袁慧軍 盧宇

作者單位：陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳中心 重慶 400038

先天性聽力障礙是人類常見的出生缺陷之一，先天性耳聾發(fā)病率1‰～3‰，我國每年新增近3萬名聽障新生兒，如不能及時(shí)干預(yù)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾，給患者及其家庭帶來巨大痛苦，造成沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)，直接影響我國人口素質(zhì)[1]。新生兒早期聽力篩查及干預(yù)是一項(xiàng)系統(tǒng)化和社會(huì)化的優(yōu)生工程，具有重要的科學(xué)意義和社會(huì)效益。自2004年我國將新生兒聽力篩查納入《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》以來，已取得顯著成績并積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)。新生兒聽力篩查未通過，需要系統(tǒng)性聽力學(xué)評(píng)估和干預(yù)的嬰幼兒數(shù)量不斷增多，耳鼻咽喉科醫(yī)師、聽力學(xué)家在疾病早期診斷、隨訪和干預(yù)等方面不斷遇到新的挑戰(zhàn)。

先天性耳聾中一半以上由遺傳因素導(dǎo)致，其中70%～80%以耳聾為唯一癥狀，稱為非綜合征型耳聾。聽力損失合并其他系統(tǒng)疾病，稱為綜合征型耳聾，在耳聾群體中占20%～30%。除外觀上的明顯畸形，大多數(shù)綜合征型耳聾的癥狀在出生后數(shù)月甚至數(shù)年后才會(huì)因表現(xiàn)出明顯癥狀被發(fā)現(xiàn)，或需通過?？茩z查才能發(fā)現(xiàn)異常。近年來，新一代測序技術(shù)的普及提升了耳聾基因診斷能力，并加速了耳聾基因診斷的臨床應(yīng)用，提高了非綜合征型耳聾和綜合征型耳聾的精準(zhǔn)診斷水平，為遺傳性耳聾家庭的產(chǎn)前診斷和預(yù)防提供了科學(xué)指導(dǎo)。

認(rèn)識(shí)和明確診斷常見的綜合征型耳聾，可以幫助醫(yī)生和家長在患兒患病早期甚至癥狀出現(xiàn)前及早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)，有效應(yīng)對(duì)嚴(yán)重臨床癥狀的出現(xiàn)。本文著重介紹幾種臨床常見的綜合征型耳聾，幫助臨床工作者和患兒家長正確認(rèn)識(shí)綜合征型耳聾的典型特征及分子病因。

1 Waardenburg綜合征

Waardenburg綜合征（Waardenburg syndrome，WS）也稱為耳聾-色素異常綜合征，主要遺傳方式為常染色體顯性遺傳，典型表型包括先天性耳聾，虹膜、毛發(fā)、皮膚的色素分布異常等，有高度的遺傳異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)也因不完全外顯而表現(xiàn)復(fù)雜多樣，相同突變導(dǎo)致的Waardenburg綜合征患者在家系內(nèi)和家系間都可以表現(xiàn)出不同程度的表型，少數(shù)患者可表現(xiàn)為非綜合征型耳聾或聽力正常。根據(jù)臨床表現(xiàn)主要分為4型，其中WS1型和WS2型最為常見，與MITF基因或SOX10基因缺陷導(dǎo)致的WS2型相比，WS1型患者還表現(xiàn)出內(nèi)眥外移，由PAX3基因缺陷導(dǎo)致[2]。其次較常見的是WS4型，與WS2型相比，WS4型患者合并了先天性巨結(jié)腸，其特征是協(xié)調(diào)排便的肌肉運(yùn)動(dòng)障礙及神經(jīng)功能紊亂所導(dǎo)致的大腸阻塞，WS4型的最常見致病基因是SOX10，EDNRB基因的常染色體隱性遺傳也可以導(dǎo)致WS4型。此外，Waardenburg綜合征患者已報(bào)道的表型還包括唇腭裂、脊柱裂、前庭功能障礙等。

SOX10基因缺陷導(dǎo)致的WS患者常合并內(nèi)耳畸形，也可以導(dǎo)致Kallmann綜合征，表現(xiàn)為耳聾、嗅覺喪失、內(nèi)分泌系統(tǒng)異常等。

