楊 宇 王寶家△

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 (寧夏 銀川， 750000) 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 3.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

玄府理論作為中醫(yī)學(xué)整體的重要部分，近年來(lái)在臨床中逐漸得到應(yīng)用，尤其在眼科、皮膚科、內(nèi)分泌科相關(guān)疾病中取得了一定的成效。玄府郁閉作為一個(gè)普遍的基本病機(jī)概念，適用于任何結(jié)構(gòu)和層次的病變，可出現(xiàn)于臨床各科的病變中[1]。開(kāi)通玄府法是針對(duì)“玄府郁閉為百病之根”這一基本病機(jī)的基本治法，是從玄府這一新視角為切入點(diǎn)分析疾病的證候特點(diǎn)從而遣方用藥的方法。開(kāi)通玄府法的基本原則就是消除引起玄府這一微觀孔道閉塞的病因，包括外感邪氣的侵襲、內(nèi)在病理產(chǎn)物的堆積等，從而恢復(fù)玄府的開(kāi)放流通功能，暢達(dá)氣血津液精神的升降出入[1]。

玄府不僅是微觀的結(jié)構(gòu)概念，而且存在相應(yīng)的微觀實(shí)質(zhì)，筆者認(rèn)為肝絡(luò)玄府與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(LSECs)窗孔具有共同的科學(xué)內(nèi)涵，LSECs窗孔可能是肝絡(luò)玄府的微觀實(shí)質(zhì)。大量研究表明調(diào)控LSECs窗孔逆轉(zhuǎn)肝竇毛細(xì)血管化是抗肝纖維化的重要作用機(jī)制，因此基于玄府理論的開(kāi)玄通絡(luò)法抗肝纖維化的作用機(jī)制可能與其調(diào)控LSECs窗孔，逆轉(zhuǎn)肝竇毛細(xì)血管化有關(guān)。

1 玄府理論概述

“玄府”一詞首見(jiàn)于《素問(wèn)·水熱穴論篇》: “所謂玄府者，汗空也”，玄府特指汗孔。金元醫(yī)家劉完素在繼承這一學(xué)術(shù)思想的同時(shí)，并加以發(fā)展和延伸，提出“玄府者，無(wú)物不有，人之臟腑、皮毛、肌肉、筋膜、骨髓、爪牙，至于世之萬(wàn)物，盡皆有之，乃氣出入升降之道路門戶也”。自此，玄府便有廣義和狹義之分：狹義玄府即為《黃帝內(nèi)經(jīng)》所論之玄府，特指皮膚之汗孔或毛孔；廣義之玄府即為劉氏之論，玄府為無(wú)物不有、無(wú)微不至，遍布于人體各處的一類具有運(yùn)行氣機(jī)、流通津液、滲灌氣血、運(yùn)轉(zhuǎn)神機(jī)功能的微細(xì)孔道結(jié)構(gòu)。

現(xiàn)今，隨著后世醫(yī)家對(duì)于玄府學(xué)說(shuō)的不斷補(bǔ)充和完善，逐步構(gòu)建起了系統(tǒng)的玄府理論體系。玄府在生理上具有普遍存在、結(jié)構(gòu)微觀、竅道合一的特性[2]。普遍存在性，劉氏所論之玄府廣泛存在于世間萬(wàn)物、無(wú)物不有，在人體則遍布于臟腑、經(jīng)絡(luò)、四肢百骸、五官九竅等，且其分布之廣、無(wú)處不到、無(wú)微不至；結(jié)構(gòu)微觀性，玄冥幽微、形態(tài)至微、肉眼難覓的微觀結(jié)構(gòu)，謂其“玄微府”[1]；竅道合一性，兼具竅、道的共同屬性，既具有存在于人體的無(wú)數(shù)孔竅，又包含各個(gè)孔竅之間縱橫交錯(cuò)的微細(xì)腔道，共同組成氣血津液精神升降出入的道路門戶[1]。

