熊青 徐焱成

糖尿病是一種常見的慢性疾病，在過去40年里，糖尿病在我國的患病率從1980年的0.67%迅速增長至2017年的12.8%，糖尿病前期患病率為35.2%[1]。糖尿病急慢性并發(fā)癥嚴(yán)重?fù)p害患者的血管、神經(jīng)、組織等，我國每年有約83.4萬人死于其并發(fā)癥。而具有高傳染性的新型冠狀病毒更易侵犯糖尿病患者，該病毒可通過多種途徑損傷胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島功能下降，血糖進(jìn)一步升高，血糖控制難度加大。越來越多的研究強(qiáng)調(diào)了血糖水平與新型冠狀病毒肺炎(COVID-19，簡稱新冠肺炎)呈正相關(guān)，高血糖新冠肺炎患者的粗死亡率約為7.3%，遠(yuǎn)高于血糖正?；颊?0.9%)；在糖尿病患者中，需要重癥監(jiān)護(hù)的比例高達(dá)22.2%；此外，在重癥死亡病例中，34%患者血糖升高[2]。空腹血糖≥7.0 mmol/L的COVID-19住院患者白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平較高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低，預(yù)后更差，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，而嚴(yán)格控制血糖有利于改善預(yù)后[3]。從患者的整體病情出發(fā)，盡早選用胰島素控制好血糖，避免病情加重，有利于改善預(yù)后或減少病重率、病死率。

一、糖尿病與新冠肺炎的相互影響

新冠肺炎是由嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的肺部炎癥，其主要合并癥為高血壓(53.8%)和糖尿病(42.3%)[4]。新型冠狀病毒感染可引起炎癥和免疫風(fēng)暴導(dǎo)致血糖進(jìn)一步升高和呼吸、循環(huán)等多器官功能損傷。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)在氣道上皮細(xì)胞及胰腺等臟器中廣泛表達(dá)[5]，在調(diào)節(jié)血壓、代謝和抗炎中起重要作用，被識別為SARS-CoV的受體，在SARS-CoV誘導(dǎo)的肺損傷中具有重要作用[6-7]。COVID-19感染降低ACE2的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷、過度炎癥和呼吸衰竭。急性高血糖癥可上調(diào)ACE2表達(dá)，利于病毒進(jìn)入細(xì)胞中；而慢性高血糖會下調(diào)ACE2的表達(dá)，使細(xì)胞容易受到病毒炎癥的破壞[8]。

病毒感染導(dǎo)致高血糖。SARS-CoV-2感染者淋巴細(xì)胞減少，血清鐵蛋白和CRP水平升高[9]，病理解剖顯示深部氣道和肺泡損傷為特征的炎性反應(yīng)，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞細(xì)胞的數(shù)量大幅減少，趨化因子受體(CCR)6+輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)17和細(xì)胞毒性顆粒增高，顯示患者免疫損傷嚴(yán)重，推測與病毒感染可能增加程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)的表達(dá)有關(guān)[2,10-11]。與之相似的重癥急性呼吸綜合征(SARS)患者行病理切片染色顯示胰島對ACE2染色較強(qiáng)[12]。因此認(rèn)為SARS-CoV-2感染損傷患者胰島細(xì)胞導(dǎo)致高血糖甚至糖尿病的潛在機(jī)制為：(1)SARS-CoV-2 S蛋白與ACE2受體結(jié)合直接損傷胰島β細(xì)胞，胰島素分泌缺乏，從而誘發(fā)和加重糖尿病，甚至嚴(yán)重的糖尿病酮癥酸中毒(DKA)，重癥感染患者需使用大量胰島素[12]。(2)間接/免疫介導(dǎo)作用：SARS-CoV-2對胰島β細(xì)胞持續(xù)感染、周圍組織感染和釋放有毒物質(zhì)，從而改變主要組織相容性復(fù)合體(MHC)表達(dá)、激活淋巴細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞(APC)和自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞、改變免疫調(diào)節(jié)(調(diào)控T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、自然殺傷T淋巴細(xì)胞)及記憶性T淋巴細(xì)胞功能等，使胰島β細(xì)胞功能受損[13-14]。(3)二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)是一種廣泛表達(dá)的Ⅱ型跨膜糖蛋白，為人類冠狀病毒的功能受體，在葡萄糖和胰島素代謝中起主要作用，同時(shí)增加2型糖尿病患者的炎癥反應(yīng)程度，因此推測SARS-CoV-2也可能通過DPP-4導(dǎo)致血糖增高[15]。(4)感染促進(jìn)炎癥因子的釋放從而產(chǎn)生胰島素抵抗及應(yīng)激性高血糖。腫瘤壞死因子(TNF)-α通過改變胰島素受體底物Z6的信號傳導(dǎo)特性引起肝臟和骨骼肌的胰島素抵抗，導(dǎo)致應(yīng)激性高血糖。