先天性耳聾和虹膜異色是WS外顯率最高、最容易早期發(fā)現(xiàn)的表型。先天性耳聾可通過新生兒聽力篩查及時(shí)發(fā)現(xiàn)，虹膜異色不會(huì)直接導(dǎo)致患者視覺障礙，但由于特征性的外觀變化容易早期被識(shí)別出來。WS通過基因檢測可以進(jìn)一步明確診斷，特別是SOX10基因變異導(dǎo)致的耳聾患者，提示臨床關(guān)注巨結(jié)腸等可能存在的表型，也應(yīng)注意與Kallmann綜合征鑒別診斷。

2 Usher綜合征

Usher綜合征（Usher syndrome，USH），也稱為耳聾-眼盲綜合征，遺傳方式為常染色體隱性遺傳。典型表現(xiàn)為先天性耳聾，遲發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性，以及前庭功能障礙。臨床上根據(jù)發(fā)病年齡、表型嚴(yán)重程度的不同分為4型，其中Usher綜合征1型最常見，癥狀也最為嚴(yán)重。Usher綜合征1型的致病基因包括MYO7A、USH1C、CDH23、PCDH15、USH1G等，其中MYO7A基因致病最為常見[2]。Usher綜合征1型患兒的耳聾可以通過新生兒聽力篩查發(fā)現(xiàn)，由于Usher綜合征1型的致病基因大多數(shù)可以導(dǎo)致非綜合征型耳聾，如通過基因診斷明確為上述基因缺陷導(dǎo)致的遺傳性耳聾，應(yīng)注意鑒別診斷，同時(shí)密切關(guān)注和隨訪患兒的前庭功能和視覺相關(guān)的異常表現(xiàn)。

Usher綜合征2型導(dǎo)致的先天性耳聾通常程度較輕，致病基因包括USH2A、ADGRV1、WHRN等，而Usher綜合征3型和4型相對(duì)少見，致病基因?yàn)镃LRN1和ARSG等。

Usher綜合征患者的前庭功能障礙通常表現(xiàn)為學(xué)步較晚，通常到18個(gè)月或更晚才學(xué)會(huì)走路的孩子，提示可能存在前庭功能障礙，其他表現(xiàn)包括練習(xí)騎車、輪滑、舞蹈時(shí)平衡能力較同齡孩子差。Usher綜合征2型患者沒有前庭異常表現(xiàn)，但一項(xiàng)研究提示，40%～80%患者通過前庭功能檢查可發(fā)現(xiàn)前庭功能障礙，具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)[3]。Usher綜合征視網(wǎng)膜色素變性表型變異較大，為遲發(fā)性，最早表現(xiàn)出來的癥狀通常是夜盲，隨后出現(xiàn)視力下降和周圍視野受損。由于聽力損失是可以通過新生兒聽力篩查發(fā)現(xiàn)的，盡早進(jìn)行基因診斷可以在視網(wǎng)膜色素變性出現(xiàn)癥狀前明確Usher綜合征的診斷，及時(shí)進(jìn)行人工耳蝸手術(shù)和言語康復(fù)。Usher綜合征患者應(yīng)在視力下降前及早完成言語康復(fù)，不建議依靠唇讀和手語，否則視覺癥狀出現(xiàn)后影響正常交流。

3 Noonan綜合征

Noonan綜合征在新生兒的發(fā)病率為1/2500～1/1000，主要表現(xiàn)為特殊面容、身材矮小、胸廓畸形、先天性心臟病等，部分患者有聽力損失。Noonan綜合征的主要致病基因?yàn)镻TPN11，新生突變較常見，因此通常在散發(fā)病例中發(fā)現(xiàn)，遺傳方式通常為常染色體顯性遺傳。Noonan綜合征合并耳聾的患者大多人工耳蝸康復(fù)效果較好，但該綜合征患者可能合并認(rèn)知障礙和凝血障礙[4]，在人工耳蝸術(shù)前評(píng)估中應(yīng)特別注意。

此外，PTPN11基因突變還可以導(dǎo)致LEOPARD綜合征，也稱為豹斑綜合征，或豹紋綜合征主要表現(xiàn)全身彌漫性多發(fā)黑痣、耳聾、生長發(fā)育遲緩、生殖系統(tǒng)異常等。