在生理功能上強(qiáng)調(diào)以通為用，以閉為逆，貴開(kāi)忌合。玄府為機(jī)體內(nèi)的最細(xì)微的結(jié)構(gòu)單元和功能單位[3]，具有疏通氣血津液精神之能，玄府暢通疏利，氣血津液精神環(huán)流輸布、運(yùn)轉(zhuǎn)往復(fù)，達(dá)于全身各處，則陰陽(yáng)平衡、臟腑調(diào)和、人隨和安；在病理上，玄府可因外邪侵襲、氣機(jī)郁結(jié)、痰瘀阻滯而出現(xiàn)“閉、塞、郁、滯”之變，也可因臟腑虛弱、氣血不足，失于濡養(yǎng)和激發(fā)，因虛而滯。無(wú)論哪種病變，玄府通利開(kāi)闔功能障礙，氣血津液流通滲灌失調(diào)，神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)失常，陰陽(yáng)失和，都可概括為玄府郁閉。玄府郁閉是多種疾病的病理基礎(chǔ)和基本病機(jī)，是萬(wàn)病之源，而開(kāi)通玄府是中醫(yī)學(xué)的基本治法之一[2]。

2 開(kāi)玄通絡(luò)法治療肝纖維化

肝纖維化是多種肝病形成和發(fā)展的共同病理特征，如病毒性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝病等。中醫(yī)臨床以肝積、脅痛、鼓脹、黃疸等為辨治范疇。肝纖維化病程遷延, 病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)家宗葉天士“久病入絡(luò)”、“久痛入絡(luò)”之說(shuō)，對(duì)肝纖維化多以絡(luò)病立論，以活血化瘀，暢通肝絡(luò)為基本治法。正氣虛弱，濕熱客于絡(luò)脈，由氣累血，因虛致瘀，痰瘀互結(jié)，留滯肝絡(luò)是肝纖維化發(fā)生的病理基礎(chǔ)[4]，葉氏言“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”，“乃由經(jīng)及絡(luò)也”。絡(luò)脈與玄府俱為氣血津液出入的微細(xì)結(jié)構(gòu)，玄府更為微觀，強(qiáng)調(diào)“孔竅”的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；絡(luò)脈較為宏觀，更強(qiáng)調(diào)“通道”的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。

玄府是絡(luò)脈系統(tǒng)中最微小結(jié)構(gòu)孫絡(luò)的進(jìn)一步分化，在生理上兩者都具有以通為順的特點(diǎn)，在病理上玄府與絡(luò)脈都具有閉、塞、不通的特征。故而認(rèn)為，氣液、營(yíng)衛(wèi)、精神、津血出入于玄府，流行于絡(luò)脈，玄府當(dāng)為絡(luò)脈之門戶[5]。玄府開(kāi)闔正常，肝絡(luò)道路通暢，氣血津液出入運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)平衡，則肝能疏泄調(diào)節(jié)氣機(jī)，疏通氣血出入，維持正常的生理功能；玄府閉塞，門戶關(guān)閉，則肝絡(luò)失通，氣血津液出入障礙，失于輸布而成痰瘀阻滯肝絡(luò)之實(shí)證；失于濡養(yǎng)而成肝絡(luò)失榮之虛證。

肝纖維化發(fā)生過(guò)程中雖有濕熱、痰凝、血瘀、正虛等諸多變證，病理因素為虛、瘀、痰、毒交織錮結(jié)，但究其病機(jī)關(guān)鍵實(shí)為肝絡(luò)玄府郁閉，其病理發(fā)展當(dāng)以玄府郁閉-肝絡(luò)瘀阻為主線，疾病發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)其他兼證，當(dāng)細(xì)細(xì)審查，明確病因。

根據(jù)肝絡(luò)玄府“以通為順，以閉為逆”，而立開(kāi)玄通絡(luò)法。宗葉天士絡(luò)病“絡(luò)以通為用”的基本治則，當(dāng)以活血化瘀為基礎(chǔ)，兼以清化濕毒，去痰化濁，藥用桃仁、丹參、赤芍、郁金、莪術(shù)、三棱等。久病傷氣耗血，絡(luò)脈空虛，當(dāng)益氣養(yǎng)血，以補(bǔ)為通，藥用太子參、黃芪、黨參、白術(shù)、當(dāng)歸等。