糖尿病患者對病毒的易感性增加[16]。糖尿病患者的免疫反應(yīng)被打亂，除神經(jīng)病變導(dǎo)致的自然屏障損傷外，胰島素缺乏和高血糖還會影響細(xì)胞免疫[17]。先天性免疫反應(yīng)缺陷和適應(yīng)性免疫反應(yīng)功能障礙導(dǎo)致糖尿病患者的免疫系統(tǒng)對入侵病原體反應(yīng)無力[18]。葡萄糖誘導(dǎo)健康受試者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)分泌IL-6和IL-17A下降，高血糖可減弱巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞在消滅病原體方面的活性，導(dǎo)致免疫反應(yīng)受損[19]，包括：抑制白細(xì)胞招募；病原體識別缺陷；嗜中性粒細(xì)胞功能紊亂；巨噬細(xì)胞功能障礙；自然殺傷細(xì)胞功能紊亂；抑制抗體和補(bǔ)體效應(yīng)[18]。免疫是對抗SARS-CoV-2的第一道防線，高血糖患者的免疫紊亂使病原體在宿主體內(nèi)的增殖不受阻礙，病毒復(fù)制活躍[20]。高血糖抑制中性粒細(xì)胞的趨化作用，減少中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的吞噬作用，并損害固有細(xì)胞介導(dǎo)的功能免疫[21]。在COVID-19患者中，促炎Th17 CD4+T淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子水平外周血CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高減少[22]，高血糖使T淋巴細(xì)胞更容易被病毒感染，致使T淋巴細(xì)胞功能障礙和淋巴細(xì)胞減少[3]。因此，糖尿病患者感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是流行性感冒和肺炎[23]。同時(shí)，血糖水平升高可能會對肺功能產(chǎn)生負(fù)面影響，并抑制免疫系統(tǒng)，增加炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[24]。2型糖尿病合并肺炎的住院患者入院血糖增高可增加病死率，患者發(fā)生感染后血糖較平時(shí)升高的幅度與不良預(yù)后明顯相關(guān)[25]。糖尿病是社區(qū)獲得性肺炎治療失敗的高危因素，糖化血紅蛋白(HbA1c)>8%與肺炎嚴(yán)重程度及病死率密切相關(guān)[26]。因此，對于糖尿病合并新冠肺炎患者更應(yīng)積極控制血糖。

二、糖尿病合并新冠肺炎患者的胰島素治療

糖尿病與新冠肺炎可互相影響，病毒感染可導(dǎo)致高血糖及糖尿病患者血糖進(jìn)一步升高或血糖波動較大；而高血糖可導(dǎo)致免疫異常，使感染進(jìn)一步加重。糖尿病合并新冠肺炎患者病情隨時(shí)可能加重導(dǎo)致糖尿病急性并發(fā)癥，間或合并胃腸道癥狀、肝腎功能損害及激素治療等各種特殊情況。因此在降糖藥物的選擇上需盡量避免使用有相關(guān)影響的口服降糖藥物。而胰島素具有無胃腸道不良反應(yīng)、降糖效果明顯、有利于組織修復(fù)、劑量可及時(shí)靈活調(diào)整及無肝腎功能禁忌等優(yōu)點(diǎn)。因此我們建議降糖藥物首選胰島素。