4 Perrault綜合征

Perrault綜合征的主要臨床表現(xiàn)為耳聾和卵巢發(fā)育不全，男性患者表現(xiàn)為非綜合征型耳聾，男女患者都可能合并智力障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。Perrault綜合征的遺傳方式為常染色體隱性遺傳，致病基因包括HSD17B4、HARS2、LARS2、TWNK、ERAL1和CLPP等[2]。病例報(bào)道多見于婦產(chǎn)科，通常是在原發(fā)性閉經(jīng)的青少年女性患者發(fā)現(xiàn)卵巢發(fā)育不全而診斷，通過基因檢測可以明確臨床診斷和致病基因。女性耳聾患者通過早期基因診斷明確為Perrault綜合征，可以及早進(jìn)行內(nèi)分泌治療；基因診斷確診的男性患者和女性患者均提示家族中女性成員進(jìn)行相應(yīng)的基因檢測，關(guān)注卵巢發(fā)育情況。

5 鰓-耳-腎綜合征

鰓-耳-腎綜合征主要臨床表現(xiàn)為先天性鰓裂瘺、耳聾和腎臟發(fā)育不全，表型外顯率和表現(xiàn)度變異較大，部分患者僅表現(xiàn)為耳聾、鰓裂瘺或耳前瘺管。耳部異?？梢园ㄍ舛⒅卸?、內(nèi)耳畸形，聽力損失從輕度到極重度不等，表現(xiàn)為傳導(dǎo)性聾、感音神經(jīng)性聾和混合性聾，部分患者的內(nèi)耳畸形合并前庭水管擴(kuò)大?；颊吣I臟發(fā)育不全可能表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)腎發(fā)育畸形、腎盂缺失、多囊腎等。鰓-耳-腎綜合征遺傳方式為常染色體顯性遺傳，主要致病基因?yàn)镋YA1，此外也有少數(shù)報(bào)道為SIX1基因致病[2]。通過基因檢測可以明確致病基因和臨床診斷，提示進(jìn)行檢查確認(rèn)是否合并腎臟病變以便早期干預(yù)。

此外合并腎臟疾病的耳聾綜合征還包括Alport綜合征、Townes-Brock綜合征、CHARGE綜合征、Kallmann綜合征等，表型的異質(zhì)性為臨床鑒別診斷和癥狀的早期發(fā)現(xiàn)造成障礙，通過基因診斷可以及早進(jìn)行鑒別診斷，明確致病基因缺陷。

6 Jervell&Lange-Nielsen綜合征

Jervell&Lange-Nielsen綜合征是合并先天性耳聾和Q-T間期延長的一種綜合征，典型的臨床表現(xiàn)是先天性耳聾，合并心律不齊、發(fā)作性暈厥，甚至心源性猝死，Q-T間期延長的患者首次出現(xiàn)暈厥后10年內(nèi)的病死率接近50%[5]。Jervell&Lange-Nielsen綜合征在耳聾患者中約占0.25%～1%，因此耳聾患者的心電圖應(yīng)注意是否存在Q-T間期的異常。Jervell&Lange-Nielsen綜合征遺傳方式為常染色體隱性遺傳疾病，目前發(fā)現(xiàn)的致病基因?yàn)镵CNQ1和KCNE1[2]。其中Q-T間期延長可以是顯性遺傳，因此基因診斷明確為Jervell&Lange-Nielsen綜合征的患者，建議攜帶基因突變的父母及有血緣關(guān)系的親屬進(jìn)行心電圖檢查。了解常見耳聾綜合征的表型特征、致病基因、病程發(fā)展特征等，能夠幫助臨床工作者和科學(xué)家正確鑒別臨床疾病，為疾病的精準(zhǔn)診療和防治提供依據(jù)，為疾病相關(guān)的探索研究提供線索。隨著對(duì)綜合征型耳聾的深入研究，基因診斷逐漸進(jìn)入臨床應(yīng)用，初步開展的表型組學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)了過去被忽略的基因型-表型關(guān)聯(lián)。隨著研究的深入，明確綜合征型耳聾可能合并的所有癥狀體征及發(fā)生發(fā)展的規(guī)律，將進(jìn)一步提高耳聾的防治水平，為難治性疾病的治療探索提供科學(xué)依據(jù)。