開(kāi)玄是以辛竄宣通之品直接作用于病變玄府，開(kāi)啟玄府的郁閉，使之恢復(fù)通利，原則上可用于各種原因引起的玄府郁閉，如辛溫類的風(fēng)藥、辛竄蟲(chóng)類藥、辛香開(kāi)竅藥等以通利、宣透、破開(kāi)閉塞之玄府，此為治本之法。

肝絡(luò)玄府郁閉，在通絡(luò)的基礎(chǔ)上，當(dāng)合用風(fēng)藥、蟲(chóng)藥。風(fēng)藥味薄氣輕辛散, 藥性升浮，可疏通肝絡(luò)玄府郁閉，暢達(dá)氣血出入[6]，如柴胡疏肝散、逍遙散、柴胡桂枝湯等，藥如柴胡、薄荷、羌活、細(xì)辛等。蟲(chóng)類藥可辛竄搜風(fēng)通絡(luò)，宣通氣血，以通玄透玄[7]，如薛氏三甲散、大黃蟲(chóng)丸等，藥如鱉甲、僵蠶、蜈蚣等。

肝纖維化發(fā)展過(guò)程中，肝絡(luò)玄府郁閉的程度不同，病機(jī)各有側(cè)重，因此開(kāi)玄通絡(luò)法用藥當(dāng)配伍有度，根據(jù)不同病理階段靈活運(yùn)用。

3 LSECs窗孔與肝絡(luò)玄府

玄府不僅是微觀的結(jié)構(gòu)概念，而且存在相對(duì)應(yīng)的微觀實(shí)質(zhì)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微循環(huán)、離子通道、細(xì)胞間隙等與玄府具有相似性[1]。肝玄府是存在于肝臟的微觀結(jié)構(gòu)，有醫(yī)家提出其與LSECs窗孔具有共同的科學(xué)內(nèi)涵。

孫學(xué)剛[8]認(rèn)為，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞窗口構(gòu)成的肝篩結(jié)構(gòu)可能是肝主疏泄調(diào)節(jié)氣機(jī)及水谷精微的超微結(jié)構(gòu)。

黃文強(qiáng)[9]進(jìn)而認(rèn)為肝竇內(nèi)皮細(xì)胞窗口構(gòu)成的肝篩結(jié)構(gòu)是竇周間隙內(nèi)外進(jìn)行物質(zhì)交換的微觀通道，與肝內(nèi)玄府在結(jié)構(gòu)層次上的微觀性物質(zhì)交換與信息交流的通道性等方面具有共同內(nèi)涵，提出肝玄府及其與窗孔結(jié)構(gòu)可能相關(guān)的假說(shuō)，為肝玄府理論研究提供形態(tài)學(xué)的依據(jù)。

馬繼征[10]認(rèn)為肝臟微循環(huán)基本單位的肝竇，其在解剖結(jié)構(gòu)、生理功能、病理改變、臨床癥狀等方面的表現(xiàn)，與肝絡(luò)具有相似和相通性，基于以上的認(rèn)識(shí)，筆者進(jìn)一步認(rèn)為肝絡(luò)進(jìn)一步分化的玄府結(jié)構(gòu)，即肝絡(luò)玄府是位于肝竇壁的LSECs窗孔可能的微觀實(shí)質(zhì)。

3.1 形態(tài)結(jié)構(gòu)具象 玄府是以中醫(yī)“象”思維的方式還原的微小孔道結(jié)構(gòu)[3]，玄府遍布于人體四肢百骸，五官九竅、臟腑、經(jīng)絡(luò)，是人體最細(xì)微的結(jié)構(gòu)單元?！鹅`樞·脈度》言：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫”，指出絡(luò)脈從經(jīng)脈分支而出，又逐級(jí)分化為橫絡(luò)、細(xì)絡(luò)、孫絡(luò)等不同層次，其中孫絡(luò)最為細(xì)小。清末周學(xué)海謂：“細(xì)絡(luò)即玄府也”。