1.血糖輕中度增高

即使新冠肺炎患者中輕型和普通型占多數(shù)，但是免疫力低下時(shí)病情可迅速進(jìn)展，同時(shí)感染患者應(yīng)激激素分泌增加，胰島素抵抗加重，可使血糖明顯升高，而血糖控制欠佳可導(dǎo)致感染進(jìn)一步加重，因此必須使用胰島素靈活、迅速地控制好血糖，胰島素的劑量較前增加約10%～30%[27]。因新冠肺炎患者食欲欠佳，故提倡使用“三短一長”的基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素方案降糖。同時(shí)根據(jù)患者血糖控制情況調(diào)整胰島素用量。

2.并發(fā)DKA及高血糖高滲狀態(tài)(HHS)

感染是DKA最常見誘因，占50%。合并高齡、脫水及激素使用可導(dǎo)致HHS的發(fā)生。必須使用小劑量胰島素靜脈階梯式控制血糖，以防腦水腫發(fā)生，同時(shí)補(bǔ)液，尤其在高滲狀態(tài)時(shí)需大量補(bǔ)液，必要時(shí)補(bǔ)堿。DKA患者開始胰島素治療時(shí)推薦采用連續(xù)靜脈輸注；重癥患者可采用首劑靜脈注射胰島素，隨后以0.1 U·kg-1·h-1的速度持續(xù)輸注，隨著補(bǔ)液和小劑量胰島素治療，患者每小時(shí)血糖下降3.3～5.6 mmol/L。當(dāng)血糖降至13.9 mmoL/L時(shí)，可給予5%葡萄糖注射液，需持續(xù)進(jìn)行胰島素輸注直至DKA緩解。HHS時(shí)，當(dāng)單純補(bǔ)液后血糖仍大于16.7 mmol/L時(shí)，開始應(yīng)用胰島素治療[28]。胰島素起始劑量與DKA相同，當(dāng)血糖降至16.7 mmol/L時(shí)，應(yīng)減慢胰島素的滴注速度，同時(shí)繼續(xù)葡萄糖溶液靜滴，使血糖維持在13.9～16.7 mmoL/L，直至高滲高血糖危象的表現(xiàn)消失。

3.并發(fā)乳酸酸中毒(LA)

高血糖、感染、缺氧、脫水是乳酸酸中毒的常見誘因。COVID-19后期可出現(xiàn)肺功能減退，呼吸困難，缺氧后機(jī)體利用無氧酵解代謝產(chǎn)能，酸性代謝產(chǎn)物增多，易并發(fā)LA。治療上需去除誘因，恢復(fù)組織灌注和氧供，減少乳酸的產(chǎn)生，促進(jìn)利尿排酸。降糖方案宜選擇胰島素與葡萄糖聯(lián)合使用，靜脈葡萄糖+胰島素按一定比例(3～5∶1)補(bǔ)液，減少糖無氧酵解，有利于血乳酸的清除，必要時(shí)可行血液透析治療。

4.急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)加重血糖升高

新型冠狀病毒感染后重癥患者可出現(xiàn)ARDS，其頑固性低氧血癥及全身炎癥導(dǎo)致胰島β細(xì)胞進(jìn)一步缺氧壞死；腎臟缺氧性損害及廣泛的血栓和纖維蛋白沉積導(dǎo)致血管堵塞和微循環(huán)結(jié)構(gòu)受損，使葡萄糖不能排出；呼吸衰竭時(shí)線粒體能量代謝障礙、葡萄糖利用障礙等均可加重患者高血糖。以上情況引起血糖進(jìn)一步升高，需盡快使用胰島素控制血糖，達(dá)到寬松指標(biāo)即可。