王明杰[1]指出玄府應(yīng)屬于經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)中最細(xì)小的孫絡(luò)進(jìn)一步的分化，相當(dāng)于現(xiàn)代解剖學(xué)中的毛細(xì)血管。趙慶[11]認(rèn)為絡(luò)脈是全身的細(xì)小通道，而玄府則是絡(luò)脈道路上的孔道。相應(yīng)的，肝血竇是相鄰肝板之間的腔隙，是一種特殊的毛細(xì)血管，肝血竇寬大而不規(guī)則，直徑9～12 μm，占肝實(shí)質(zhì)的容積較大，共同構(gòu)成肝內(nèi)豐富的微血管網(wǎng)絡(luò)，LSECs是存在于肝血竇的內(nèi)皮細(xì)胞，是肝竇壁的主要組成細(xì)胞，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及功能在肝臟的生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

掃描電鏡觀察新分離的LSECs可以看見(jiàn)它的細(xì)胞膜上布滿(100～150)nm大小的無(wú)隔膜窗孔，從而使整個(gè)細(xì)胞呈篩形狀，同時(shí)隨著肝臟的生理病理改變而具有動(dòng)態(tài)的開(kāi)合屬性。它們的大小和數(shù)量取決于它們?cè)诟闻K中的位置，在門靜脈周圍每個(gè)篩板上有較大但較少的孔，而在肝小葉中心區(qū)域，每個(gè)篩板上的孔更小但數(shù)量更多[12]。從形態(tài)結(jié)構(gòu)來(lái)看，肝竇-LSECs窗孔與肝絡(luò)-玄府具有類似之處。

3.2 生理功能相似 絡(luò)脈遍布全身，溝通內(nèi)外表里，內(nèi)入臟腑、筋、骨，外出肌肉、皮膚、毛孔，形成具有滲灌氣血、互滲津血、貫通營(yíng)衛(wèi)的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。肝藏血，主疏泄，依賴于肝絡(luò)的疏通暢達(dá)才能調(diào)節(jié)氣機(jī)升降，調(diào)節(jié)氣血出入。玄府同樣作為氣血津液升降出入的孔道，是更為微細(xì)的結(jié)構(gòu)，玄府這一“門戶”的通利保證了絡(luò)脈氣血的環(huán)流輸布。朱鳳娟[13]認(rèn)為絡(luò)的生理功能的實(shí)現(xiàn)是通過(guò)“玄府”開(kāi)闔完成的，絡(luò)脈是營(yíng)衛(wèi)氣血運(yùn)行的通道, 而營(yíng)衛(wèi)氣血的運(yùn)行離不開(kāi)玄府的開(kāi)闔通利，同樣，玄府的開(kāi)闔有序需要絡(luò)脈流通的氣血津微的滋潤(rùn)濡養(yǎng)，因此兩者生理上都具有疏通氣血津液的功能，且互相協(xié)調(diào)補(bǔ)充，共同維持肝臟功能的正常運(yùn)行。

LSECs不僅是肝竇壁的重要組成部分，其細(xì)胞膜上的窗孔結(jié)構(gòu)直接參與了肝臟的生理功能的正常運(yùn)行。正常LSECs表面有窗孔，內(nèi)皮下缺乏完整的基底膜，是肝細(xì)胞與肝竇血液間物質(zhì)交換的重要通道。一般認(rèn)為肝竇是調(diào)節(jié)肝內(nèi)血流及物質(zhì)交換和為肝細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)的主要場(chǎng)所，組成肝竇壁的LSECs通過(guò)改變窗孔的直徑及數(shù)量調(diào)節(jié)肝竇內(nèi)微循環(huán)。LSECs窗孔常聚集形成篩板，具有很強(qiáng)的滲透性，在物質(zhì)交換中起“雙向?yàn)V篩”的作用，代謝物，血漿蛋白、溶質(zhì)及小于窗孔直徑的乳糜顆?？梢宰杂赏ㄟ^(guò)窗孔，到達(dá)狄氏間隙[14]，進(jìn)而被肝細(xì)胞(ECs)或肝星狀細(xì)胞(HSCs)所吸收。因此有窗孔的LSECs是保證肝竇血液和肝細(xì)胞間物質(zhì)交換的基本條件。從生理功能來(lái)看，肝絡(luò)-玄府與肝竇-LSECs窗孔在調(diào)節(jié)“營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)”的傳導(dǎo)、吸收和排泄上具有相似性，它們正常的開(kāi)闔通利是肝臟正常生理活動(dòng)的基本保障。

3.3 病理機(jī)制契合 LSECs是防護(hù)肝臟免受損傷的第一道防線[15]，在肝纖維化的形成過(guò)程中，LSECs的表型發(fā)生改變，LSECs窗孔逐漸減少或消失，內(nèi)皮下基底膜逐漸增厚，形成類似于連續(xù)性的毛細(xì)血管，這種形態(tài)學(xué)的改變被稱為肝竇毛細(xì)血管化。肝血竇毛細(xì)血管化通過(guò)屏障肝細(xì)胞，減弱肝血竇與肝細(xì)胞之間的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的交換，從而加重肝細(xì)胞的損傷，促使狄氏間隙的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)不斷沉積，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。其中，LSECs失窗孔以及內(nèi)皮下基底膜的形成是肝竇毛細(xì)血管化形成的兩個(gè)重要特征。

大量研究表明人、老鼠、家兔的肝纖維化模型會(huì)表現(xiàn)出LSECs的失窗孔和內(nèi)皮下基底膜的出現(xiàn)，LSECs的失窗孔使得內(nèi)皮增厚和過(guò)量的Ⅰ型膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分沉積在Disse間隙，而這些成分的堆積又可作用于LSECs，使得窗孔數(shù)量逐漸減少甚至消失[16]，如此形成惡性循環(huán)，肝竇血流阻力增加，阻礙許多底物通過(guò)Disse間隙從肝竇轉(zhuǎn)移入肝細(xì)胞，進(jìn)而加重肝臟的損傷。由此可見(jiàn)，窗孔結(jié)構(gòu)是竇周間隙內(nèi)外進(jìn)行物質(zhì)交換的微觀通道，也是維持肝血竇輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)，窗孔消失、數(shù)量減少則會(huì)引起肝竇毛細(xì)血管化進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。

如前所述，基于玄府理論的肝纖維化的基本病機(jī)是以肝絡(luò)玄府郁閉，氣血津液通行障礙，進(jìn)而引起肝纖維化的發(fā)生。肝絡(luò)瘀滯-玄府郁閉與肝竇毛細(xì)血管化-LSECs窗孔消失，在引起肝纖維化的病理發(fā)展上具有一定的吻合度。

綜上所述，“肝絡(luò)玄府”與 LSECs 窗孔在形態(tài)和功能上具有相似性，兩者都是一種精微物質(zhì)流通的微小孔道，都具有微觀性、開(kāi)闔性、通利性等特性，都具有維系物質(zhì)交換和信息交流的生理功能。在肝纖維化疾病發(fā)生過(guò)程中，肝絡(luò)玄府閉郁的基本病機(jī)與 LSECs失窗孔形成的病理機(jī)制相契合，均因?yàn)橄嗨频奈⒂^孔道閉合或消失，導(dǎo)致“氣血津液”或“營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)”流通出入障礙，進(jìn)而引起肝臟的病理改變。

4 討論

肝纖維化是肝臟損傷后修復(fù)愈合的病理過(guò)程，早期的防治可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化。肝竇毛細(xì)血管化是肝纖維化形成過(guò)程中的特征性的病理改變，LSECs窗孔在其中發(fā)揮了重要作用，調(diào)控LSECs窗孔逆轉(zhuǎn)肝竇毛細(xì)血管化是抗肝纖維化的有效機(jī)制之一。肝絡(luò)玄府郁閉是肝纖維化的病機(jī)關(guān)鍵，肝絡(luò)瘀阻-玄府閉塞與肝竇毛細(xì)血管化-LSECs窗孔消失在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能、病理機(jī)制上具有一定的吻合度，因此立開(kāi)玄通絡(luò)法，探究其是否可以作用于LSECS窗孔，逆轉(zhuǎn)肝竇毛細(xì)血管化抗肝纖維化可為揭示肝絡(luò)玄府的科學(xué)內(nèi)涵提供部分實(shí)證依據(jù)，且為今后治療肝纖維化拓展理法方藥范圍。