5.合并肝腎功能異常

COVID-19患者肝臟活檢標(biāo)本顯示為中度脂肪變性和輕度肝小葉及門脈活動，腎臟活檢顯示腎小管上皮變性、脫落，有微血栓和灶性纖維化，合并有腎衰竭[10,29-30]。提示患者肝腎功能損害可能性大，口服降糖藥物可加重臟器負(fù)擔(dān)，故宜選用速效或短效胰島素降糖，慎用中長效胰島素，避免低血糖發(fā)生。

6.糖皮質(zhì)激素加重高血糖

新冠肺炎的治療過程中，大部分重癥患者使用糖皮質(zhì)激素治療，起到抗炎癥、抗病毒及免疫抑制等作用[31]。但外源性使用糖皮質(zhì)激素可引起高血糖，原因?yàn)椋?1)糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)肝臟糖異生與糖原分解，增加肝糖輸出，降低骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的利用及胰島素敏感性；(2)直接作用于胰島β細(xì)胞，使其功能受損；(3)糖皮質(zhì)激素通過影響磷脂酰肌醇(PI)及溶血磷脂酰肌醇(LPI)，激活G蛋白偶聯(lián)受體55(GPR55)刺激血漿胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥及高血糖[32]。作為一線藥物，胰島素應(yīng)盡量采用最小有效劑量，可使用長效胰島素補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素的不足。使用激素的同時(shí)給予短效人胰島素靜脈滴注或胰島素泵泵入降血糖，根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素用量，以避免因?yàn)榧に厥褂脤?dǎo)致血糖升高。

7.腸內(nèi)(外)營養(yǎng)導(dǎo)致血糖增高

糖尿病合并重癥及危重癥新冠肺炎患者不能進(jìn)食，需要鼻飼腸內(nèi)營養(yǎng)和靜脈輸注腸外營養(yǎng)，靜脈輸液配比為葡萄糖(g)與胰島素(U)的比例為2～4∶1；而進(jìn)行鼻飼時(shí)則需餐時(shí)皮下注射速效或短效胰島素控制血糖。

三、血糖控制目標(biāo)

《中國住院患者血糖管理專家共識》指出需根據(jù)不同病情特點(diǎn)及年齡對患者設(shè)定個(gè)體化血糖控制目標(biāo)：(1)寬松控制：空腹或餐前血糖7.8～10.0 mmol/L，餐后2 h或隨機(jī)血糖7.8～13.9 mmol/L；(2)一般控制：空腹或餐前血糖6.1～7.8 mmol/L，餐后2 h或隨機(jī)血糖7.8～10.0 mmol/L；(3)嚴(yán)格控制：空腹或餐前血糖4.4～6.1 mmol/L，餐后2 h或隨機(jī)血糖6.1～7.8 mmol/L。具體建議如下：(1)無并發(fā)癥和伴發(fā)疾病的非老年(年齡<65歲)糖尿病合并輕型和普通型新冠肺炎患者，無低血糖風(fēng)險(xiǎn)，需采用嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。(2)對于合并新冠肺炎的低血糖高危人群宜選擇寬松標(biāo)準(zhǔn)。(3)新冠肺炎輕型及普通型且具有高危心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)者，同時(shí)伴有穩(wěn)定心腦血管疾病，采用一般標(biāo)準(zhǔn)。(4)糖尿病合并重癥及危重癥新冠肺炎患者選擇寬松標(biāo)準(zhǔn)。

四、小結(jié)

綜上所述，糖尿病合并新冠肺炎患者血糖較前增高且波動較大，免疫異常和炎癥風(fēng)暴的存在導(dǎo)致血糖控制難度增加和器官功能進(jìn)一步損傷。首選胰島素治療可迅速、平穩(wěn)、個(gè)體化降糖，避免加重肝腎負(fù)擔(dān)，有利于感染控制、器官修復(fù)及病情緩解，可有效改善患者預(yù)后。